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Modifier un traitement antiretroviral

Modifier un traitement antiretroviral. Pr Christine KATLAMA Hôpital Pitié Salpêtrière Université Pierre et Marie Curie – Paris VI Unité INSERM 204 FNCLS Tours Octobre 2004. Modifier un traitement chez les patients en succès immunovirologique. Objectifs

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Modifier un traitement antiretroviral

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Presentation Transcript

  1. Modifier un traitement antiretroviral Pr Christine KATLAMA Hôpital Pitié Salpêtrière Université Pierre et Marie Curie – Paris VI Unité INSERM 204 FNCLS Tours Octobre 2004

  2. Modifier un traitement chez les patients en succès immunovirologique Objectifs • Améliorer qualité de vie / adhérence • Améliorer la tolérance • Prévenir / traiter les complications métaboliques

  3. Les enjeux Hyperlipémie Lipodystrophie Toxicité mitochondriale Maintien de la suppression antivirale Reduction de la toxicité Prévention de la résistance Restauration immunitaire Améliorer l’adéquation entre le patient et son traitement Adhérence Qualité de vie

  4. Les points clés du choix d’un traitement ARV Efficacité > 3 log sur virus sauvage Simplicité Résistance Barrière génétique élevée Régime " indulgent " Tolérance

  5. Modifier un traitement Pré-requis : • Patients en succès immunovirologique (CV < 50 copies / ml) depuis au moins 1 mois • utilisation de schémas posologiques parmi ceux recommandés en première ligne • La modification doit être accompagnée d ’un suivi clinique et biologique rapproché. Delfraissy JF : rapport 2004.

  6. MODIFIER UN TRAITEMENT chez les patients en succès immunovirologique) Objectifs : • Maintien de l’efficacité immunovirologique • Diminution / Prévention de la toxicité • Amélioration des paramètres lipidiques • Amélioration de la qualité de vie et de l ’observance

  7. Etudes de Switch - Switch de 2NRTIs + PI(s) à: • 2 NRTIs + NNRTI • 3 NRTIs - Switch de 2 NRTIs + NNRTI à 3 NRTIs • Switch d’un NRTI à un autre NRTI • Switch d’un IP lourd à un IP light

  8. Proportion d’echecs dans les études de switch comparatives 2NRTI/PI 2NRTI/PI 2NRTI/PI Ruiz L et al. JAIDS 2001; 27: 229-236 Barriero P et al. AIDS 2000; 14: 807-812. Negredo E et al. CID 2002;34:504-10 Becker et al. 8th CROI. 2000. K Katlama et al. ECCMID, 2001 Martinez et al. IX IAC. Opravil M et al. J Infect Dis 2002;185:1251-60. Clumeck N et al. AIDS 2001; 15: 1517-1526. Katlama C et al. 8th CROI 2001

  9. TRIZAL: Study Design 15% Prior mono/dual NRTI Plasma HIV-1 RNA < 400 c/mL  6 months Continued HAART (CH) Randomised Any HAART regimen Duration: 48 weeks  6 months on current 3-drug therapy < 50 HIV-1 RNA cp/mL at screening Switch to Trizivir (TZV)

  10. 94% AT 90% AT TRIZAL : Proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA< 50cp /ml at Week 48 75 % ITT 69 % ITT

  11. CNA30017 Study Design Continuation arm (2NRTI + PI) N=106 Plasma HIV-1 RNA BLQ since first initiation of ART 2 NRTI + PI Randomise Minimum of 6 months on current 2NRTI/PI <50 HIV-1 RNA copies/ml at screening Simplified arm (2NRTI + ABC) N=105 Clumeck N et al.AIDS 2001, 15:1517-1526

  12. Résultats à 48 sem : Bras ABCBras IP % d ’échec thérapeutique12%23%p=0,003 Causes d ’échec : Effets secondaires 814 CV > 400 copies/ml 42 Autres causes d ’arrêt 03 Etude CNA 30017 % de patients à S48 < 50 copies/ml 86 % 70 % NS Bras ABC Bras IP

