Prof dr s heyla nal n n niversitesi t p fak ltesi psikiyatri anabilim dal
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 41

Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı PowerPoint PPT Presentation


  • 230 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı. Şizofrenide Epigenetik Mekanizmalar. Epigenetik mekanizmalar. Gen-Çevre Etkileşimi. Gen-Çevre Etkileşimi. replication & chromatin assembly. chromatin modifications.

Download Presentation

Prof Dr Süheyla Ünal İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Prof dr s heyla nal n n niversitesi t p fak ltesi psikiyatri anabilim dal

Prof Dr Süheyla Ünal

İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi

Psikiyatri Anabilim Dalı

Şizofrenide Epigenetik Mekanizmalar


Epigenetik mekanizmalar

Epigenetik mekanizmalar


Gen evre etkile imi

Gen-Çevre Etkileşimi


Gen evre etkile imi1

Gen-Çevre Etkileşimi

replication &

chromatin assembly

chromatin

modifications

  • Yaşamı sürdürmek ve gelişmek için de çevresel uyaranlara uygun tepki göstermeyi gerektirir

    • epigenetik mekanizmalar

  • Türün devamı için DNA gereklidir

    • genetik yapı


Prof dr s heyla nal n n niversitesi t p fak ltesi psikiyatri anabilim dal

DNA

  • DNAnükleozomlar etrafında iki şekilde organize olur;

    • Heterokromatin; sessiz

    • Ökromatin; aktif


Somatik kal t m

Somatik kalıtım

  • DNA ile bağlantılı kromatin proteinlerindeki değişimler birçok somatik düzenlemeyi sağlar


Prof dr s heyla nal n n niversitesi t p fak ltesi psikiyatri anabilim dal

Epigenetik mekanizmalar

  • Kromatinin dinamik yapısı epigenetik mekanizmalar ile kontrol edilmektedir

  • Bu mekanizmalar DNA kodunda herhangi bir değişim olmaksızın sadece gen aktivitesini düzenleyerek, nöroadaptasyon ve hastalık süreçlerine katkıda bulunurlar


Prof dr s heyla nal n n niversitesi t p fak ltesi psikiyatri anabilim dal

‘active’ or ‘open’ chromatin

‘silent’ chromatin

‘HistonKodu’ Hipotezi

metilasyon

asetilasyon

fosforilasyon

SUMOylasyon

ubiquitination

mono, di, tri…

Yoğun yapı genin eksprese olmasını engeller

Histon modifikasyonu ve kromatin yeniden modellemesi ile kromatin aktif bir yapıya kavuşur


Prof dr s heyla nal n n niversitesi t p fak ltesi psikiyatri anabilim dal

Somatik kalıtım-Gen transkripsiyonu

  • Her gen alternatif eklentilerle farklı proteinler oluşturur

  • Her protein fosforilasyon, metilasyon, asetilasyon ve glikolizasyonla çeşitli şekillere uyarlanabilir

  • Uyarlanmış bu proteinler farklı protein komplekslerinin bir parçasını oluştururlar


Epigenetik mekanizmalar1

Epigenetik mekanizmalar

  • Kromatin düzenlemeleri

  • Basılama (imprinting)

  • RNA ile indüklenen sessizleşme


Epigenetik kromatin d zenlemesi

Epigenetik kromatin düzenlemesi

Histon kuyruğu

DNA metilasyonu

Histon Proteinleri

H2A,H2B, H3, H4

Nükleozom

DNA


Epigenetik kromatin d zenlemesi1

Epigenetik kromatin düzenlemesi

  • DNA düzeyinde uyarlama

    • Sitozin metilasyonu

      • CpG hedef dizisinde 5. karbonda metilasyon

  • Histon uyarlaması

    • Histon asetilasyonu

    • Histon metilasyonu

    • Histon fosforilasyonu

    • Histon glikolizasyonu

    • Farklı tipte histonlar


Histon asetilasyonu

Histonasetilasyonu

  • Asetilasyon olayları pozitif yüklü amin gruplarını nötral amid bağlarına dönüştürür

  • Pozitif yükün kalkması DNA’nın kendisini etkisizleştirmesine yol açar

  • Bu olduğunda SWI/SNF gibi kompleksler ve diğer transkripsiyonel faktörler DNA’ya bağlanabilir hale gelir

  • DNA’nın açılması ve RNA polimeraz gibi enzimlere maruz kalması gen transkripsiyonunu başlatır


