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Que são medicamentos Biológicos e Biossomilares? PowerPoint PPT Presentation


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Que são medicamentos Biológicos e Biossomilares?. Deborah Crespo 2011. Conflitos de interesse : * Pesquisadora em ensaios clínicos patrocinados pelos Laboratórios Roche, Bristol-Myers-Squibb e Novartis. Você sabe o que é um medicamento biológico?

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Que são medicamentos Biológicos e Biossomilares?

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Presentation Transcript


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Que são medicamentos Biológicos

e Biossomilares?

Deborah Crespo

2011


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Conflitos de interesse :

* Pesquisadora em ensaios clínicos

patrocinados pelos Laboratórios Roche,

Bristol-Myers-Squibb e Novartis.


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  • Você sabe o que é um medicamento biológico?

  • Você sente-se seguro usando um medicamento

  • biológico?

  • Você acredita na capacidade da ANVISA de fiscalizar

  • a produção e distribuição destes medicamentos no

  • Brasil?

  • Você está de acordo com a atual política brasileira

  • sobre os medicamentos biológicos (Biossimilares)?


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Novas tecnologias em medicina

  • Estudos clínicos (proteina de referência vs não-referência)

  • Biomoléculas: produção, diversidade e impacto na clínica

  • Equivalencia em ensaios clínicos

  • Farmacovigilância


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HCV: naive patients

66%

70

60

50

39%

40

28%

30

20%

20

10

N=133

N=173

N=166

N=61

0

G 1

G 2/3

G 1

G 2/3

Intron/RBV

McHuTchison et al.

NEJM 1998

Biossimilar/RBV

Almeida et al.

Arq. Gastro 2003


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Retratamento de pacientes não respondedores ao IFN convencional associado à RBV nos diversos estudos

Pegasys 180 µg + RBV

50

Pegintron 1.5 g/kg + RBV

40

Estudos Nacionais

Estudos internacionais

30

% RVS

27

26

20

21

12

12

10

10

0

Retrat

Parise

NYC

Sherman

Renew

HALT C

1. Shiffman M, et al. Gastroent 2004

2. Sherman M, et al. EASL 2005

3. Jacobson IM, et al. Gastroent. 2003

4. Gross JB, et al. AASLD 2003

5. Parise E, et al. BJID 2006

7. Cheinquer H, et al. EASL 2006

Primeiro tratamento:

Intron ou Roferon

Primeiro tratamento:

IFN Biossimilar


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Proteínas: tamanho molecular e estrutura tridimensional

Aspirina

Interferon - a

Anticorpo IgG

M.Clark.http:www-immuno.path.cam.ac.uk/-mrc7/


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Proteinas: complexidade

Peso molecular em Daltons de algumas substâncias conhecidas

Química Fina Proteinas

Glucofage ® 166 Neupogen ® 18.800

Vioxx ® 314 Roferon-A ® 19.625

Prozac ® 346 Humatrope ® 22.125

Antak ® 351 Avonex ® 22.500

Paxil ® 375 NeoRecormon ® 30.400

Zocor ® 419 Pulmozyme ® 37.000

Augmentin ® 420 Enbrel ® 75.000

Crixivan ® 712 Zenapax ® 144.000

Taxol ® 854 Rituxan / MabThera ®145.000

Fator VIII ® 264.000


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O processo de manufatura: o template


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O processo de manufatura: master template

Molecular Cell Biology: bancos únicos de células master e bancos de células “de trabalho” passíveis de fermentação em larga escala – o exemplo da proteína Rh

Transfecção da célula CHO com gene proteína Rh

Síntese proteína Clonando o

Rh nas células CHO clone de produção

Banco de células Banco de Amplificação

“de trabalho” células master


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O processo de manufatura: fermentação

Série de bioexpansores aumentam o volume de alguns mls para milhares de litros de células em cultura produtoras de uma determinada proteína em meios específicos


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O processo de manufatura: purificação

Remoção de células, outras proteínas, DNA, vírus e meio de cultura. Remoção também de “espécimes” inadequados da proteína de interesse (oxidados, deamidated (grupos funcionais excluídos), etc).

Finalmente ajusta-se o pH e concentra-se a solução.


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O processo de manufatura: formulação

Compostos protéicos estáveis às temperaturas de 2 a 8 graus por 2 anos e passíveis de manuseio


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Microheterogeneidade: exemplo t-PA

Tissue plasminogen activator

Modificação

Número de possíveis e/ou variantes descritas

Razão de cadeia simples/dupla

2

Sequência N-terminal

1

Glicosilação-N no Asn117

7 (6 diferentes oligosacarídeos)

Glicosilação-N no Asn184

25 (12 diferentes oligosacarídeos)

Glicosilação-N no Asn448

25 (12 diferentes oligosacarídeos)

Ligação de O no Thr61

2

Cleavage nos Arg7-Asp8 ou Arg27-Ser28

4

“Desamidação” do Asn37,58,177,184,205

35=243 (formação de IsoAsp)

Oxidação no Cys83

2

Oxidação no Met13,207,455,490,525

25=32

No total de variantes possíveis

1,09 X 109


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Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo

O anticorpo liga-se através da porção Fab.....

