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COPD 治疗新进展

COPD 治疗新进展. GOLD 修改部分. 发病率高 定义：气流阻塞部分可逆；可预防；可治疗 分级：分 0 、 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ （ Ⅱ A ）、 Ⅳ （删除了合并心功能不全的描述） 疗效评估：综合评估（肺功能、慢性疾病评分、急性发作次数、运动耐力、病死率） 引入了无创通气治疗 COPD 急性加重期、稳定期和 Toitropine 治疗 COPD 长期应用的有效性及安全性的新征据 陈平 世界临床药物， 2004. COPD 是一种慢性常见病，已占世界死亡原因的第四位 WHO 估计仅 2000 年全球有 2.74 百万人死于 COPD

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  1. COPD治疗新进展

  2. GOLD修改部分 • 发病率高 • 定义：气流阻塞部分可逆；可预防；可治疗 • 分级：分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（ Ⅱ A）、Ⅳ（删除了合并心功能不全的描述） • 疗效评估：综合评估（肺功能、慢性疾病评分、急性发作次数、运动耐力、病死率） • 引入了无创通气治疗COPD急性加重期、稳定期和Toitropine治疗COPD长期应用的有效性及安全性的新征据 陈平 世界临床药物，2004

  3. COPD是一种慢性常见病，已占世界死亡原因的第四位 • WHO 估计仅2000年全球有 2.74 百万人死于 COPD • 1990年, COPD 在疾病负担中排位12; 估计至2020年将上升至第5位

  4. 1965-1998年全美死亡率的变化 3.0 冠心病 中风 其它脑血管病 COPD 其它 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 –59% –64% –35% +163% –7% 0 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998

  5. COPD 患病率（1990年） 男/1000 女/1000 • India 4.38 3.44 • China 26.20 23.70 • Other Asia 2.89 1.79 • Sub-Saharan Africa 4.41 2.49 • Latin America and Caribbean 3.36 2.72 • Middle Eastern Crescent 2.69 2.83 • World 9.34 7.33 *From Murray & Lopez, 1996

  6. COPD在中国 • 发病率高 15岁以上人群COPD发病率为3%（全球为男性9.34/1000;女性7.33/1000）2004年沈阳全国会议发病率为8.9% • 死亡率高 COPD在我国死亡原因中：农村中首位，城市中居第四位（全国第一位） • COPD发病率及死亡率逐年上升 • 我国COPD经济负担居所有疾病的首位 • 每年因COPD死亡的人数达100万，致残人数达100万

  7. WHO和中国呼吸界关注COPD • 世界COPD日：每年11月17日 • 世界戒烟日：每年5月31日 • GOLD:Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(2002,2004) • 中国《COPD诊治规范》（1997） • 中国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2002年）

  8. 定义 是具有气流阻塞为特征的一类疾病，其气流受阻部分可逆，且进行性发展，与肺对有害颗粒或有害气体的异常炎症反应有关（可预防的、可治疗的疾病）

  9. 病理 • 病理改变发生于：中央气道、外周气道、肺实质和肺血管系统 • 慢性炎症导致气道壁损伤，修复过程引起气道壁胶原含量增加、疤痕组织形成，从而引起固定性气道阻塞。 • 肺实质破坏：小叶中央型肺气肿，涉及呼吸性细支气管的扩张和破坏 • 肺血管的改变以血管壁的增厚为特征。

  10. 粘液高分泌 纤毛功能失调 气流受限 肺过度充气 气体交换异常 肺动脉高压 肺心病 病理生理改变 慢性咳嗽及多痰 COPD病理生理 改变的标志 低氧血症、 高碳酸血症

  11. 可逆：支气管平滑肌收缩、慢性气道肺炎症反应、气道高分泌可逆：支气管平滑肌收缩、慢性气道肺炎症反应、气道高分泌 不可逆：气道重塑、肺泡壁的破坏

  12. COPD治疗的目的 • 预防疾病进展 • 缓解症状 • 提高运动耐力 • 改善健康状态 • 预防和治疗急性加重 • 预防和治疗并发症 • 降低死亡率 • 药物副作用最小

  13. 无创通气

  14. NIPPV治疗COPD急性发作 成功率 • COPD急发（10例） • 有有创通气指征（部分） • 紧密面罩 Meduri,Chest,1989

  15. 无创正压通气治疗 COPD 急性加重 NPPV 43例 RR 30/min, PaO2 ≤ 45mmHg 对照 42例 pH ≤ 7.35 NPPV 20 cmH2O，给氧 - 调节SaO2至 ≥90% 每天6小时 pH 7.27±0.10  7.31 ± 0.09 PaO2 (mmHg) 41±10  66 ± 17 1 小时 PaCO2(mmHg) 70±12  68 ± 13 NPPV后 结局 ( 需插管 ) NPPV 11/43 ( 26% ) 对照 31/42 ( 74% ) P < 0.001 ( Brochard 1995 )

