Toxikologie – nauka o jedech

1. Toxikologie – nauka o jedech TOXICON = substance pro napouštění hrotů šípů Oměj vlčí mor Aconitum lycoctonum Bolehlav plamatý Conium maculatum Tis červený Taxus baccata

2. Definice jedu Laik: Jed je látka, jež může způsobit otravu. Paracelsus (1537):Všechny látky jsou jedy; toliko dávka je příčinou, že látka přestává být jedem. Druckrey (1957) : Nevratnost účinku činí z látky jed. Zákonodárce: Jedy jsou takové látky, které způsobují otravu i v jednorázových malých i opakovaných dávkách a jsou uvedeny v seznamech jedů.

3. Toxikologický účinek látky výsledek vzájemné interakce – látka x organismus účinek a jeho velikost závisí: • účinná látka – chemická konstituce • hydrofobnost – polarita vazeb • reaktivita – funkční skupiny • prostorové uspořádání • expozice • dávka – gram/průměrného jedince x mg/kg • hladina v prostředí – ppm = mg/kg, ppb = μg/kg • trvání kontaktu, způsob resorpce • organismus • druh, kmen, rod • věk, pohlaví, zdravotní stav • individuální, zděděné a získané vlastnosti

4. Typy účinků nespecifický • výsledek obecného fyzikálně chemického působení chemikálie • narkóza, poleptání žíravinou nebo oxidačním činidlem specifický • výsledek specifického zásahu do určitého biochemického děje • konfigurace chemikálie x receptor • 100 x nižší koncentrace

5. Časový průběh účinku akutní • jednorázové podání vyšší dávky • projeví se okamžitě nebo ve velmi krátkém čase (hodiny) • obvykle má velmi vážné zdravotní následky (smrt) • akutní toxicita vyjadřována jako smrtelná dávka – LD50 chronický • po dlouhodobé expozici nízkých dávek • projeví se po dlouhé době (měsíce, roky) • příznaky akutního a chronického účinku nebývají shodné pozdní • po dlouhé době latence (i několik roků) • působení chemikálie už nemusí existovat • karcinogeny a mutageny – projevy se mohou vyskytnout až za několik let po expozici, která může být i akutní

6. Konvenční dělení xenobiotik do kategorií dle akutní toxicity oxid arsenitý LD50 (potkan) = 20 mg/kg LD50 (člověk) = 1,4 mg/kg

7. Závislost velikosti účinku na dávce • vystavení souboru jedinců účinkům látky • rozptyl – interindividuální rozdíly s prahovým účinkem s bezprahovým účinkem

8. Mechanismus účinku 1.Látky dráždící sliznice a kůži – místní účinek • kyseliny, zásady, oxidanty – poleptání • aldehydy, alkylační a acylační činidla – reakce s proteiny • pneumokoniózy – změny struktury plic inhalací prachu – silikóza, azbestóza 2. Narkoticky účinné látky – celkové působení • těkavá rozpouštědla – benzin, benzen, toluen, CCl4, C2Cl4, inhalační anestetika • rozpouštění v membránách, brzdí přenos nervového vzruchu, potlačení aktivity nervové soustavy

9. 3. Látky inhibující transport kyslíku a elektronů • interakce s vazebným místem hemoglobinu pro O2 – CO, NO • látky měnící hemoglobin na methemoglobin (hemiglobin) –oxidace Fe2+ na Fe3+ - dusitany, chlorečnany, nitrobenzen, anilin • inhibice cytochromoxidázy – HCN, H2S 4. Látky inhibující enzymy • ionty těžkých kovů Hg2+, Pb2+, Cd2+, AsO33-, alkylační činidla – reakce s –SH a –NH2 skupinami enzymů • Pb2+ - porfobilinogensyntetasu • analogy substrátu – kyselina fluorooctová – inhibice akonitasy • organofosfáty a karbamáty – inhibice acetylcholinesterasy

