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Études de cas Interactions médicamenteuses les cas….et les réponses

Études de cas Interactions médicamenteuses les cas….et les réponses. Jean-Louis Brazier Professeur titulaire Université de Montréal. Patient -pontage. Patient 72 ans Diabète, hyperlipidémie, hypertension Pontage coronaire le 7 juillet Amiodarone 200 mg /J le 10juillet

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Études de cas Interactions médicamenteuses les cas….et les réponses

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Presentation Transcript

  1. Études de casInteractions médicamenteuses les cas….et les réponses Jean-Louis Brazier Professeur titulaire Université de Montréal Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  2. Patient -pontage Patient 72 ans Diabète, hyperlipidémie, hypertension • Pontage coronaire le 7 juillet • Amiodarone 200 mg /J le 10juillet • Simvastatine 80 mg/J le 13 août QUE SE PASSE-T-IL LE 21 SEPTEMBRE? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  3. Patient -pontage Patient 72 ans Diabète, hyperlipidémie, hypertension Hospitalisé le 21 septembre – faiblesse et douleurs musculaires, urines foncées depuis 7 jours CK = 19.620 U/L Créatinine = 2.6 mg/dL AST = 912 U/L ALT = 748 U/L Myoglobine urines = 71.100 mg/L Myoglobine sérique = 13.877 U/L Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  4. Patient -pontage • Compétition (gagnante) de 3A4 par Amiodarone • Zocor = substrat d CYP3A4 • Zocor = faible biodisponibilité (5%) • Zocor = variations interindividuelles importantes de la biodisponibilité Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  5. PATIENT - TORSADES DE POINTES Un patient de 73 ans présente un épisode de torsade de pointe Au dossier: Amiodarone & Trazodone Votre Avis ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  6. PATIENT - TORSADES DE POINTES • Amiodarone substrat fort de CYP3A4 • Trazodone substrat faible de CYP3A4 • Compétition perdante pour Trazodone • Amiodarone – Prolongement de QTc • Trazodone - Prolongement de QTc Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  7. Encore des torsades de pointes Un patient de 69 ans sous Amiodarone fait un épisode de torsades de pointes lors de la prise de Loratadine pour un épisode de rhinite allergique. Y-a-t-il un lien ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  8. Encore des torsades de pointes • Amiodarone substrat fort de CYP3A4 et inhibiteur de CYP2D6 • Dé-éthyl Amiodarone inhibiteur de CYP2D6 • Loratadine substrat (moyenne affinité) de CYP3A4 et de CYP2D6 (faible affinité) • Amiodaroneprolongement de QT • LoratadineProlongement de QT Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  9. Encore des torsades de pointes • L’interaction était elle évitable facilement ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  10. Patient très hypotendu Un patient est traité avec du Métoprolol Il se voit prescrire de l’Amiodarone : 1.2g/J sur une période de 6 jours. On observe alors chez ce patient un tension abaissée anormalement et une forte bradycardie. Les concentrations plasmatiques de métoprolol sont multipliées par 2.5 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  11. Patient très hypotendu • Métoprolol substrat de CYP2D6 • Amiodarone et dé-éthyl inhibiteurs de CYP2D6 • Inhibition du métabolisme de métoprolol • Surdosage • Effets amplifiés Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  12. Patient très hypotendu • Existe-t-il un facteur aggravant ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  13. Hypertendu dépressif Monsieur L. Mourat a 56 ans, il présente des symptômes de dépression et de fatigue il est connu pour une hypertension mixte traitée par hydrochlorothiazide 12.5 mg ID et Métoprolol 100 mg BID. Depuis 5 jours il est traité par Paroxétine 10 mg ID pour corriger des symptômes de dépression qui ne font qu’augmenter. Il se sent très bradycarde. Madame Mourat demande si un peu de millepertuis pourrait améliorer son état dépressif, elle a lu de « bonnes informations » sur Internet Votre Avis ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  14. Hypertendu dépressif • Métoprolol = substrat CYP2D6 faible affinité • Paroxétine = substrat CYP2D6 forte affinité • Paroxétine joue le rôle d’inhibiteur vis à vis de métoprolol • Concentration de Métoprolol augmente • Millepertuis = inhibiteur de recapture de sérotonine, dopamine et noradrénaline… Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  15. Hypertendu dépressif La patient avait il vraiment besoin de paroxétine ? • Effet secondaire de métoprolol = syndrome dépressif Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  16. Lu dans la monographie… Il existe une interaction entre la digoxine administrées par voie digestive et la Rifampicine Cette interaction n’existe pas si la digoxine est administrée en IV. UN AVIS ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  17. Lu dans la monographie… • Digoxine substrat de Pgp • Rifampin inducteur de Pgp (surtout au niveau intestinal) • Augmentation de 3.5+/-2.1 fois de la Pgp intestinale • Donc diminution de la Biodisponibilité de la digoxine orale. