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心房选择性通道阻滞剂的现在与未来

心房选择性通道阻滞剂的现在与未来. 哈尔滨医科大学附属第一医院 曲秀芬. 一、 临床现状. 目前药物治疗房性心律失常的效果不尽人意。 既往应用室性心律失常药物治疗房性心律失常，存在很多弊端：治疗效果不满意、易产生室性心律失常、负性肌力作用。 开发高效安全的抗房性心律失常药物成为近几年的研究热点。. 临床现状. 传统的离子通道阻滞剂存在以下缺点 ： 很少有单独作用于一种离子通道的药物：抗心律失常药物的作用存在交集；药物合用时，会产生复杂的电生理学结果，致心律失常的风险增加。 即使针对房性心律失常的药物对心室肌往往也存在作用。. 理想的治疗房性心律失常的药物.

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心房选择性通道阻滞剂的现在与未来

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  1. 心房选择性通道阻滞剂的现在与未来 哈尔滨医科大学附属第一医院 曲秀芬

  2. 一、临床现状 • 目前药物治疗房性心律失常的效果不尽人意。 • 既往应用室性心律失常药物治疗房性心律失常，存在很多弊端：治疗效果不满意、易产生室性心律失常、负性肌力作用。 • 开发高效安全的抗房性心律失常药物成为近几年的研究热点。

  3. 临床现状 • 传统的离子通道阻滞剂存在以下缺点： • 很少有单独作用于一种离子通道的药物：抗心律失常药物的作用存在交集；药物合用时，会产生复杂的电生理学结果，致心律失常的风险增加。 • 即使针对房性心律失常的药物对心室肌往往也存在作用。

  4. 理想的治疗房性心律失常的药物 • 延长心房的有效不应期，选择性作用于心房肌的通道，对于心室肌通道无影响 • 对心房肌组织重构具有有益作用，无负性肌力作用 • 无明显器官毒副作用，与其它心脏药物无配伍禁忌和不良影响 • 良好药代动力学特性，起效快，半衰期长 • 易于远期生存率

  5. 理想的治疗房性心律失常的药物 • 靶向治疗--成为各种疾病治疗的新趋势。 心律失常靶向治疗分两种： 特异性治疗：指某离子通道只存在于心房，治疗心律失常时应用对这一通道有阻滞作用药物。例如Ikur通道仅在心房肌，Ikur通道阻滞剂能特异性治疗房性心律失常，对心室肌无作用。 选择性治疗：指某种通道在心房和心室肌都存在，但药物仅选择性阻滞心房或心室肌上的该通道，对其他部位该通道无作用，例如雷诺嗪具有选择性阻滞心房肌细胞的晚钠电流。

  6. 心房选择性通道阻滞剂 • 指选择性阻滞心房肌特殊通道和对心房肌阻滞作用强于心室肌的药物。 • 目前心房选择性通道阻滞剂分类及代表药物： 1.心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 AZD7009 2. 心房选择性钾通道阻滞剂——AVE0118 kv1.5 IKAch 3. 心房选择性钠通道阻滞剂——雷诺嗪 4. 缝隙连接——Rotigaptide(ZP123）

  7. 心房选择性多通道阻滞剂 维纳卡兰 AZD7009

  8. 心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 • 维纳卡兰盐酸盐的分子式为C20H32ClNO4 • 选择性阻滞心房钠和钾（ⅠKur ）离子通道，还抑制Ⅰto、ⅠNa、Ⅰkr、Ⅰks电流

  9. 心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 • 抑制心房组织的复极过程、延长心房肌有效不应期。 • 降低心房传导速度，延长恢复时间。 • 不影响心率、平均动脉压。 • 但仍发现会影响PR间期、QRS时限、QT间期

  10. 心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 临床评价--房颤转复 • CRAFT研究：评价静脉用维纳卡兰转复新发房颤的有效性。 结果显示： • 大剂量药物组30min内房颤终止率为61％；对照组为5%。 • 窦律维持率为56％；对照组为5％ • 转复时间为14min；对照组为162min • 小剂量组与对照组差别无统计学意义。

  11. 心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 临床评价---房颤转复 • 房颤转复系列试验(ACT I-IV) 主要疗效终点均为用药90min后转复为窦性心律的AF患者所占比例。 • ACT I 研究：维纳卡兰组61%患者达到主要终点，安慰剂组仅5.0%；维纳卡兰组中位转复时间为11min。而持续性房颤组中仅7.6％转复为窦律，对照组为0（p=0.09）。提示维纳卡兰能够快速有效地转复新发房颤，对于持续性房颤效果欠佳。 • ACT III研究：维纳卡兰组51%患者达到主要终点，安慰剂组4.0%患者达主要终点，维纳卡兰组中位转复时间为8min。再次验证了ACT Ⅰ试验的结论 • ACT IV研究：维纳卡兰组50.9%患者达到主要终点，安慰剂组4.0%患者达主要终点，维纳卡兰组中位转复时间为14 min。

