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关注节律，关注抑郁 生物节律 紊乱是 抑郁症的重要病理机制

关注节律，关注抑郁 生物节律 紊乱是 抑郁症的重要病理机制. 生物节律是人体机能的核心. 生物节律 的概念. 在自然界中，从简单的单细胞生物到复杂的哺乳动物包括人类，都存在按照一定规律运行的、具有周期性的生命活动现象 。 这种以周期性为特征，以一定时间间隔不断重复的生命活动现象称为生物节律 (biorhythm). 王 正 荣 . 时间生物学 . 人民卫生出版社 .2008; 第 1 版. 生物节律的特征性参数. 周期. 幅度. 均值. 时相. 时相. 时间 ➜. 王 正 荣 . 时间生物学 . 人民卫生出版社 .2008; 第 1 版. 生物节律 的分类.

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关注节律，关注抑郁 生物节律 紊乱是 抑郁症的重要病理机制

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Presentation Transcript

  1. 关注节律，关注抑郁生物节律紊乱是抑郁症的重要病理机制关注节律，关注抑郁生物节律紊乱是抑郁症的重要病理机制

  2. 生物节律是人体机能的核心

  3. 生物节律的概念 • 在自然界中，从简单的单细胞生物到复杂的哺乳动物包括人类，都存在按照一定规律运行的、具有周期性的生命活动现象。这种以周期性为特征，以一定时间间隔不断重复的生命活动现象称为生物节律(biorhythm) 王正荣.时间生物学.人民卫生出版社.2008;第1版

  4. 生物节律的特征性参数 周期 幅度 均值 时相 时相 时间 ➜ 王正荣.时间生物学.人民卫生出版社.2008;第1版

  5. 生物节律的分类 生物节律按照周期可分为： • 亚日节律(infradian rhythm) • 昼夜节律(或近日节律，circadian rhythm) • 是有机体在内部生物钟控制下，产生的生物化学、生理学、行为过程的大约24小时的循环周期 • 超日节律(ultradian rhythm) 王正荣.时间生物学.人民卫生出版社.2008;第1版

  6. 生物节律存在于几乎所有的生命活动中 频率 (循环次数/秒) 周期性 生命活动 10 1 0.1 秒 脑电 10 0 1秒 心跳 6秒 呼吸 10-1 超日节律 10-2 10-3 90 分钟 睡眠周期 10-4 近日节律 10-5 24 小时 睡眠-觉醒 10-6 28 天 月经 10-7 亚日节律 365 天 冬眠 10-8 MOORE-EDE MC, SULZMAN FM, FULLER CA (1982) The clocks that time us. Harvard University Press, Cambridge MA. Pp: 30-133  

  7. 人体重要的生理活动都是节律性活动 生理参数 核心体温 血压 心率 一天的时间点 Millar-Craig MW, et al. Lancet. 1978;1(8068):795-7; Souetre E, et al. Am J Psychiatry. 1988;145(9):1133-7; Souetre E, et al. Psychiatry Res. 1989;28(3):263-78.

  8. 人体重要的生理活动都是节律性活动 生物学参数 皮质醇 促甲状腺激素 甲状旁腺激素 一天的时间点 Millar-Craig MW, et al. Lancet. 1978;1(8068):795-7; Souetre E, et al. Am J Psychiatry. 1988;145(9):1133-7; Souetre E, et al. Psychiatry Res. 1989;28(3):263-78.

  9. 人体的情感与认知行为都是节律性活动 行为参数 主观警觉性 认知功能 情绪 睡眠-觉醒周期 一天的时间点 Czeisler CA, Khalsa SB. Am J PhysiolRegulIntegrComp Physiol. 2005;289(3):R839-442 Peeters F, et al. Emotion. 2006;6(3):383-91.

  10. 神经递质及其受体的分泌和表达是节律性活动 大鼠前脑匀浆中5-HT浓度及其与受体亲和力的24小时变化曲线 %-24小时平均浓度偏差 5-HT浓度 5-HT与受体亲和力 时间(小时) 正常12:12小时光暗循环 ANNA WIRZ-JUSTICE. Progress in Neurobiology.1987;29: 219 -259

  11. 神经发生是节律性活动 BDNF 学习和记忆 海马神经元 神经发生 6 am 正午 6 pm 子夜 6 am 正午 Aimone JB et al. Trends Cogn Sci. 2010;14(7):325-37; Holmes MM et al. J Neurosci Res. 2004;15;76(2):216-22