  13. The NEFA (NVP/EFV/ABC) Study Prior mono or dual therapy : NVP :50 % EFV : 58 % ABC 46 % 12 month study ABC + 2 NRTIs (n=149) • PI + 2NRTIs (n= 460) • Plasma HIV-1 RNA • <200 c/mL  6 months • No prior treatment with NNRTIs or ABC EFV + 2 NRTIs (n=156) Randomise NVP + 2 NRTIs (n=155) Randomized, multicentre, (15 sites) 3-arm, parallel, open-label study Martinez E et al. 9th CROI, 2002. Abstr. LB-17 Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46

  14. NEFA Study Results Proportion ofnon-failing patients (intention-to-treat) P = Not Significant at Any Timepoint Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46

  15. NEFA Study ResultsVirological failure (VF) by previous therapy (n) 14/16 (88%) of those with virological failure on 2 NRTIs + ABC had received prior sub-optimal NRTI therapy Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46

  16. Swiss Simplified Maintenance StudyStudy Design Initial mono/dual NRTI (46%) Continue HIV-1 RNA undetectable  6 months induced by PI-containing HAART PI-containing HAART Randomise • At screening: • negative for 215 ZDVresistance mutation(PBMC DNA) • <50 HIV-1 RNA copies/ml Switch to ABC + COM (Trizivir >Mar 2000) Opravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185: 1251-60

  17. Swiss Simplified Maintenance Study • à 84 sem 15 % 20 % 6 % 7 % P = 0,081 p = 0,21 JID 2002

  18. P = 0.73 logrank test 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Continued 0.5 Simplified 0.4 0.3 0.2 (ITT; nc = failure) 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 SMT: Time to Treatment Failure Proportion without treatment failure Weeks N (cont.): 79 74 69 67 60 39 32 22 19 9 3 N (simpl.): 84 76 71 70 68 51 37 22 16 8 3 Opravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185: 1251-60

  19. Pre-treatment with non-HAART (Prior ZDV mono/dual therapy) predicts virologic failure Failure rate ContinuedSimplified Prior ZDV mono/dual 4/38 (10.5% ) 9/31(29.0%) No prior ZDV mono/dual 1/41 (2.4%) 4/53 (7.5%) Exposure to ZDV without HAART as predictor of failure Simplified arm: OR 5.01 (CI 1.21 - 24; P = 0.013*) Continuation arm: OR 5.00 (CI 0.46 - 252; P = 0.18*) All patients: OR 4.13 (CI 1.28 - 15.5; P = 0.01*) Previous mono- or dual zidovudine therapy was a predictor for virologic failure in the SMT group: 9/31 patients with, vs 4/53 without prior ZDV use (P=0.013) Opravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185: 1251-60 * Fischer's exact test

  20. Trizivir Maintenance TherapyThe Maggiolo Study 104 week study Continuation of PI + 2NRTIs (n = 70) • PI +2NRTIs (n=209) • Plasma HIV-1 RNA <50 c/mL 6 months ABC + 2 NRTIs n = 69 Randomised* EFV + 2NRTI n = 70 *NRTI backbone remains unchanged from previous HAART regimen Maggiolo F et al. Clin Infect Dis 2003; 37: 41-49

  21. Echecs viro Echecs AE bras ABC 10,10% 17,40% Bras EFV 2,90% 21,40% Bras IP 5,70% 47,10% % d ’échecs viro et d ’échecs pour effets secondaires

  22. Switch Maintenance Therapy (Maggiolo)Virological Failures over 104 Weeks No significant differences across the 3 study arms Maggiolo F et al. Clin Infect Dis 2003; 37: 41-49

  23. En résumé • Switcher une IP vers ABC ou Trizivir permet le maintien du succès immunovirologique pendant au moins deux ans chez les patients • A condition que les patients n’aient pas eu de mono ou bithérapie d ’analogues nucléosidiques précédant la HAART

