천연물신약의 연구개발 동향
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천연물신약의 연구개발 동향. SK 케미칼 생명과학연구소 조 용 백. 의약환경의 변화. 건강 관리에 관심 고조 및 생활습관의 변화 - 삶 의 질 향상을 위한 소비자의 노력 증가 - 의약품의 안전성 등에 대한 관심 고조 삶의 질 향상과 수명연장으로 인한 심장 , 암 , 당뇨 , 정신질환 등 만성 또는 난치성 질환 증가 만성질환에 대한 예방적 개념 도입 치료형에서 예방형으로의 변화에 따른 전통의약의 역할 증대

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천연물신약의 연구개발 동향

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Presentation Transcript


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천연물신약의 연구개발 동향

SK케미칼 생명과학연구소

조 용 백


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의약환경의 변화

  • 건강 관리에 관심 고조 및 생활습관의 변화

    - 삶의 질 향상을 위한 소비자의 노력 증가 -의약품의 안전성 등에 대한 관심 고조

  • 삶의 질 향상과 수명연장으로 인한 심장, 암, 당뇨, 정신질환 등 만성 또는 난치성 질환 증가

  • 만성질환에 대한 예방적 개념 도입

  • 치료형에서 예방형으로의 변화에 따른 전통의약의 역할 증대

    - 전세계적으로 헬스케어의 형태로 선호되어 보완 또는 대체요법으로 불리는 생약 (Traditional Medicine / Complementary & Alternative Medicine)의 사용이 급속도로 증가


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천연약물의 세계 시장 현황

천연약물의 세계시장 규모

- 연간 판매액 150억 US$에 달하며 최근 매년 평균 10% 이상의 성장률을 보임


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천연약물의 세계 시장 현황


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천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치

높은 투자 효율성 및 고부가가치 산업

신약 1개 개발시 세계적으로 연간 1조원~2조원의 매출과 매출의 20~50%의 순이익 창출 가능

< 사 례 >

  • Bristol-Myers Squib 社 : Taxus 속 식물(주목)로부터 개발된 항암제 “Taxol”로 연간

    12억불(약1조4천억원) 이상 매출액 실현

  • 브라질산 뱀독 성분인 Teprotide을 기초로 하여 개발된 고혈압 치료제인 “ACE억제제 (Captopril)”는 연간 20억불 (약 2조 4천억원) 이상 매출액을 실현

  • 일본의 Sankyo제약 : 미생물로부터 혈중 콜레스테롤 저하제 “Compactin(mevastatin)”을 개발하여 연간 1,000억엔 (약 1조원) 이상 수출

  • 독일에서는 은행잎으로부터 혈액순환장애 치료제를 개발하여 연간 20억불 (약 2조 4천억원) 이상 매출액을 실현


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천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치

천연물

부가가치

상승도

사례

천연생물자원

1

인삼, 은행잎, 주목

천연생물자원

추출물

10

3만원 / 300g 인삼

3만원 / 30g 인삼 엑스

생리활성 분획

수십~수백배

5$ / kg 은행잎

700$ / kg 엑스 분획

천연물신약

수십만~수백만배

40 $ / kg 주목

8,000$ / g Taxol

천연생물 자원의 부가가치 상승도


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천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치

경제적인 연구력 및 개발비

연구개발 비중 (%) 연구개발비 소요시간 (월)

단 계

합성의약품 생약/한약제제

900억원 20~30억원

480억원 면제~2억원

540억원 5~10억원

360억원 30~50억원

60억원 3억원

2,340억원 58~95억원

합성의약품 생약/한약제제

38% 30%

21% 10%

23% 20%

15% 35%

3% 5%

100%100%

합성의약품 생약/한약제제

33.5 36~60

15.5 면제~12

24.3 14

30.3 24

30.3 18

11년 6개월 7년 7개월 ~

10년 1개월

제1상

제2상

제3상

NDA 승인

신물질창출

/전임상시험

임상

시험


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천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치