10. 5. Látky indukující tvorbu enzymů • indukce cytochromů P-450 endoplasmatického retikulav játrech – změna rychlosti biotransformace, zvýšené množství metabolitů, rychlejší syntéza enzymů • PCB, PAH, dioxiny (induktory často prokarcinogeny) 6. Látky účinkující alkylačním a arylačním mechanismem • alkylace dusíkatých bází DNA, RNA a proteinů – mají mutagenní a karcinogenní účinky • dimethylsulfát, diazomethan, ethylenoxid, methyljodid, dimethylnitrosamin 7. Látky vyvolávající tvorbu radikálů a lipoperoxidaci • CCl4, O3, halogenuhlovodíky, benzopyren • inaktivace bílkovin, lipoperoxidace polyenových mastných kyselin – vydechování ethanu a pentanu

11. 8. Látky s mutagenním a karcinogenním účinkem mutageny – vyvolávají změnu genetické informace • mutace zárodečných buněk – přenos poškození do další generace • mutace somatických buněk – rakovinové bujení karcinogeny – tvorba neoplazma benigní maligní – metastáze • dlouhá doba latence chemických karcinogenů – 10 a více let • 80 – 90% karcinogenů jsou zároveň mutageny – oba účinky se doprovázejí

12. Přeměny bází v DNA HNO2, NH2OH cytosin uracil HNO2, NH2OH • dimerizace thyminu • UV a ionizující záření adenin inosin

13. Chemické karcinogeny • 1915 – japonští patologové Yamagawa a Ichikawa – kožní nádory u zvířat po aplikaci uhelného dehtu • organické látky – polycyklické aromatické sloučeniny, aromatické aminy, chlorované binenyly, azosločeniny, epoxidy, aflatoxiny, nitrosoaminy, ... • anorganické látky – arsen, chrom (VI), kadmium, nikl • kovové a polymerní implantáty • tenké vrstvy, vlákna, prášky – několik mm • porozita, tloušťka, drsnost povrchu • asbestová vlákna

14. Mechanismy působení chemických karcinogenů • výzkum probíhá již 60 let od zjištění karcinogenního působení PAH z uhelného dehtu, nutnost pokračování • základní princip – karcinogen se kovalentně váže na biologickou makromolekulu – DNA, protein, fosfolipid • v některých případech vytváří kovalentní vazbu produkt biotrasformace primárního karcinogenu • prokarcinogen (mateřský karcinogen) – meziprodukty – koncový karcinogen

15. Přeměny guaninu účinkem karcinogenů (CH3)2N-NO methylace alkylace 7-methylguanin Aflatoxin B1 7-hydroxyethylguanin

16. Epoxidace PROKARCINOGEN → KARCINOGEN

17. Polycyklické aromatické uhlovodíky – PAH nerozpustné ve vodě, sublimují nedokonalé spalování uhlíkatých látek – hlavní zdroj znečištění, kouření surovina pro výrobu barviv a léčiv – z černouhelného dehtu páry dráždí oči a kůži, působí na ledviny a játra, snížení plodnosti a vývojové vady u 15 PAH prokázána kancerogenita benzopyreny – cigaretový kouř, spalování uhlí, výfukové plyny – zachycování prachových částic v plicích – rakovina plic, též příjem zažívacím traktem, kontakt s kůží

18. Polycyklické aromatické uhlovodíky

19. Polychlorované dibenzodioxiny a furany – PCDD/F • laicky – dioxiny • pevné látky, nepatrně rozpustné ve vodě, sorbují se na kal a plankton • vysoce stabilní – rozklad pomocí UV, hromadí se v tukové tkáni, možnost zakoncentrování v potravním řetězci • PCDD/F nemají praktické využití a nebyly záměrně průmyslově vyráběny, vedlejší produkty chemických výrob (pesticidy) a během spalování v procesech v kouřových plynech • toxické jen se současnou substitucí v polohách 2,3,7 a 8 – nejtoxičtější 2,3,7,8- tetrachlordibenzodioxin TeCDD – na něj se ostatní přepočítávají • poškození jater a dalších orgánů, specifické kožní onemocnění – chlorakne, karcinogeny a teratogeny

20. Dioxiny

21. Polychlorované bifenyly - PCB • vyráběny od 1929 v USA, v 70.letech výroba zastavena • chladící náplně v transformátorech a kondenzátorech, hydraulické kapaliny, nátěrové hmoty • podobné účinky jako dioxiny – chlorakne, poškození jater, reprodrodukce, kancerogeny • znečištění prostředí – úniky z transformátorů • zakoncentrování v životním prostředí: půda – voda – plakton – ryby – nejvýznamnější zdroj PCB