  24. Simplifier … mais dans des associations validées

  25. Modifier une Thérapeutique : Prudence.. • Mr P…. HIV + • Traitement ARV depuis 1995 • Sous : AZT+3TC+  CBV/EFV mini-lipodystrophie, troubles sommeil changement de traitement : - AZT  Ténofovir - EFV  DDI • Evolution de la charge virale : - Depuis 5 ans : < 200 cp/ml- M1 : < 200 cp/ml- M3 :33 000 cp/ml  Mutations K65R, 41, 184, 215, 103, concentrations OK- M4 :36 000 cp/ml

  26. Toutes les trinukes ne sont pas efficaces ESS30009 Open-label, randomized, multicenter trial 48 weeks Entry criteria •  18 years old • ART-naïve (14 days ART) • VL  5,000 copies/mL • No CD4+ restrictions EFV 600mg QD + ABC/3TC FDC QD n=180 planned Randomize* Screening TDF 300mg QD + ABC/3TC FDC QD n=180 planned Primary endpoint • Proportion with HIV-1 RNA <50 c/mL at week 48 *Randomization (1:1) stratified by HIV-1 RNA <100K or 100K c/mL modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

  27. ESS-30009: Proportion of subjects <50 c/mL For subjects with at least 8 weeks HIV-1 RNA data (observed analysis) 95% 29% 2 N =EFV arm 92 87 89 91 62 20TDF arm 102 99 100 101 62 17 modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

  28. ESS30009: Week 12 NRTI Genotypic Mutations For subjects with virologic failure to TDF + ABC/3TC NRTI resistance-associated mutations Other treatment emergent NRTI mutations present: V118I (n=3), Y115F (n=3). *Genotype unavailable for 14 subjects (11 without week 12 sample, 3 1000 c/mL) modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

  29. ARV-naïve, VL >10K c/mL no K65R, M184V, L74V, or >3 TAMs at entry Study terminated early due to poor outcome High rate of genotypic resistance: 20/24 pts with M184V/I (2 seen at Wk 4) 10/24 pts with K65R; 7/10 with K65K/R mixture suggestive of evolving resistance Toutes les trinukes ne sont pas efficacesddI + 3TC + TDF QDSingle-site pilot study Week VL (log10 c/mL) 4 – 0.75 12 – 0.61 24 or EOT –0.49 Jemsek J, et al. 11th CROI, San Francisco, February 2004, #51

  30. Increased selection of K65R and M184V M184V M184V K65R ddI Abacavir Tenofovir

  31. Simplifier la prise quotidienne du traitement : une fois par jour • Demi vie longue des molécules nécessaire • PK solide+++ : attention à ne pas prendre de risque si concentration à 24 H limite • Si IP : privilégier IP boostée • Attention si souches mutées préexistantes( trinukes ) • Barrière elevée de sélection de résistance • Risque de toxicité immédiate plus élevée( lopi)

  32. MODIFIER UN TRAITEMENT chez les patients en succès immunovirologique) Objectifs : • Maintien de l’efficacité immunovirologique • Améliorer la tolérance • Amélioration des paramètres lipidiques • Amélioration de la qualité de vie et de l ’observance

  33. CNA30017 % d ’échec thérapeutique 12% 23% p=0,003 à 48 semaines Causes d ’échec : . Effets secondaires 8 14 . CV > 400 copies/ml 4 2 . Autres causes d ’arrêt 0 3 du ttt (1 demande du patient, 1 sim- plification, 1 violation du protoc.) . Retrait de consentement 0 4 . Perdu de vue 0 1 RESULTATS A 48 SEMAINES (1)critère principal : échec thérapeutique ITT-exposé GROUPE ABC GROUPE IP (n = 104)(n = 103)

  34. NEFA Study ResultsTreatment failure:Virological failure / other * P = 0.019 ** P = 0.056 *** P = 0.006 # TB, Histo. ##Accident, Lymphoma, Chronic liver disease Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46

  35. 20 % 7 % SMT : % d ’arrêt de tt pour EI

  36. 1.1 P = 0.0015 P = 0.0008 P = ns vs vs vs 1.0 0.9 0.8 Proportion of Patients 0.7 0.6 EFV ABC PI 0.5 0.4 -3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Months Switch Maintenance Therapy (Maggiolo) Tolerability failures 104 weeks Maggiolo F et al. Clin Infect Dis 2003; 37: 41-49