신약개발의 기초자원으로서의 생물다양성의 경제적 가치 높음

  • 다양한 생물종은 신약 개발의 보고

  • 신의약품 개발의 기초자원으로 천연물은 중요한 비중을 차지

    - 오늘날 사용하고 있는 약물의 50% 정도는 천연물에서 유래

  • 선진국에서는 이미 전세계에 분포하는 자원 식물에 대한 경제적 효용가치를 평가, 보다 다양한 식물종의 확보에 주력하고 있으며, 이들로부터 신기능성 의약품 소재를 분리 생산하는 체계적인 개발 정책을 펼치고 있음


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천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치

신약개발 성공에 대한 높은 가능성

  • 전통의약 지식분야에서 외국에 비해 상대적 우위 확보

     초기 연구개발 비용 감소 및 국제경쟁력 확보 가능

  • 화학합성 신약개발에 비해 명확한 약효가 입증되어 있고 상대적으로 독성이 적으므로 신약개발 성공 가능성 높음

    - 일반적으로 신약개발의 실패 요인 중 13~25%가 독성 및 안전성 문제로 기인함

  • 국내 연구 여건 및 국내 천연물신약 연구에 필요한 잠재력 성숙


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시 대 별 천연물 유래물질 유기합성물질

1940년대초 >90% <10%

1985년 (미국) 약 25% 약 75%

1980년대 중반 약 60% (50-70%) 약 40%

-1990년대 중반

천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향

시대별 세계 의약품 개발동향의 변화


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천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향

< 미 국 >

  • 1958년부터 NCI 주도하에 1,550속, 3,390종의 식물의 114,000개 추출물로 항암제 개발을 위한 검색실시. 이 프로그램은 최근 다시 시작되어 열대 지역 식물 7,000여종의 23,000 여개 추출물에 대해 AIDS 바이러스에 대한 검색 실시 중.

    - Vincristine, vinblastine, leurosine, leurosidine 등 다수의 항암제를 개발

    - AIDS 바이러스에 대한 3종의 치료 가능성 화합물을 찾아냄

    - 주목으로부터 개발한 항암제 ‘Taxol’은 연간 약12억 달러(약1조4천억원) 이상 매출

  • 1980년대 초 브라질산 뱀독의 성분인 teprotide을 lead 화합물로 하여ACE억제제 개발

     품목당 연간 약20억 달러(약2조4천억원) 이상 매출

  • Lilly, Corey, Merck 社 등에서 천연물을 이용한 신약개발 프로젝트 진행 중.

  • Topotecan, N',N'-bis(ethyl)norspermine, Ellipticine 유도체 등이 임상시험 대상물질로 개발됨. -by NCDDG (National Cooperative Natural Products Drug Discovery Groups)


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천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향

< 독 일 >

  • 70년대 이전부터 전통사용경험을 인정하는 허가제도 인정, 천연물 분야에 집중적인 투자와 연구 시작함.

  • 버드나무로부터 해열진통제인 salicin을 발견하여 이를 선도화합물로 아스피린 개발

  • Silybum marianum으로부터 간장질환 치료제로 Silymarin 개발

  • 은행잎의 ginkgo-flavonoid 성분을 혈액순환장애 치료제로 개발

    독일내 년간 매출액이 20억1100만불 이상

  • 최근 독일정부 주도하에 정부와 민간회사가 공동 지원하는 “Natural Product Pool”을 시작

    - 천연물성분과 유도체들을 수집, 확보하여 대단위 생리활성 검색을 통하여

    신의약품, 신농약 등 개발사업 착수


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천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향

< 중 국 >

  • 수많은 고전적 문헌(본초강목, 상한론, 신농본초경 등) 및 다양한 민간요법 보유

  • 상해약물연구소, 북경중약연구소 등 많은 연구소와 기술이 축적된 인적자원 확보

    - 최근 개똥쑥(Artemisia annua)으로부터 말라리아 치료제인 artemisinin (Quinine

    내성에 유효약물) 개발

  • - 천층탑으로부터 알츠하이머병 치료 활성물질 개발

  • - 오미자의 schizandrin, 돌나물의 sarmentosin을 분리, 간장질환 치료제로 개발중

  • - 현재 약 250개 이상의 신물질을 분리

< 일 본 >

  • 1990년 의약품산업 진흥기금 설치, 1991년 Human Science 진흥재단 발족, 1992년 Pharma Dream 계획개시 등 천연물 분야에 적극적으로 연구개발에 투자하고 있음