  12. 心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 临床评价--房颤转复 • AVRO试验：直接对比维纳卡兰和胺碘酮转复新发房颤的有效性。 结果显示： 维纳卡兰90min房颤转复率明显高于胺碘酮（51.7%vs.5.2%，p＜0.0001） 平均转复时间（11min）也显著小于胺碘酮（p＜0.0001）。

  13. 心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 临床评价--手术后房颤的转复 • ACT II研究： • 观察维纳卡兰对心脏手术后房性心律失常转复的效果。 • 转复率：用药组47%，对照组14% • 转复时间：平均12min。 • 结果：75%的转复患者于第一剂药物应用后即转复为窦性心律。整个研究没有TdP和死亡发生。

  14. 心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 临床评价--对房扑的作用 • Scene 2试验初步观察了维纳卡兰转复房扑的有效性。 静注维纳卡兰90min后仅1例患者（3％）转复为窦律，安慰剂组均未转复（p=0.45）。 • ACT Ⅱ实验显示维纳卡兰对外科手术后新发房扑无效。 现有研究结果显示静脉维纳卡兰不能有效地转复新发房扑

  15. 心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 临床评价--维持窦性心律的作用 • 口服维纳卡兰作为一种房颤转复后维持窦性心律的药物已完成了II期临床试验。高药物浓度组较对照可使更多的患者维持窦性心律（52%vs39%，P<0.05） • 口服维纳卡兰500mg可有效预防心脏复律后的AF复发。 临床评价--安全性评价 • 目前公布的临床研究中并没有维纳卡兰直接导致室颤、尖端扭转性室速的报告。

  16. 心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 指南更新 • 2012 年欧洲心脏病学学会(ESC)关于AF患者药物复律最重要的更新是增加了维纳卡兰这一新的抗心律失常药。 • 对于优选药物转复窦律的AF患者，在没有或仅有轻微结构性心脏病的情况下，推荐静脉使用维纳卡兰(Ⅰ类推荐，A级证据) • 对于AF持续≤7d并存在中等程度结构性心脏病的患者(不伴有收缩压＜100mmHg，30d内的ACS，NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级或主动脉重度狭窄等情况)可以考虑静脉使用维纳卡兰，慎用于NYHA心功能Ⅰ-Ⅱ级的AF患者(Ⅱb类推荐，B级证据) • AF持续≤3d的心脏外科手术后的患者，也可以考虑静脉使用维纳卡兰(Ⅱb类推荐，B级证据)。

  17. 心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 • 维纳卡兰已在某些国家上市,以商品名Brinavess销售,该药于2010年9月1日获欧盟委员会(EC)批准,用于成人房颤患者窦性心律的快速转复,适用于AF发作≤7d的非手术患者或者AF发作≤3d的心脏手术术后患者。 • 该药未获得美国及加拿大监管机构的批准。在2007年11月,FDA顾问委员会投票建议批准维纳卡兰,但FDA在2008年8月裁决称,该药的获批需要提供额外的信息。 不能用于低血压(SBP<100mmHg)者、 心功能Ⅲ-Ⅳ级心衰、30天内有过ACS者、 主动脉瓣狭窄者的AF急性复律。

  18. 心房选择性多通道阻滞剂——AZD7009 • 阻断心房肌的IKr、INa和IKUr,延长心房复极时间 • 有QT间期延长，但未见诱发TdP • 动物模型示可有效终止所有诱发的持续性房颤和房扑，并且可预防95%的房颤复发 • 关于临床上静脉应用AZD7009转复房颤的安全性和疗效，目前有一项II期临床试验正在进行

  19. 心房选择性钾通道阻滞剂 AVE0118 kv1.5钾通道阻滞剂 IKAch通道阻滞剂

  20. 心房选择性钾通道阻滞剂——AVE0118 • 选择性的阻断心房肌IKur、Ito和IKACH通道 • 动物试验中AVE0118能够成功转复63%的持续性房颤，并能够增加房颤波长 • AVE0118对QT间期没有明显影响 • 动物试验模型研究显示AVE-0118有较好的临床应用前景，但对人体的安全性和有效性还有待进一步证实

  21. 心房选择性钾通道阻滞剂—kv1.5钾通道阻滞剂 • 超快速延迟整流钾电流（ikur) 离子通道的分子基础是kv1.5钾通道。有报道，kv1.5钾通道阻断药对受到电重构影响的心房肌具有延长apd时程的作用，作为治疗af的新药被瞩目 。 • olson等报道了由于kcna5基因的突变所导致的kv1.5功能缺失，是复极受损和af新的危险因素。