Histon metilasyonu

Histonmetilasyonu

  • Çevresel uyaranlarla etkileşimi sağlar

  • Histon metilasyonu DNA metilasyonu ile etkileşime girerek epigenetik durumun yeni kuşak hücrelere stabil olarak geçmesini sağlar

  • DNMT1, DNMT3A, DNMT3B gibi enzimlerle gerçekleştirilir

    • Metil transferazlar histondaki arjinin ve lizin kalıntılarını hedef alır

    • Histon arjinin metilasyonu transkripsiyonel aktivasyona neden olurken, lizin metilasyonu transkripsiyonun baskılanmasına yol açar


Histon uyarlamalar

Histon uyarlamaları

Asetilasyon kromatinin açılmasına ve transkripte olmasına neden olmaktadır

DNA metilasyonu histon deasetilasyonunu indüklemektedir


Histon metilasyonu1

Histonmetilasyonu

  • Gen aktivasyonu veya baskılanmasını sağlar

    • Transkripsiyonel sessizleşme

    • Genomun pozisyon değişikliğinden korunması

    • Genomik basılama(imprinting)

    • X’i etkisizleştirme

    • Dokuya özgü gen ifadesi


Metilasyon geli im

Metilasyon-Gelişim

  • DNA metilasyon kalıpları gametogenezis, gelişim ve yaşlanma sırasında yeniden organize edilirler

    • Primordiyal germ hücreleri oldukça metiledir

    • Gelişim sırasında bu özellik kaybolur

    • Gonadal ayrımlaşmadan sonra yeniden metillenme başlar

    • Sperm genomu, yumurta genomundan daha metiledir, cinse özgü farklılıklar basılama sırasında ortaya çıkar


Bas lama

Basılama

  • Genler parental kökenine bağlı olarak ifade olurlar


Bas lama1

Basılama

  • Babadan ekspresse olan genler (Igf2, Peg3 gibi)

    • Besin alımını ve fetusun büyümesini sağlar

  • Anneden ekspresse olan genler (Igf2R, Mash2, Gnas gibi)

    • Fötal büyümeyi engeller


Epigenetik mekanizmalar2

Epigenetik mekanizmalar

  • Özellikle embriyonik dönemde ve kritik peryodlarda, düzenleyici genler ve büyüme ile ilgili genler üzerinden fötal programlamayı etkileyerek kalıcı değişikliklere aracılık etmektedir

  • Bu süreç beslenme, uyaran düzeyi, bakım verme tutumu, toksik maruziyetler gibi çevresel uyaranlara oldukça açıktır


Epigenetik mekanizmalar3

Epigenetik mekanizmalar

  • Tek bir besin, toksin, davranış ya da çevresel maruziyet genetik kodu değiştirmeden genin aktive olmasını ya da sessizleşmesini sağlayabilir


Prof dr s heyla nal n n niversitesi t p fak ltesi psikiyatri anabilim dal

Gürültülü gelişim

  • Gelişim sırasındaki randomize olaylar fenotipte varyasyonlara neden olur

  • Geribildirim sistemleri bu sapmaları belirli sınırlarda tutmaya çalışır


Annelik davran

Annelik davranışı

  • Doğumdan sonraki 6 gün bebeğe yakın ilgi ve bakım gösterme GR öncülünün metilasyonunu azaltarak GR ekspresyon düzeyini arttırmıştır

  • Hipokampusta GR ekspresyonunun artışı yaşam boyu “strese tepkililiği” azaltır

  • Meaney ve ark


Prof dr s heyla nal n n niversitesi t p fak ltesi psikiyatri anabilim dal

Uyaran zenginliği

  • Uyarandan zengin ortamda ratların 6o gün sonra beyin ağırlıklarının %7-10 arttığı, sinaptik bağlantıların %20 arttığı gözlenmiştir

Uyarandan zengin ortam


Folik asit yetersizli i

Folik asit yetersizliği

  • Folat DNA metilasyonu için gereklidir

  • Folat ve metionin gibi metil dönorlerinin diyetteki yetersizliğinde global bir hipometilasyon ortaya çıkar


Hastal klar n f tal k keni

“Uyumlandırılmış fenotip”

Hastalıkların fötal kökeni

Olumsuz intrauterin olaylar, doğum sonrasında yapısal/işlevsel/homeostatik programlarda kalıcı etki gösterir