  • 현재 미생물, 해양생물 및 열대식물로부터 활성물질 분리 등에 적극적인 투자 중


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개발회사

화합물

기원(학명)

적응증

개발단계

Abbott Lab

ABT-594

Eucadorian frog

진통제

전임상

Conocurvone alogue(AM1401)

Western australian smokebush

AMRAD

항 HIV

전임상

Rare Australian

soft coral

유방암, 난소암

전임상

Eleutherobin

Bristol-Myers Squibb

Paclitaxel(Taxol)

Taxus brevifolia

불응성유방암, 난소암

시판

Eli-Lilly&Co

Cryptophycins

Blue-green algae

항암

전임상

Calbiomarine Tech.

Product aquaculture

전이성 악성melanoma

Bugula neritina

임상

Intrabiotics

IB-367

Protegrin

구강점막염

임상

Marine habor branch

Discodermolide

Sponge

항암

전임상

Mollusc

(Dolabella auricularia)

NCI

Dolostatin 10

항암

임상

NCI / Eisai US

Halichondrin B

항종양, 난소암

전임상

Marine sponge

Saw palmetto berries

Pharmaprint

Standardized ext

전립선 과형성증

임상

Phytera

Cyclomarin

Caribbean sea whip

항염증

전임상

세계 바이오 벤쳐 및 제약회사의 천연물 신약 개발 현황 (I)


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개발회사

화합물

기원(학명)

적응증

개발단계

9-Amino-

camptothecin

항암

임상

Camptotheca acuminata

Pharmacia

& upjohn

Irinotecan

항종양

시판

European yew needles

Rhone- Poulene rorer

항종양

시판

Docetaxol

AIDS, Herpes

임상

Provir, Vired

Ethnobotanical leads

Shaman

Pharmaceuticals

Nikkomycin Z

Systemic mycosis

임상

Smithkline

Beecham

Camptotheca acuminata

Topotecan

항종양

시판

Univ.Califonia-Santa Cruz

화합물합성

진행중

Diazonomide A

직장암

Diazona chinensis

XR5000

XR9051

Xenova

항암

임상

Bacteria

Dogfish

고형암

임상

Aminosterol

Magainin

Pharmaceuticals

Cytolex(MSI-78)

African clawed frog

당뇨성 궤양감염

임상

Hypercurium perfora

항암

임상

Hyperin

VimRx

Pharmaceuticals

Pseudopterosin

Pseudopterogorgia sp

항종양, 난소암

전임상

세계 바이오 벤쳐 및 제약회사의 천연물 신약 개발 현황 (II)


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국내 천연물 연구 개발 현황

  • 전통의약에 대한 정보 및 Infra 풍부

    - 전통의약의 역사가 오래되었고, 우수 연구자들 및 기술, GMP 제약 생산시설 등을

    갖추고 있으나 천연물 신약 개발에서는 아직 미흡한 상태임.

  • 최근 전통약물로부터 신약을 개발하고자 하는 인식 확산으로 천연물에 대한 관심이 집중되고 있음

  • 정부 및 민간의 연구개발 투자규모 미약

  • -2001년 천연물신약연구개발 분야 연구개발비는 30억원으로 정부 전체 연구개발비 중 0.07%에 불과

  • -주요 제약사의 연구개발비 투자는 매출액대비 약 5%수준 (선진국은 15~20%)이나 절대적인 투자규모 작음

  • 천연물신약 관련 허가제도 개선 (2002년)