  22. 心房选择性钾通道阻滞剂—kv1.5钾通道阻滞剂 • lai等对af持续3个月以上患者的心房肌细胞的研究表明，包括kv1.5通道在内的多种钾离子通道基因表达明显降低，并伴有apd和erp的延长。 • saygili等发现，使新生大鼠的心房肌细胞在有一定张力的条件生长，可以增加内向延迟钾电流（包括kv1.5）编码基因的表达，其对应的ik1及ikur电流密度明显增加，导致apd时程缩短。 • petkova等在心力衰竭的小鼠心肌细胞中发现，kv1.5 及kv4.2、kv4.3等蛋白表达水平降低 kv1.5钾通道转录水平下调是相应ikur重构的分子基础， 其基因表达差异是af电重构的重要环节

  23. 心房选择性钾通道阻滞剂—kv1.5钾通道阻滞剂 • 研究者们发现一系列能阻断kv1.5的化合物，如s9947对人类kv1.5和心房ikur 通道均能发挥抑制作用。 • 细胞松弛素和kv1.5通道和肌动蛋白细胞骨架有相同的分子片段，成为克隆hkv1.5通道的直接阻滞剂，细胞松弛a和细胞松弛素b在结构上相似，同样可以抑制hkv1.5电流，在＋60 mv其半效抑制浓度为1.4 μmol/l 。 • yamashita等在研究中发现,用西苯唑啉预先处理快速心房起搏大鼠，可以显著抑制kv1.5 mRNA和免疫反应蛋白的升高，可延长心房的erp，这种作用在撤去西苯唑啉后仍然存在。西苯唑啉对kv1.5通道还有直接的阻滞作用。

  24. 心房选择性钾通道阻滞剂—IKAch通道阻滞剂 • 乙酰胆碱激活的钾离子通道(IKAch)：乙酰胆碱调节内向钾通道是由2个Kir3.1和2个Kir3.4亚基组成的四聚体, 可被乙酰胆碱通过M2受体所激动，形成该孔道的Kir3A亚单位主要在心房中表达。 • 应用 Kir3选择性阻滞剂tertiapin-Q,对快速起搏犬心房形成的房性心律失常,具有减慢心率和延长APD的作用,而对心室的电活动无影响。 • NIP142和 NIP151是对乙酰胆碱调节内向钾通道有不同程度选择性阻滞作用的小分子物质,可以终止刺激犬迷走神经所诱发AF的发作。

  25. 心房选择性钠通道阻滞剂 雷诺嗪

  26. 晚钠电流抑制剂—雷诺嗪 功能依赖性钠通道阻滞剂，有高度心房选择性，心房兴奋受抑，复极化后不应期延长（减少IKr，IKs，INa-L，ICa2+）。作为一种失活态钠通道阻滞剂在有效浓度下对心室肌峰INa电流几乎无效 。 相关实验 • 2项小型非随机研究显示：有效转复近期发生的房颤，维持窦性心律 • 在保留冠状动脉灌注的右房标本，雷诺嗪较利多卡因更有效终止由乙酰胆碱诱发持续性房颤，并可有效预防房颤的诱发和复发 • 多个临床研究显示雷诺嗪不但能终止阵发性房颤，而且能预防外科手术后房颤的发生，在一项对冠状动脉旁路移植术后患者进行的回顾性队列研究中发现， 雷诺嗪和胺碘酮一样能够预防术后房颤的发生。

  27. 晚钠电流抑制剂—雷诺嗪 • Sossalla等研究永久性房颤的INa变化和雷诺嗪对INa的抑制作用。 • 对离体心房肌细胞的膜片钳试验结果显示，与窦律相比，房颤的峰钠电流强度显著下降，相反，房颤心房肌细胞的晚钠电流强度显著增加。 • 雷诺嗪可降低房颤患者心房肌细胞晚钠电流强度约60%，但对于窦律患者的心房肌细胞晚期INa电流强度只降低约18%。

  28. 晚钠电流抑制剂—雷诺嗪 雷诺嗪的临床抗房性心律失常作用已在数个研究中得到证实，在MERLIN-TIMI 36试验中，雷诺嗪治疗使室上性心动过速的发生显著降低，使新发房颤降低30%。

  29. 缝隙连接蛋白修饰剂 Rotigaptide(ZP123)

  30. 缝隙连接蛋白修饰剂 • 缝隙连接是存在于细胞间的蛋白质管状，是一种动态结构，有多种因素参与调节通道的开放和关闭，如细胞内PH、Ca2+浓度和细胞膜电位等。 • 缝隙连接与细胞的代谢和分化，物质的运输和电兴奋的传导等有密切关系。 • 缝隙连接是由连接蛋白构成，在人体心肌,主要有CX40、CX43和CX45三种连接蛋白 • CX43在四个心腔均分布丰富 • CX45主要分布在心肌传导束及普肯耶纤维 • CX40主要分布在心房肌, 是心房电激动传导的关键蛋白, 在房性心律失常的研究中有重要价值。