  37. MODIFIER UN TRAITEMENT chez les patients en succès immunovirologique) Objectifs : • Maintien de l’efficacité immunovirologique • Améliorer la tolérance • Amélioration des paramètres lipidiques • Amélioration de la qualité de vie et de l ’observance

  38. Comparative studies looking at switching from PIs to efavirenzMetabolic profile * Statistically significant, otherwise trend only indicated Negredo E et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:504-10 Martinez et al. 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle 2002. Oral presentation LB-17. Becker et al. 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago 2000. Oral presentation & Abstract 20 Katlama et al. Study DMP 266-027, ECCMID, 2001

  39. Switching from PIs to nevirapine Metabolic profile * Statistically significant, otherwise trend only indicated Ruiz L et al. JAIDS 2001; 27: 229-236 Barriero P et al. AIDS 2000; 14: 807-812. Negredo E et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:504-10 Martinez et al. 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle 2002. Oral presentation LB-17.

  40. Comparative studies looking at switching from PIs to triple nucleosideMetabolic profile * Statistically significant, otherwise trend only indicated Opravil M et al. Journal of Infectious Diseases 2002;185:1251-60. Clumeck N et al. AIDS 2001; 15: 1517-1526. Katlama C et al. 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, 2001. Poster 316. Martinez et al. 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle 2002. Oral presentation LB-17.

  41. TRIZAL: Median Change in Cholesterol in fasted subjects Study Week CH -0.44 mmol/l p<0.001 TZV -0.80 mmol/l

  42. Trizal : Median Change in Triglycerides in fasted subjects CH +0.01mmol/l (p<0.01) TZV -0.17 mmol/l

  43. NEV/EFA/ABA - NEFA Trial Median cholesterol levels (mg/dL) P<0.003 at every timepoint after baseline NEV n = 155 145 125 112 109 75 67 EFA n = 156 148 119 100 105 70 65 ABA n = 149 134 123 105 101 82 69 Martinez14th IAC, 2002

  44. NEV/EFA/ABA - NEFA Trial Median triglyceride levels (mg/dL) P = ns at any timepoint NEV n = 155 142 122 110 108 73 68 EFA n = 156 148 119 96 103 71 63 ABA n = 149 134 122 105 100 81 67 Martinez14th IAC, 2002

  45. NEFA Study: Fastingtriglyceride levels at W48 * * P<0.042

  46. Switch Maintenance Therapy (Maggiolo)Cholesterol Variation 30 EFV ABC PI ** 20 ** ** * * * 10 Cholesterol 0 mg/dl -10 *** * *** -20 *** *** *** -30 0 4 8 12 16 20 24 months * P < 0.05 ** P < 0.01 *** P < 0.005 Maggiolo F et al. Clin Infect Dis 2003; 37: 41-49

  47. Switch Maintenance Therapy (Maggiolo) Triglyceride Variation 100 EFV ABC PI ** *** 80 * 60 ** 40 * Triglycerides * mg/dl 20 0 -20 -40 0 4 8 12 16 20 24 months * P < 0.05 ** P < 0.01 *** P < 0.005 Maggiolo F et al. Clin Infect Dis 2003; 37: 41-49

  48. Evolution TG et CHol dans l’étude CNA30017 Median Change in Baseline Triglycerides (non-fasted) Median Change in Baseline Cholesterol W 48 p<0.001 ITT exposed Wk 48 p<0.04 ITT exposed Clumeck N et al.AIDS 2001, 15:1517-1526

  49. SMT: Change in TotalCholesterol from BL et Triglycérides ABC simplification PI Continuation ---- P<0.005 ABC simplification PI Continuation ----- P<0.002 Weeks of therapy Opravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185: 1251-60

  50. ConclusionsModifier un traitement antirétroviral maximalement efficace ? • Avoir une excellente raison de le faire ++ - toxicité réelle- prévention toxicité démontrée - simplification justifiée • Ne pas céder aux modes • L’efficacité de toute modification doit être vérifiée à 1 mois et à 3 mois

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