  16. NIPPV治疗COPD急发：多中心研究 • 236例，pH: 7.25－7.35，随机分组 • 普通病房，医护培训 • 插管率：15％比27％（p=0.02) • pH<7.30, 插管率高（对照组） (Plant, Lancet, 2000)

  17. NIPPV治疗COPD急性呼吸衰竭（随机研究）

  18. BiPAP 通气治疗 COPD急性加重 21例{ BiPAP 治疗组( 11例， 65 ± 9岁 ) 对照组 ( 10例，68 ± 12岁 ) —急性加重 — 嗜睡，神志模糊 (短时意识不清 ) — PaCO2≥70 mmHg ( 陈荣昌 中华结核和呼吸杂志1992 )

  19. BiPAP 治疗后血气的变化 pH PaCO2(kpa) * Baseline 1th day 7th day Baseline 1th day 7th day SatO2(%) * PaO2(kpa) * * p<0.05 Compared with base line value

  20. BiPAP 治疗( 第七天 ) 神志转清 10/11 辅助呼吸肌肉活动减轻 10/11 RR 25 ± 3/min — 17 ± 3 bpm ( 第1天 ) — 20 ± 3 bpm ( 第7天 ) HR 110 ± 18/min — 96 ±19 bpm (第1天 ) — 103±17 bpm (第七天 ) 临床改善 10/11

  21. 对照组（10例） 神志转清 4/10 辅助呼吸肌肉活动减低 1/10 RR: ( 第1天 ) 25±4/min26 + 6 bpm （ n=7） ( 第7天 )  22 ± 2 bpm （n=5） H R: （第1天） 108 ± 16/min 108 ± 16 bpm （ n=7） （第7天） 98 ± 12 bpm （n=5） 临床改善 — 4/10

  22. 临床转归（第7天） 插管 / 死亡 BiPAP ( n = 11 ) 0 / 0 对照 ( n = 10 ) 3 / 2 P < 0.05

  23. COPD常规机械通气前后BiPAP口/鼻罩式机械通气的应用COPD常规机械通气前后BiPAP口/鼻罩式机械通气的应用 患者基础情况： PH<7.2-7.3 R>30-40次/min 神志障碍 PaO2<35-45mmHg (陈平.学报1999)

  24. COPD常规机械通气前后BiPAP口/鼻罩式机械通气的应用COPD常规机械通气前后BiPAP口/鼻罩式机械通气的应用 • 9/36(25%)免于有创。 • COPD机械通气3-5天感染好转早期脱机（肺部阴影有吸收，体温正常，WBC正常，白痰，PSV10~15cmH2O或SIMV7~9次/分）BiPAP过渡,20/24(83%)成功 (陈平.学报1999)

  25. 无创正压通气对阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者气体交换及转归的影响无创正压通气对阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者气体交换及转归的影响 • 入选标准：PaCO2》50mmHg；PaO2《60mmHg • 随机对照，入选60例；上机》4h/d，2d后复查血气等；插管标准: Ph<7.2 或下降>0.1,PaO2<40mmHg或下降>10mmHg,PaCO2>70mmHg或增高>10mmHg,神志障碍 （周锐，陈平，等。学报，2001：3）

  26. 无创正压通气对阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者气体交换及转归的影响无创正压通气对阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者气体交换及转归的影响 结果 PH PaO2 PaCO2 HR RR 无创通气组 前 7.27 53.2 69.9 127 29 后 7.34* 72.6* 59.3* 110* 25* 对照组 前 7.28 52.5 65.4 123.7 28.8 后 7.30 65.2* 66.1 121.8 28.9 插管率 无创通气组：17/30(56.7%); 对照组：7/30(23.3%) （周锐，陈平，等。学报，2001：3）

  27. NIPPV治疗COPD急发：早期干预（全国多中心研究）NIPPV治疗COPD急发：早期干预（全国多中心研究） • 342例，17家医院，统一的方案，前瞻性随机对照研究 • COPD急发 • pH>7.25组：插管率：15.2% Vs 4.7% • pH<7.30组：插管率： 8/30（27％） Vs 3/43（7％） NIPPV治疗COPD急发：辅助撤机（全国多中心研究） 正在总结