  31. 缝隙连接蛋白修饰剂 • 心房颤动动物实验及离体细胞研究显示，缝隙连接功能与房颤的发生和持续密切相关，房颤反复发生或持续存在后，心房肌细胞的Cx43表达显著减少，细胞间的传导缓慢，传导的各向异性增强，易形成微折返，加重房颤的发生发展。 • 缝隙修饰剂是新近研究的旨在通过连接蛋白（形成缝隙连接通道的蛋白亚基）的作用改善细胞间偶联的药物(Cx)。

  32. 缝隙连接蛋白修饰剂 • 缝隙修饰剂Rotigaptide(ZP123)是一种特异性缝隙连接调节剂，通过激活PKC改善缝隙连接间传导，作用于Cx43，促进细胞耦合效应。 • 在雄性SD大鼠离体左房代谢应激时，选择性地防止心房传导减慢，可在代谢性应激时减慢心房传导预防房颤的发生。 • 在慢性容量负荷过重的兔心脏，增加心房传导速度 • 在犬模型中，可防止心肌缺血导致的传导减慢和缩短房颤持续时间，改善持续室颤兔的除颤阈值。 • Rotigaptide不影响膜(离子)电流，致心律失常的风险很低。

  33. 缝隙连接蛋白修饰剂 • 缝隙修饰剂AAP10(WyethPharmaceuticals,Madison,NewJersey,USA)有可能通过提高Cx43依赖PKC的磷酸化来增加缝隙连接的传导性，但由于稳定性差尚未用于临床。 • GAP-134是一种二肽的缝隙连接调节剂，也能通过防止代谢应激引发的心房传导速度下降而预防房颤的发生。

  34. 临床研究中的抗心律失常药物

  35. 存在的问题与发展前景 • kv1.5通道基因表达及蛋白的变化，是af电重塑的结果还是其触发因素？此外还有人发现，在阵发性af患者的心房肌细胞上kv1.5通道蛋白减少而kv1.5 mRNA含量未见变化，其机制是否为kv1.5 mrna在表达过程中出现了异常 ？但是kv1.5钾通道阻滞剂仍有望成为治疗af理想的ⅲ类抗心律失常药。 • 抗心律失常药物都是通过阻滞心肌细胞膜上的离子通道或泵而发挥作用的，但同时也可以改变这些通道周围的离子环境，从而影响离子通道的表达，也可导致其药物作用的增强或减弱，是抗心律失常药物新思路。

  36. 存在的问题与发展前景 • 乙酰胆碱调节内向钾通道孔道的Kir3A亚单位主要在心房中表达,所以乙酰胆碱调节内向钾通道阻滞剂在治疗AF的同时致室性心律失常作用不大, 而且对于迷走神经依赖性AF尤为适用,成为治疗AF的又一潜在靶点。NTC801是施贵宝公司与两家日本公司共同研发的一种乙酰胆碱调节内向钾通道选择性阻滞剂,目前正在日本进行治疗AF的Ⅱ期临床试验,前景令人期待。 • 雷诺嗪可能会成为治疗房性心律失常一种有前途的新选择。大型前瞻性临床研究正在进行

  37. 存在的问题与发展前景 • 连接蛋白特别是心房选择性表达的CX40,作为治疗AF的靶点,有着广阔的研究前景,但目前尚未发现CX40的特异调节剂。对慢性房颤心房重塑导致的房颤是否有效尚不清楚。 • 对心房钠通道敏感的药物有决奈达隆、胺碘酮、雷诺嗪等，它们对心房的峰钠电流(INa)、晚钠电流(INaL)的敏感性远高出心室肌，因此它们都有心房选择性钠通道阻滞作用。为何同为钠通道，其阻滞强度敏感性有差别，是否与心房肌的膜电位较高有关？那其特异性是否为我们提供了新的研究思路？

  38. 小结 • 心房选择性通道阻滞剂包括：心房选择性多通道阻滞剂；心房选择性钾通道阻滞剂；心房选择性钠通道阻滞剂；缝隙连接蛋白修饰剂。 • 心房选择性多通道阻滞剂维纳卡兰和心房选择性钠通道阻滞剂雷诺嗪经过大量临床研究，表明在转复房颤方面表现良好，总体安全性也较好。有望成为治疗房性心律失常一种有前途的新选择。 • 其他心房选择性通道阻滞剂在试验研究中也显示出一定的有效性。但对人体的安全性和有效性还有待进一步证实，需要不断深入研究。 • 抗心律失常药物的靶向治疗是理论上理想的抗心律失常药物发展的方向，深入研究和探讨抗心律失常药物靶向治疗的作用靶点，提高靶向性治疗的特异性和选择性，是我们在未来应该关注和把握的方向。

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