    -신속허가 및 시판후 임상제도 도입

    - 임상기준특화 일반약리, 흡수·분포·대사·배설 등에 관한 자료 면제 등

    - 동의보감등 12개 기성한약서를 의약품집으로 인정


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제약회사/연구소

상품/개발명

대상 질환

주요 성분

개발 단계

광동제약

편자환

간염

사향, 우황, 전칠 등

시판

유한양행

유한골접산

골절

당귀, 속단, 천궁 등

시판

동아제약

스티렌캅셀

급만성위염

애엽 추출물

시판

관절염

위령선, 괄루근,

하고초 등

시판

조인스정

SK제약

CJ

SS크림

조루증

섬수, 인삼, 당귀 등

시판

구주제약

아피톡신주

관절염

봉독성분

신약 승인

삼천당제약

간염

임상시험

SCD-UKG

(을간강캅셀)

백화사설초, 강황,

호장근, 산두근등

삼천당제약

당뇨병

임상시험

동충하초, 마황,

서홍화, 황기 등

SCD-DKY

(동용강당령)

한국신약

아스망정

기관지질환

신이추출물

임상시험

SBP

SB31주사제

항암제

백두옹추출물

임상시험

싸이제닉

알치마 176

치매

당귀추출물

임상시험

한국의과학연구소

천보 204

발기부전

전임상시험

구기자, 토사자, 오미자, 복분자, 산수유, 홍삼 등

국내 제약업계의 천연물제제 생산 및 연구개발 현황

(2003년)


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국내 특허출원 현황

(2001년도, 통계청)

천연물 의약분야 특허출원의

내국 및 외국 출원비율

국내 제약기업 및 정부출연 연구소의

주요 특허출원 현황


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천연물 의약분야의 년도별 특허출원 동향


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GINNEXIN

  • 독일 슈바베(Schwabe)사가 세계 최초로 개발한 혈액순환 개선제인 은행잎 엑스 제제 (EGb761)

  • 초기단계 - 국내에서 은행잎 원료 수출

  • 새로운 제법 특허 획득 - 국산 은행잎으로부터 유효성분 함량이 엄격하게 품질관리될 수 있는 양질의 은행잎 엑스 제제 생산 가능해짐

  • 약효 성분 연구를 통한 신약 개발 시도


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JOINS- New herbal materials for anti-arthritis

Code No.

SKI 306X

Brand name

SK pharma (Korea) : Joins

Chalmers Dale (Australia) : Cararthron


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Development of Joins

JOINS

Searching by philosophy of Oriental Medicine

600 -> 53 pharmacological active herbs

Screening through

modern science & technology

Selection 3 herbs & optimization

Joins

New approach for Arthritis


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History

JOINS

date

Event

  • Oriental Medicinal Philosophy, Screening

1993. 1. ~ 1994. 12.

1995. 1. ~ 1997. 8.

  • Pre-clinical Study

1997. 12.

  • IND filing

1998. 1. ~ 1999. 11

  • Phase II Clinical Study

  • Phase III Clinical Study

1999. 12. ~ 2001. 3

  • NDA

2001. 7.

Korea

2002. 2.

  • Launch

  • Soft launch

  • New South Wales Guild Pharmacy Fair

Australia

2002. 6.

2002. 9

  • Major Launch

  • Natural Healthcare Expo 2002


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Composition of Joins

JOINS

Trichosanthes

kirilowii

Prunella

vulgaris

Joins

Clematis

mansshurica

Blood circulation

& anti - oxidation

Anti - inflammation

& Analgesic effect

Cartilage

protection

Immune

- modulation


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C. mandshurica – T. kirilowii – P. vulgaris (1:2:1)

First Extraction

Cooling

Filtration

Second Extraction

Cooling & Filtration

First Filtrate

Second Filtrate

Partition with n-BuOH

Water Layer

n-BuOH Layer

Freeze Dry

Active Material of Joins

Extraction scheme of active materials

JOINS


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Preclinical study of Joins - Pharmacology

JOINS

Multi-functions

Anti-inflammation

Relieve Pain & Inhibit chronic

inflammation process

Immune

-modulation

Inhibit inflammation by

immune response (eg. RA)