  28. 指征：COPD等引起的急性呼吸衰竭 1. 有急性呼吸窘迫的症状和体征 (1)中重度气促或气促比平时明显加重。 (2)呼吸频率>24次/分，辅助呼吸肌动用，反常呼吸。 2. 气体交换的异常： (1) PaCO2>45mmHg,pH<7.35; (2) PaO2/FIO2<200mmHg. （Mehta S and Hill NS. AJRCCM 2001 ）

  29. 无创通气 Keenan等的荟萃分析结果COPD 无创通气其气管插管率比对照组降低28%，平均住院时间减少4.57天，平均住院期间病死率下降10%；对于病情严重者疗效更好，但对轻度COPD急性发作则不能改善其预后，也不能降低插管率及减少住院时间。

  30. 有创通气脱机过渡或拔管后支持 无创通气允许早期拔管,减少有创通气的时间,早期拔管不增加再插管率 (Girault,et al.Am J Respir Crit Med,1999,160:86~92)

  31. 常规机械通气前后BiPAP口/鼻罩式机械通气的应用常规机械通气前后BiPAP口/鼻罩式机械通气的应用 患者基本情况： PH<7.2-7.3 R>30-40次/min 神志障碍 PaO2<35-45mmHg (陈平.湖南医科大学学报1999)

  32. 慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有创机械通气后BiPAP序贯治疗慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有创机械通气后BiPAP序贯治疗 • COPD机械通气脱机后无创支持 • 32例，随机对照；上机后45min，12h后血气分析；2天内重插管率（插管标准: Ph<7.2 或下降>0.1,PaO2<40mmHg或下降>10mmHg,PaCO2>70mmHg或增高>10mmHg,神志障碍） （罗红，陈平，等. 学报，2001：6）

  33. 慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有创机械通气后BiPAP序贯治疗慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有创机械通气后BiPAP序贯治疗 结果 PH PaO2 PaCO2 无创通气组 0 7.35 70.21 55.1 45min 7.36 78.2 * 45.0 12h 7.36 75.2 * 46.1 重插管率 无创通气组：3/17(15.8%); 对照组：7/13(53.8%) （罗红，陈平，等。学报，2001：6）

  34. 常规机械通气前后BiPAP口/鼻罩式机械通气的应用常规机械通气前后BiPAP口/鼻罩式机械通气的应用 • COPD机械通气3-5天感染好转早期脱机（肺部阴影有吸收，体温正常，WBC正常，白痰，PSV10~15cmH2O或SIMV7~9次/分）BiPAP过渡,20/24(83%)成功 (陈平.学报1999)

  35. 指征：COPD引起的慢性呼吸衰竭 1．症状：疲劳，嗜睡，气促等； 2．气体交换的异常：（1）PaCO2≥55mmHg 或PaO2在5054mmHg之间伴SatO2<88%的时间超过10%的监测时间（常规吸氧下）； 3．经合适的治疗后无改善：（1）大剂量的支气管舒张剂和/或激素;（2）氧疗（符合长期氧疗指征者）； 4．中重度阻塞性睡眠呼吸暂停经单纯CPAP治疗无效。 5．治疗2个月后再评价；如果依从性足够（>4小时/天）和有效者继续使用。 （Mehta S and Hill NS. AJRCCM 2001 ）

  36. 疾病的 恶化 呼吸衰竭 的早期 严重的 呼吸衰竭 无创通气在COPD呼吸衰竭中的地位 无创通气 有创通气 预防 呼吸衰竭 延长 生命 无创通气 康复治疗 脱机

  37. 吸入性长效支气管扩张剂在COPD中的应用 针对COPD支气管平滑肌收缩的病理改变，支气管扩张剂治疗COPD已有很长的历史，至目前为止支气管扩张剂仍是所有COPD患者初始治疗不可或缺的治疗药物，吸入支气管扩张剂（包括长效的抗胆碱能药物噻托嗅铵、长效β-2激动剂沙美特罗及福莫特罗）被推荐用作控制COPD症状的一线治疗。研究结果显示支气管扩张剂β2-受体激动剂、茶碱及抗胆碱药应用于COPD患者能改善症状和肺功能，提高生活质量。

  38. 吸入性长效支气管扩张剂在COPD中的应用 抗胆碱药仍是COPD病人支气管扩张治疗中最有效的药物之一，是治疗COPD的基本药物。 噻托嗅胺（toitropine bromide）选择性抑制支气管上的M1和M3受体，引起支气管平滑肌舒张和腺体分泌减少。