  • Fetusun daha çok yaşama şansı

  • Yetişkin hastalıklarında artmış risk

Barker Hipotezi


Izofrenide epigenetik mekanizmalar

Şizofrenide epigenetik mekanizmalar


Gen evre etkile imi2

Gen-Çevre Etkileşimi

Kimyasal maruziyet

Şizofreni

Enfeksiyon

Doğum defektleri

Gen Ekspresyonu

Sosyal Çevre

Davranış

gelişimi

Fizik çevre

Bakım

Büyüme

Tıbbi bakım

Üreme


Prof dr s heyla nal n n niversitesi t p fak ltesi psikiyatri anabilim dal

Epigenetik etkiler

Wong, et al. Hum Mol Genet 14:R11, 2005


Izofreni yatk nl k genleri

Şizofreni yatkınlık genleri

Whole genome linkage

1q,2p,5q,6p,6q,8p,10p,11q,13q,15q,22q

Finer mapping

SNP association

dysbindin (6p)

neuregulin (8p)

G72 (13q)

MRDS1 (6p)

Expression profiling

RGS4 (1q)

Chromosomal translocation

DISC1 (1q)

PRODH (22q)

Functional candidates

COMT (22q)

GRM3 (7q)

GAD 1 (2q)

CNRNA7 (15q)

PPP3CC(8p)

Akt1

Weinberger et al, 2004


Prof dr s heyla nal n n niversitesi t p fak ltesi psikiyatri anabilim dal

Epigenetik etkiler

  • Histon uyarlaması ve DNA metilasyonu gibi epigenetik faktörler prefrontal korteksin olgunlaşma sürecinde etkili olarak şizofreni patogenezinde rol oynayabilirler

  • Şizofrenik PFK’te GAD1’in H3R17’sinde yüksek düzeyde metilasyonu arttıran bir metabolik gen ifadesinde downregülasyon saptanmıştır

Akbarian et al.,2005


Epigenetik etkiler

Epigenetik etkiler


Epigenetik etkiler1

Epigenetik etkiler


Epigenetik etkiler2

Epigenetik etkiler


Geli imsel etkiler

Gelişimsel etkiler

  • Doğum öncesi sorunlar

    • Preeklampsi

    • Rh uyuşmazlığı

    • İstenmeyen gebelik

    • İlk trimesterde beslenme yetersizliği

    • Gebelikte annenin viral enfeksiyonları


Geli imsel etkiler1

Gelişimsel etkiler

  • İkinci trimesterde annenin influenza enfeksiyonu

    • Virus DNA’sı bebeğin DNA’sında nörotrofik faktör geninine yakın bir yere inkorpore olarak hipermetilasyonla NF ekspresyonunun azalmasına neden olur

    • Adezyon molekülleri patolojik göçe neden olmakta


Geli imsel etkiler2

Gelişimsel etkiler

  • Doğum komplikasyonları

    • Perinatal beyin hasarı

  • Doğum sonrası etkiler

    • İlk iki yılda annelerinden 4 hafta ya da daha fazla ayrı kalan çocuklarda yaşamın daha sonraki dönemlerinde şizotipal belirtiler daha yüksek oranda görülmektedir

  • Ergenlik dönemi

    • Gonadal/adrenal hormonlar, beyin gelişimini ilgilendiren genlerin ekspresse olmasını tetikler


Yile tirici epigenetik etkiler

İyileştirici epigenetik etkiler

  • Kromatin yapısını etkileyerek gen ekspresyonunu düzenlemek tedavide bize yeni bir yol sunmaktadır

  • Steroid reseptörleri, Vit D3 reseptörleri, tiroid reseptörleri gibi ligand etkinleştirici nükleer reseptörler (LNR) bu etkiye sahip görünmektedir


Yile tirici epigenetik etkiler1

İyileştirici epigenetik etkiler

  • Valproik asit gibi HDAC inhibitörlerinin tedaviye dirençli şizofreni olgularında “genom yumuşatıcı” olarak kullanımı gündemdedir

  • Retinoik asit gibi ligand etkinleştirici nükleer transkripsiyon faktörleri de şizofreni belirtilerinin tedavisinde umut vadetmektedir


Prof dr s heyla nal n n niversitesi t p fak ltesi psikiyatri anabilim dal

Koruyucu etkileri güçlendirmek

Risk etkenlerini azaltmak

  • Bireyleri güçlendirmek

  • Toplumları güçlendirmek

  • Yapısal sorunları azaltmak


  • Login