Prevent ischemic stress of joint

Blood circulation

Cartilage

protection

Prevent cartilage degradation


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JOINS

Pharmacology

1. Effect on Inflammation & Analgesic Process

5-Lipoxygenase

activity

Cyclooxygenases

expression

Joins

Analgesic

Anti-inflammation

iNO synthase

activity

Human TNF-

expression

Joins has potent efficacy through

multi - mechanisms


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JOINS

Pharmacology

2.Effect on Immuno-modulation

Suppression of

Lymphocyte Proliferation

by Inflammation mediator

- B-Lymphocyte

- T-Lymphocyte

No effect

on normal

lymphocyte

Joins is Effective on Inflammation

through Immunological Response


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JOINS

Pharmacology

3. Effect on Blood Circulation

Promotion of

Fibrinolytic

Activity

Free-Radical

Scavenging

Inhibition of

Platelet Aggregation

Joins activates blood circulation


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JOINS

Pharmacology

4. Cartilage Protective effects

Inflammation, Immune Response

  • Various enzymes expression

  • (MMPs, aggrecanases ...)

  • Cytokine increase (IL-1)

  • Oxygen radical generation

Joins

Joins

Articular Cartilage Erosion

Exacerbation of Pain, Function Loss

Joins prevents articular cartilage degradation


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Preclinical study of Joins - Toxicology

JOINS

Acute toxicity :LD50 > 5g/Kg

Subacute toxicology (4 weeks)

- Dose : 0.0 ~ 3.0 g/kg/day

- Dead animal : not observed in male / female

- All are in the normal range

- Histopathology : No significant difference

Chronic toxicology (6 Months) - Under Going


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Placebo

200 mg

400 mg

600 mg

Treatment groups

Efficacy

30.4%

95.8%

87.0%

95.7%

Investigators’ opinion

Patients’ opinion

43.5%

95.8%

82.6%

87.0%

JOINS

Clinical studies

Clinical studies - Phase II

Objective

To evaluate the effect of Joins, a new herbal anti-arthritic agent, in patients with osteoarthritis of the knee: a double-blind placebo controlled study (4wks)

Results

Treatment

groups

Placebo

200mg

400mg

600mg

Primary end point,

100mm Visual Analogue Scale

Mean

difference

-7.5±15.5

-23.6±16.3

-22.0±14.0

-29.8±17.4

Secondary end point


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JOINS

Clinical studies

Clinical studies - Phase II

Drug-related adverse events

30

26.1%

20

21.7%

20.8%

10

13%

0

Placebo

200mg

400mg

600mg

The most suitable dosage of Joins is 200 mg t.i.d


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Treatment group

Joins (N=118)

diclofenac (N=119)

VAS

-15.02  17.69

-16.02  15.36

Comparison between Treatment

Joins

vs.

diclofenac

Difference 95% C.I. p-value

-0.99 [-4.53, 2.55] 0.64

JOINS

Clinical studies

Clinical studies - Phase III

Objective

A four-week, randomized, double-blind trial of the efficacy and safety of Joins, a novel herbal anti-arthritic agent versus diclofenac (Vortagen. S.R) in osteoarthritis of the knee(N=249) 5 Hospitals & 6 Researchers for the clinical study

Results

Results of the efficacy assessments

- 100mm Visual Analogue Scale


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Investigators’ opinion

Patients’ opinion

Treatment

group

Joins

(N=118)

Diclofenac

(N=119)

Joins

(N=118)

Diclofenac

(N=119)

Very good

42

41

9

8

Good

17

20

29

43

Fair

28

29

49

40

Unchanged

24

21

23

24

Deterioration

7

8

8

3

p=0.017

JOINS

Clinical studies

Clinical studies - Phase III

Results of the efficacy assessments - Opinion of therapeutic efficacy

Drug-related adverse events - Comparison between Joins- & diclofenac-treated group

: Low incidence of G.I troubles and others

Joins (N=125) : 24case (19.2%)

diclofenac (N=124) : 46case (37.1%)


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Clinical studies

JOINS

  • In phase II clinical study

    • Optimal dose is 200mg t.i.d.