  39. 吸入性长效支气管扩张剂在COPD中的应用 • Casaburi等的多中心随机对照研究结果示，吸入噻托溴胺ｄ1FEV1增加16%；ｄ９２FEV1增加１９％，患者气促症状明显改善。 • 后来Casaburi等还组织了一持续时间一年的多中心随机对照研究，共有可评价的病例550例，吸入噻托溴胺12月后ＦＥＶ１增加12％，患者气促症状明显改善，急性发作次数，住院次数和住院天数显著减少，健康状况评分增加 • 最近有持续4年的多中心随机对照研究，结果证实噻托溴胺吸入治疗COPD远期疗效肯定，其远期疗效优于异丙托溴胺（ipratropium bromide ）和长效β2-受体激动剂，副作用亦较上述二药少。

  40. 吸入性长效支气管扩张剂在COPD中的应用 因噻托溴胺疗效肯定，副作用少，且具有半衰期长的持点，只需一天一次吸入，欧洲和北美噻托嗅胺已取代异丙托嗅胺成为治疗COPD的基本药物。

  41. 吸入性长效支气管扩张剂在COPD中的应用 长效吸入型β2-受体激动剂主要为福莫特罗（formoterol）和沙美特罗（salmeterol），对β2-受体选择性高，用量小，副作用小，一天二次给药，使用方便，是治疗COPD最有效的方法之一。

  42. 吸入性长效支气管扩张剂在COPD中的应用 Boyd等报告，COPD病人用沙美特罗治疗16周，病人的FEV1提高，与安慰剂比较差异有显著性。Jones等的研究结果显示沙美特罗能明显改善COPD病人的生活质量，减轻临床症状和轻度改善肺功能。

  43. 吸入性长效支气管扩张剂在COPD中的应用 Jonkins等早已证明β2-受体激动剂可增加COPD病人的运动能力。 Ram和Sestini荟萃分析了13篇随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，β2-受体激动剂通过雾化吸入或MDI吸入，病人年龄56~70岁，基础肺功能FEV1为60~70%预计值，观察时间为7天至8周。研究结束时肺功能FEV1有轻度的增加，与安慰剂比较统计学上有显著性差异，同样清晨高峰呼气流速率（PEFR）与安慰剂比较明显增高，气促症状改善，治疗失败的危险性下降50%，安慰剂的治疗失败危险性是β2-受体激动剂的9倍。

  44. 在COPD急性加重期，β2-受体激动剂尤其是通过持续雾化吸入，可有主观症状的改善。Gazzola 等对20例急性加重期COPD病人吸入福莫特罗或安慰剂后的FEV1进行测量，发现福莫特罗组FEV1有显著增加，且有剂量依赖性，在气流阻塞部分可逆的COPD急性加重期按需使用比常规剂量高的福莫特罗能使支气管痉挛得到更好的舒张。

  45. 吸入性长效支气管扩张剂在COPD中的应用 亦有报告早期对沙丁胺醇反应不佳的COPD病人，在使用沙美特罗后也取得较好的疗效。

  46. 糖皮质激素在COPD中的应用 COPD病人气道、肺实质和肺血管都存在慢性炎症，根据糖皮质激素的抗炎作用，尤其是其在哮喘中的确切疗效，加上目前COPD尚无理想的药物，人们期望激素对COPD病人也取得较好的效果。

  47. 糖皮质激素在COPD中的应用 稳定期COPD病人吸入糖皮质激素仍有争论从已有的几个大规模、较长期的研究如EUROSCOP、ISOLDE、Copenhagen和Lung Health Study的结果表明，稳定期COPD患者长期吸入糖皮质激素可以减少COPD急性发作次数、提高病人的生活质量。

  48. 糖皮质激素 • 长期吸入糖皮质激素主要适合于以下情况：有临床症状，并对吸入糖皮质激素治疗肺功能有反应者；FEV1<50%预计值的Ⅲ级以上者，反复急性发作需用抗生素和／或口服皮质激素者（Ｂ级） • 痰中嗜酸性粒细胞增多的COPD病人对吸入糖皮质激素的疗效较好

  49. 糖皮质激素在COPD中的应用 几个多中心研究结果表明在COPD急性加重期全身应用糖皮质激素利大于弊，可以缩短病程，帮助尽快改善肺功能。但不主张大剂量长期应用，一般是强的松30~40mg，10~14天。同时亦还是要注意其副作用，COPD急性加重期雾化吸入糖皮质激素（如普米克令舒）其疗效肯定，其副作用较全身用药明显减少。

  50. 联合治疗在COPD中的应用 抗胆碱药物主要作用于大气道，抑制气道M受体，使收缩的支气管扩张，同时减少粘液的分泌，是治疗COPD的基础药物之一。而β2-受体激动剂主要作用于小气道，通过兴奋气道β2-受体而使痉挛的支气管舒张。两者作用机制、作用部位不同，联合应用可提高其疗效。

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