..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc

determinando a lise da célula tumoral

Fab

Célula tumoral

fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos

citotoxicidade celular dependente de anticorpo


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Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo

O anticorpo liga-se através da porção Fab.....

..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc

determinando a lise da célula tumoral

Fab

Célula tumoral

fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos

citotoxicidade celular dependente de anticorpo


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Microheterogeneidade: exemplo EPO

Schellekens H. Biosimilar epoetins: how similar are they?

Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 8–12.


Estudos de equival ncia l.jpg

Estudos de Equivalência

  • Delineados para demonstrar uma ausência de diferença clínica entre os tratamentos testados.

  • Observação do intervalo de confiança e da margem de equivalência d.


Estudos de equival ncia19 l.jpg

Estudos de Equivalência

  • A margem de equivalência clínica é baseada na maior diferença

  • clinicamente importante e aceitável para diferença entre os tratamentos testados.

0

Controle melhor

Novo tratamento melhor

Equivalência demonstrada

Equivalência não demonstrada


Estudos de superioridade l.jpg

Estudos de Superioridade

  • Delineados para captar uma diferença entre os tratamentos testados.

  • Testes de hipóteses: verificar se existe diferença e se esta pode ser atribuída ao acaso.

  • Magnitude da diferença possui importância clínica.


Estudos de superioridade21 l.jpg

Estudos de Superioridade

  • O intervalo de confiança e o valor p são as duas formas de

  • estimar os resultados.

0

Controle melhor

Novo tratamento melhor

p <0,05 – Superioridade confirmada (forte)

P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca)

p >0,05 – Superioridade não confirmada


Cen rios cl nicos para estudos analisando tratamentos l.jpg

Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos:

Delineamento adequado para ao mesmo tempo captar se o novo tratamento em teste é superior, equivalente ou inferior ao tratamento padrão utilizado.

Clinicamente favorável ao novo

Clinicamente

favorável ao padrão

Clinicamente

equivalente

--------------------

--------------------

0

Margem de não superioridade

Margem de não inferioridade


Aten o l.jpg

Atenção !

  • As margens de não inferioridade e não superioridade não devem ser confundidas

  • com as margens de equivalência.

  • A interpretação da superioridade e da não inferioridade é uma conduta que parece

  • ser mais justa e menos enganosa em relação a análise dos estudos isoladamente.

  • O fato de um estudo estar a esquerda da margem nos estudos de não inferioridade

  • não significa obrigatoriamente que o estudo seja superior e vice-versa para os

  • estudos que apresentarem seus resultados a direita nos estudos de superioridade.

Superior Não superior

Não inferior Inferior

0

δ

Equivalência


Cen rios cl nicos para estudos analisando tratamentos24 l.jpg

Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos:

Clinicamente favorável ao novo

Clinicamente

favorável ao padrão

Clinicamente

equivalente

Margem de não superioridade

Margem de não inferioridade

A

C

B

D

D

E

G

--------------------

--------------------

F

H

I

0

Superioridade

Equivalência

Inferioridade

A - Novo superior ao padrão E e F – Descatam inferioridade, sem confirmar superioridade

B - Novo inferior ao padrão G e H – Descartam superioridade, sem confirmar inferioridade

C e D - Equivalência I – Impossibilidade qualquer inferência clínica


Farmacovigil ncia l.jpg

Farmacovigilância

  • Efeito Adverso: uma ocorrência médica não desejada em pacientes sob o uso de produto farmacêutico (independente da relação causal);

  • Relato espontâneo: comunicação não solicitada de efeito adverso em um indivíduo que está em uso ou usou o medicamento.


Import ncia da farmacovigil ncia l.jpg

Identificação em ensaios clínicos

Identificação em ensaios clínicos

Ensaios Clínicos & identificação farmacovigilância

Ensaio clínico & identificação farmacovigilância

Identificação farmacovigilância

Importância da Farmacovigilância

Efeitos adversos: classificação baseada na frequência de ocorrência

Muito frequente: 10%Frequente: 1 – 10%Não frequente:0,1 - 1%Raro: 0,01 - 0,1%Muito raro: < 0,01%


Farmacovigil ncia o processo l.jpg

Farmacovigilância: o processo

Informação deve ser reportada para as Autoridades de Marketing dos Fabricantes (que serão consolidadas e encaminhadas as autoridades de saúde):

  • Reporta: paciente, familia, profissional de saúde;

  • ID Paciente: sexo, data nasc., idade, iniciais;

  • Droga suspeita: fabricante e nome genérico;

  • Efeito Adverso: sintomas, achados físicos, intensidade, início, evolução, relação causalidade (na perspectiva de quem reporta), hisória médica;

  • Data do relato.


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  • Resumo

  • Produtos biotecnológicos são o resultado de uma mistura complexa, heterogênea e sensível de proteínas – não são genéricos;

  • Qualquer modificação nesta mistura pode afetar a segurança e a eficácia;

  • Seu processo de produção requer conhecimento, experência e estrita aderência ao GMPs. O produto é o processo;

  • Eficácia e segurança apenas podem ser aplicadas aos produtos derivados do processo originalmente descrito, avaliações adicionais são necessárias para novos produtos.


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Obrigada !

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