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  18. H.Pylori ajouté… • Un patient de 72 ans souffrant de fibrillation reçoit • Digoxine 0.25mg/J • Warfarine 22.5 mg/semaine • Il se voit prescrire de la clarithromycine (500 mg/J) pour l’éradication de H.Pylori • 12 jours plus tard – urgence: faiblesse vertiges, troubles gastro-intestinaux, symptômes visuels • Digoxinémie = 4.6 ng/mL (1.0-2.6) • INR = 7 Cherchez l’erreur …. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  19. H.Pylori ajouté… • Digoxine = substrat de Pgp • Warfarine = substrat de Pgp • R- Warfarine = substrat de CYP3A4 • Clarithromycine inhibiteur de Pgp et de CYP3A4 • 400 mg/J augmentation de 70% des concentrations sériques de digoxine Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  20. H.Pylori ajouté… Que se serait-il passé si l’on avait utilisé de l’Érythromycine ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  21. H.Pylori ajouté… Existait-il une alternative ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  22. Cas de millepertuis Un de vos patients est traité avec de la digoxine. Souffrant de dépression légère, il vous demande s’il peut prendre du millepertuis. Votre réponse ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  23. Cas de millepertuis Millepertuis = inducteur de Pgp et de CYP3A4 Millepertuis et digoxine = Taux sous thérapeutiques de digoxine Concentrations d’hyperforine très variables selon les préparations Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  24. Ritonavir sur digoxine Un patient est actuellement traité avec de la digoxine. Un traitement avec du Ritonavir doit être entrepris. Faut-il prendre des précautions particulières pour ce patient ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  25. Ritonavir sur digoxine Digoxine substrat de Pgp Ritonavir inhibiteur de Pgp Augmentation de l’ASC Diminution de la clairance non rénale Diminution de la clairance rénale Il existe des variations selon les génotypes du gène MDR1 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  26. Un INR variable… Un patient de 58 ans a son INR stabilisé sous warfarine. Il est hospitalisé pour une pour une longue période. Les contrôles montrent une augmentation progressive de l’ INR Les traitements et la diète du patient ne peuvent expliquer cette variation. Il faut diminuer les doses de warfarine de 30% pour retrouver un INR adéquat. Une idée ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  27. Un INR variable… • Arrêt du tabagisme pendant l’Hospitalisation • Fumée de cigarette  induction du CYP1A2 • Isomère R de la Warfarine métabolisé par CYP1A2 • Décroissance progressive de la quantité de CYP1A2 à l’arrêt du tabagisme • Ralentissement du métabolisme • Augmentation de la concentration de warfarine • Augmentation de l’INR Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  28. Antibiotique ? J.P. patient avec fibrillation atriale chronique est placé sous warfarine (20 mg/semaine). Il est suivi par son médecin à Montréal. Au cours des 5 mois suivants l’INR oscille entre 1.61 et 2.99 . En vacances hors de Montréal il fait une infection bronchique et se voit prescrire desantibiotiques. Quelques jours plus tard, il présente des saignements du nez. À l’urgence, la mesure d’INR donne une valeur de 16.1. L’antibiothérapie peut-elle est en cause ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  29. Antibiotique ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  30. Antibiotique ? • Le patient a reçu de la Clarithromycine – inhibiteur de CYP3A4 et de Pgp • Warfarine substrat de Pgp • Warfarine –S = substrat de CYP3A4 • Augmentation de biodisponibilité • Diminution du métabolisme • Augmentation de la concentration de warfarine • Augmentation de l’INR Ann.Pharmacother. 1997;31: 996-8 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  31. Ah les douleurs.. Patiente de 73 ans – hypothyroïdie, insuffisance cardiaque, ostéoathrite hospitalisée avec dyspnée d’effort, hémoptysie. La détermination de l’INR donne une valeur élevée. Elle avoue avoir pris des « antidouleurs » à cause d’une exacerbation de ses douleurs articulaires. Quel « anti-douleurs » pourrait être en cause ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  32. Ah les douleurs.. L’acétaminophène à une dose supérieure à 4 g par jour augmente le risque de saignement chez les patients sous warfarine. Attention à ce qui s’appelle Tylenol ou acétaminophène Br J Clin Pharmacol. 2005;59:371-4 Pharmacotherapy. 2000 Dec;20(12):1464-8 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  33. Boniment 1 .. LA COMPAGNIE NEUROPHARMA A DÉVELOPPÉ EN 2010 LE MEILLEUR ANTIDÉPRESSEUR COMME TOUS C’EST UN SUBSTRAT DU CYP2D6, MAIS SON AVANTAGE C’EST QU’IL NE PROVOQUE AUCUNE INTERACTION !! Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  34. Boniment 1.. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  35. Boniment 2… LA COMPAGNIE NEUROPHARMA A DÉVELOPPÉ EN 2005 LE MEILLEUR ANTIDÉPRESSEUR COMME TOUS C’EST UN SUBSTRAT DU CYP2D6, MAIS SON AVANTAGE C’EST QU’IL NE SUBIT AUCUNE INTERACTION !! Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  36. Boniment 2.. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 J.L.Brazier -PHA1150-2010