  12. 人体生物节律的调控中枢 组织结构 夜晚 黑暗 (褪黑素刺激) 松果体 视网膜 褪黑素分泌 达峰 中缝核 【125I】褪黑素 放射自显影 视交叉上核 光线 (褪黑素抑制) 受体 生物节律 (如：激素，核心体温，睡眠觉醒，食欲) 调控 (如：情绪，进餐，工作，睡眠，活动) 大鼠SCN 生物节律的主控钟位于视交叉上核(SCN) Christian de Bodinat, et al. Nature Reviews Drug Discovery,2010; 9: 628-642

  13. 生物节律紊乱与精神神经疾病密切相关

  14. 生物节律紊乱与精神神经疾病密切相关 • Sleep and circadian rhythm disruption in psychiatric and neurodegenerative disease. • Katharina W. et al, Nat Rev Neurosci. 11, 589-599 (August 2010) • 精神疾病： • 抑郁症 • 双相障碍 • 季节性情感障碍 • 焦虑障碍 • 精神分裂症 • 物质依赖 • 神经退行性疾病： • 阿尔茨海默病 • 帕金森氏病

  15. 生物节律紊乱影响情绪 生物节律紊乱 情绪反应 行为表现 应激 感觉状态 • 下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱 • 沮丧，易怒 • 易冲动 • 躁狂，危险性增高 • 动力缺乏 • 兴奋剂和镇静剂使用增加 • 酒精的使用和滥用 • 精力衰竭 • 易激惹 • 情绪波动 • 抑郁心境 Katharina Wulff. et al, Nature Review Neuroscience 11, 589-599

  16. 生物节律紊乱影响认知 生物节律紊乱 认知反应 执行功能 记忆力 注意力 • 专注和持续完成困难 • 难以保持注意力和警觉性 • 多重工作能力下降 • 做决定能力下降 • 创新力和生产力下降 • 工作记忆能力下降 • 事实记忆减少 • 事件回忆减弱 Katharina Wulff. et al, Nature Review Neuroscience 11, 589-599

  17. 生物节律紊乱影响躯体 生物节律紊乱 • 嗜睡 • 打盹 II型糖尿病 风险 躯体反应 身体对疼痛敏感或寒冷感 对疾病和病毒感染免疫力下降 心血管 疾病 代谢 问题 癌症风险 Katharina Wulff. et al, Nature Review Neuroscience 11, 589-599

  18. 生物节律紊乱与精神疾病具有相似的环境因素 • 长时间睡眠异常 • 酒精或其他物质滥用 • 跨时区旅行 • 轮班工作 • 其他躯体疾病 • … Ian B Hickie, et al. Lancet 2011; 378: 621–31

  19. 生物节律紊乱与精神疾病具有共同的遗传因素 CLOCK, Period1, Bmal1 抑郁症 在有抑郁病史的患者较正常人高表达 GSK38=糖原合成酶激酶3β；CLOCK=生物钟基因同源物；SNP=单核苷酸多态性；ARNTL=芳香烃受体核转位蛋白样； PER=周期同源物；TIMELESS=timeless同源物；NPAS2=神经PAS结构域蛋白基因2 Ian B Hickie, et al. Lancet 2011; 378: 621–31 Gouin J et al. J Affect Disord. 2010;126(1-2):161-6

  20. 生物节律紊乱是抑郁症的重要病理机制

  21. 抑郁症的核心症状与生物节律紊乱密切相关 睡眠紊乱 入睡困难 睡眠维持困难 早醒 • 日间警觉性受损 • 疲乏 • 思睡 • 日间活动能力受损 • 精力不足 • 缺乏动力 • 饮食行为改变 • 食欲缺乏 • 食量减少(正常用餐时间) • 情绪改变 • 晨起情绪低落 Hajak G & Landgrebe M, Medicographia 2010; 32: 146-151

  22. 0.4 0.2 0.0 0.2 0.4 健康被试 0.6 抑郁症患者 0.8 8:15 11:15 14:15 17:15 20:15 抑郁症患者的情绪节律紊乱 正性情绪评分 时间 Adapted from Peeters et al, 2006 Adaptedfrom Murray 2007 .

  23. 30 28 26 正性情绪评分 24 轻度抑郁 22 重度抑郁 20 8 10 12 14 16 18 22 24 抑郁症患者的情绪节律紊乱 时间 Adaptedfrom Peeters et al, 2006. Adaptedfrom Murray 2007 .