  • In phase III clinical study

    • The equi-potent to NSAID drug (diclofenac)

    • Low incidence of G.I troubles and others

    • Good tolerability for long term administration


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Patent Status

JOINS

Title

Process of extracting and purifying biological

effective ingredient from combined medical

plants and their extract composition

Basic Korean Patent : Registered No. 180,567(2/12/98)

Country

Code

Application No.

Japan

Canada

USA

Europe*

JP

CA

US

EP

250611/96(20/09/96)

2,185,983(19/09/96)

08/716,058(19/09/96)

96115039.8(19/09/96)

Registered

has been received

Registered

been paid.

* Including Italy, Germany, France

Title

Herbal drug composition for cartilage protection

Basic Korean Application : 2001-27231(11/05/2001)

PCT Application : PCT/KR02-00010 (04/01/2002)

Now, applied to other countries (include AU) for

a patent based on above PCT Application.


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LJI- anti-inflammatory & analgesic injection

Target herbal medicine - L. japonica

• Traditional use : diuretics, latent-heat-clearing agent, antipyretics, antidote,

anti-inflammatory agent

• Folk use : for the treatments of upper respiratory tract infections, tonsillitis,

diabetes mellitus and rheumatoid arthritis


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Progress of the development

LJI

  • Select 50 species of herbs from old books to screen for their anti-inflammatory

    and analgesic activities

  • Co-work with Kangwon Natl. Univ., Andong Natl. Univ., Seoul Natl. Univ. and

    Yeungnam Univ.

     The development start of anti-inflammatory and analgesic drug for p.o.

    administration (’93. 3)

  • Giving up the development because of the very high manufacturing cost (’95. 5)

  • The change of the development strategies : p.o. => i.v. or i.m. formulation (’97. 11)

  • This project was selected as the one of the MOHW projects, supporting business

    for the new drug development (’01. 6).

  • The selection of active fraction and the development of purification process (’02. 3)

  • Under pre-clinical study/preliminary arrangement for IND filing (’02. 12)


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Extraction & Purification

LJI

Process

The stems of

L. Japonica

Extraction with DW

Fractionation with DW-

saturated n-BuOH

Product

(yield 0.28%)

2nd purification

Evaporation of n-BuOH

fraction in vacuo

The purified material

of liquid phase

Drying

1st purification

Powder

Water soluble part


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LJI

Extraction & Purification

Extraction & Purification

HPLC chromatogram of final material

SKSW

(ca 30%)

SKLO

(ca 20%)

254 nm


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**

80

**

**

**

**

**

60

**

**

**

**

**

**

**

Inhibition rate (%)

40

**

Inhibition rate (%)

**

**

*

20

0

Melilotus Ext.

SKLJI

Diclofenac

Melilotus Ext.

SKLJI

Diclofenac

(㎎/㎏)

1 10 100

0.45 4.5 45

0.01 0.1 1

(㎎/㎏)

1 10 100

0.45 4.5 45

0.01 0.1 1

Arachidonic acid - induced ear edema (iv)

Croton oil - induced ear edema (iv)

Pharmacology

LJI

Anti-inflammatory effects

- Croton oil - induced ear edema (iv, im, po)

- Arachidonic acid - induced ear edema (iv, im, po)


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*

*

*

*

Change threshold (%)

Control

Diclofenac

SKLJI

(㎎/㎏)

5 10

0.3 10

**

**

**

**

*

*

Pressure (X 20g)

Melilotus Ext.

Diclofenac

SKLJI

(㎎/㎏)

10 100

4.5 45

0.1 1

Melilotus

Ext.

Control

Acet.

Diclofenac

SKLJI

(㎎/㎏)

100 (p.o.)

5

30

1 3 10

LJI

Pharmacology

Pharmacology

Analgesic effects

Post operative pain test (iv)

Acetic acid - induced writhing (iv, im)

Post operative pain test (i.v.)