  37. Infection fongique.. Un patient est traité avec simvastatine (80 mg/J), après une visite chez le médecin, il lui est prescrit de l’itraconazole. Que pensez vous de cette prescription ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  38. Infection fongique avec l'itraconazole 200 avec le placebo • simvastatine • Cmax X 17 (p < 0.001) • ASC, X 19 (p < 0.001) • Demi-vie accrue de 25 % 175 150 125 Quantite totale d'acide de simvastatine (ng/mL) 100 75 50 25 80 mg x 19 = 152 mg 0 8 0 2 4 20 12 16 24 Temps (heures) Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  39. Infection fongique Un patient est traité avec Pravastatine, après une visite chez le médecin, il lui est prescrit de l’itraconazole. Que pensez vous de cette prescription ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  40. Infection fongique • Pravastatine • Cmax2,5 fois plus élevée (n.s.) • ASC 1,7 fois plus étendue(n.s.) • Demi-vie inchangée(n.s.) Effetmineur de l’itraconazolesur le métabolisme de la pravastatine Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  41. Deux voisins différents Monsieur J.H prend du lanzoprazole pour un reflux gastrique. Il lui est prescrit de la fluvoxamine. Il s’en suit une augmentation de près de 4 fois des concentrations plasmatiques de lanzoprazole. Monsieur P.L prend la même dose de lanzoprole que Mr J.H. après co-administration de fluvoxamine, ses concentrations de lanzoprazole demeurent inchangée. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  42. Infection fongique Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  43. Deux voisins différents • Lanzoprasole = substrat de CYP2C19 • Fluvoxamine (50 mg) • LANZOPRAZOLE – ASC • EM homozygotes x 3.8 • EM hétérozygotes x 2.5 • PM inchangée J. Clin. Pharmacol 2004-44:1223-9 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  44. Un ajout de paroxétine Un patient atteint de schizophrénie est traité avec Rispéridone (3mg/J) de la Paroxétine est ajoutée à son traitement . 4 semaines plus tard il présente des symptômes parkinsoniens… Un avis ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  45. Un ajout de paroxétine Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  46. Accroc au RED BULL Un de vos patients est accroc aux boissons énergisantes types RED BULL. S’il lui est prescrit de la clozapine ou de l’olanzapine, existe-t-il un risque potentiel d’interaction ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  47. Accroc au Red Bull.. These results suggest that caffeine in daily doses of 400-1000 mg inhibits the metabolism of clozapine to an extent that might be clinically significant in certain individuals. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  48. Accroc à la caféine.. . After a caffeine-free diet for 5 days, CLZ concentrations decreased from 486 to 306 ng/mL (-47%) (p < 0.02), Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  49. Association ? • Que penser des associations suivantes: • Quétiapine + carbamazépine • Quétiapine + fluconazole Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

  50. Associations ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

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