  24. 睡眠阶段 睡眠阶段 觉醒 觉醒 Stage 1/REM Stage 1/REM Stage 2 Stage 2 Stage 3&4 慢波睡眠 SWS 23:00:00 01:00:00 03:00:00 05:00:00 07:00:00 22:00:00 00:00:00 02:00:00 04:00:00 06:00:00 08:00:00 抑郁症患者的睡眠结构异常 20 岁健康女性 Stage 3&4 慢波睡眠 SWS 49岁抑郁症女性 快动眼睡眠(REM)潜伏期缩短；慢波睡眠(SWS)减少：觉醒次数增加；睡眠效率降低 Buysse DJ, et al. American Psychiatric Publishing. 2006;(43):717-37

  25. 抑郁症患者的静息-活动节律紊乱 健康青年男性24小时活动量(运动记录表描记) 时间 抑郁症患者24小时活动量(运动记录表描记) 时间

  26. 37.2 37.0 睡眠 36.8 36.6 36.4 36.2 36.0 7 9 11 13 15 17 19 21 23 1 3 5 7 9 11 13 时间 抑郁症患者的体温节律异常 抑郁症患者 健康对照 体温(℃) Souetre et al. Am J Psychiatry 1988; 145:1133-7; Psychiatry Res 1989; 28:263-78

  27. 100 80 60 40 20 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 时间 抑郁症患者的血浆褪黑素水平节律异常 睡眠 血浆褪黑素 (pg/mL) 健康对照 抑郁症患者 Souetre et al. Am J Psychiatry 1988; 145:1133-7; Psychiatry Res 1989; 28:263-78

  28. 220 170 120 70 20 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 12 健康对照 抑郁症患者 抑郁症患者的血浆皮质醇水平节律异常 睡眠 血浆皮质醇 (ng/mL) 时间 modifiziert nach Souetre et al., Am J Psychiatry 1988; 145(9):1133-7; Psychiatry Res 1989; 28(3):263-78

  29. 抑郁症患者神经发生减少，海马体积缩小 海马体积与抑郁症未治疗时间的关系(38 例痊愈的女性门诊抑郁症复发患者) 6000 R2=0.28 *P=0.0006 N=38 5500 5000 总海马体积(mm3) 4500 4000 3500 3000 0 1000 2000 3000 4000 抑郁症未治疗持续时间 海马体积和抑郁症未治疗持续时间呈明显负相关性 Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003

  30. 生物节律紊乱越严重，抑郁严重程度越重 25 20 15 HAM-D评分 10 5 0 生物节律紊乱的严重程度* *：采用评估时相延迟的参数“相角差(PAD)”反映生物节律的紊乱程度 Emens J, et al. Psychiatry Res. 2009;168:259-61.

  31. 授时因子改变 生物节律紊乱 Depression 抑郁症 生物节律紊乱是抑郁症的重要病理机制 生物节律遗传因素 生物节律社会因素 创伤性生活事件 社会心理因素 躯体疾病 视交叉上核 Hajak et al. 2009

  32. 生物节律紊乱对抑郁症其他发病机制 具有重要影响

  33. 抑郁症发病机制的各种假说 GregorHasler. World Psychiatry 2010;9:155-161

  34. 生物节律紊乱对其他发病机制的影响 神经病理学 精神疾病或 神经退行性疾病 物质成瘾或滥用 药物治疗 神经递质释放异常 生物节律紊乱 • 合并的其他疾病 • 光-暗暴露异常 • 社会行为紊乱 打击轴激活 Katharina Wulff. et al, Nature Review Neuroscience 11, 589-599

  35. 生物节律紊乱对其他发病机制的影响 单胺转运体的释放和受体表达具有节律性 单胺类递质 生物节律紊乱 皮质醇的释放 具有节律性 HPA轴活性 神经发生 具有节律性 神经可塑性 抑郁症 Lee et al. Molecular Brain 2010, 3:8 Souetre E, et al. Am J Psychiatry. 1988;145(9):1133-7 Aimone JB et al. Trends Cogn Sci. 2010;14(7):325-37

  36. 生物节律紊乱是抑郁症的重要病理机制 • 生物节律是人体机能的核心 • 生物节律紊乱与精神神经疾病密切相关 • 生物节律紊乱是抑郁症的重要病理机制 • 抑郁症的核心症状与生物节律紊乱密切相关 • 抑郁症患者的体温、皮质醇、褪黑素水平节律异常 • 抑郁症患者海马体积缩小，神经发生减少 • 生物节律紊乱越严重，抑郁症严重程度越重 • 生物节律紊乱对抑郁症其他发病机制具有重要影响

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