Randall and Sellito’s test (iv)

Acetic acid - induced writhing (iv)

Randall and Sellito’s test (iv)


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LJI

Pharmacology

Pharmacology

Other effect

Passive cutaneous anaphylaxis (PCA) test (i.v.)

*

*

*

Control

Prednisolone (p.o.)

SKLJI

2 10 25

(㎎/㎏)

100


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LJI

Pharmacology

Pharmacology

Mechanism Studies

  • Inhibitory effects on 5-lipoxygenase activity in A23187-stimulated human whole blood

  • Inhibition of human TNF- release from LPS-stimulated human whole blood

  • Anti-oxidative effect on rat washed platelets (WP)

  • Inhibitory effect on COX-2 expression at COX-2 stable RAW264.7 cell line

  • Inhibitory effect on iNOs expression in RAW264.7 cell line


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Safety Studies

LJI

  • 일반행동에 미치는 영향 (Irwin test)

  • 중추신경계에 미치는 영향

    • Mouse에서 acetic acid로 유발한 진통실험

    • Mouse에서 thiopental로 유발한 수면실험

    • Rat에서 운동협조성에 미치는 영향

    • Mouse에서 체온에 미치는 영향

    • Mouse에서 pentylenetetrazole로 유발한

      항경련실험

    • Mouse에서 자발운동에 미치는 영향

  • 자율신경계와 적출장기에 미치는 영향

    회장,기관지, 자궁, 수정관, 대동맥, 우심방

  • 호흡기계에 미치는 영향

  • 심혈관계에 미치는 영향

  • 소화기계에 미치는 영향

    • Mouse에서 charcoal 수송능에 미치는

      영향

    • Rat에서 위액분비에 미치는 영향

  • 신기능에 미치는 영향

  • 혈액응고 및 용혈작용에 미치는 영향


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Toxicological studies

LJI

독성 항목

실험 동물종

용량

(mg/kg, i.v.)

  • 단회투여 독성연구

Rat

dog

889, 1333, 2000

63, 250, 1000

  • 반복투여 독성 연구 (4주)

  • 면역독성 연구(Antigenicity test)

    • 항원성시험 (아나필락시스 쇼크)

    • 수동피부 아나필락시스 시험

  • 유전독성 연구

    • 복귀돌연변이 시험 (Ames test)

    • 염색체이상 시험

    • 소핵시험

  • 국소독성 연구

    • 정맥투여 자극 실험

    • 근육투여 자극 실험

  • 생식 및 발생독성 연구

    • 수태능 및 초기배 발생시험

    • 출생 전후 발생 및 모체기능시험

    • 배태자 발생시험

Rat

Dog

Guinea pig

Guinea pig

in vitro

in vitro

mouse

Rabbit

Rabbit

Rat

Rat

Rat, Rabbit

50, 200, 800

25, 100, 400

0.83, 8.3± FCA

0.83, 8.3± FCA

0.062 ~ 5 mg/ml

0.137 ~ 5 mg/ml

400, 800, 1600

25 mg/ml

25 mg/ml

50, 200, 800

50, 200, 800

25, 100, 400


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Formulation studies

LJI

  • 기준 및 시험방법 확립

    - 성상, 확인시험, pH, 중금속시험, 건조감량시험, 중량편차시험, 엔도톡신시험,

    불용성이물시험, 무균시험, 함량시험

  • 원료 안정성 시험 (3개월)

    - 장기보존시험 (25℃, 60%RH), 가속시험 (40℃, 75%RH)

  • 제제의 안정성 시험 (3개월)

    - 장기보존시험 (25℃, 60%RH), 가속시험 (40℃, 75%RH)

  • 기준 및 시험방법 확립

    - 원료 및 제제의 확인시험법, 건조감량, 강열잔분, pH, 용해도, 함량시험법,

    잔류농약분석, 잔류용매 측정법 등 확립

    - TLC 및 HPLC 분석조건 확립


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Further studies

LJI

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  • Do More “Mechanism studies”

  • Search “Target diseases”

  • Do “Clinical studies”


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