Toxicologie Cellulaire &Moléculaire

1. Toxicologie Cellulaire &Moléculaire Dr WafaHassen

2. Chapitre 1. Introduction à la Toxicologie

3. Question 1. Quels sont les défis des Sciences Médicales au XXIème siècle?

4. Réponse 1 . Temporal trend in cancer incidence and mortality in France (InVS) •280 000 new cases / year • 150 000 death / year

5. Human health problems on the rise

6. THINGS TO WORRY ABOUT IN HUMANS • Sperm count & quality • Testicular cancer • Undescended testes • Hypospadias • Breast cancer

7. www.link.med.ed.ac.uk/ HEW/repro/default.htm Impacts on Cancer Rates

8. Question 2. Quelles sont les causes des pathologies ?

9. Réponse 2 . Les causes des maladies et les atteintes à la santé peuvent : • avoir trait à des prédispositions génétiques, • à des causes congénitales, lésionnelles ou psychosomatiques, • au mode de vie, à des facteurs socioéconomiques et culturels • mais aussi aux circonstances environnementales auxquelles les personnes concernées sont exposées

10. Hippocrate disait : " Pour approfondir la médecine, il faut considérer d'abord les saisons, connaître la qualité des eaux, des vents, étudier les divers états du sol et le genre de vie des habitants " (Hippocrate, 400 av. J.C).

11. L'environnement est aujourd'hui considéré comme l'ensemble des facteurs externes ayant un impact sur la santé, il peut s’agir : • d’agents pathogènes (germes, parasites), • de facteurs physiques (radiations ionisantes) • et de facteurs chimiques (toxiques) qui peuvent être transmis à l’homme par divers vecteurs tels que l’eau, l’air, les aliments, radiations, etc.

12. Question 3. 1- Quelle discipline ? 2- Quels sont les toxiques de l’environnement? - 3- Comment peuvent ils causer des pathologies ? 4- Comment les prévenir?

13. Réponse 3 . 1- La Sciences de Toxicologie

14. Histoire de la Toxicologie …

15. Antiquité – Moyen Âge La toxicologieest la plus vieille discipline scientifiquepuisque les premiers Hommesdistinugaient déjà les plantestoxiques des plantes comestibles.

16. 2700 av.C. – Journaux Chinoix: poisons de plantes et de poissons • 1900-1200 A.C. – Papyrus Ebers : recettes pour la préparation et l’administration de plus de 800 médicaments et poisons (Cu, Pb, … • 800 av.C. - Inde – La medicine évoqueplusieurs poisons et leurs antidotes • Hippocrate (400 av.J.C) : liste plusieurs toxiques, notions de toxicologie clinique • Chez les romains (400 av. JC), l’empoisonnement et exécution dans le milieu politique

17. En 339 av. JC, le philosophe, Socrates, a été exécuté pour avoir enseigné des idées radicalistes utilisant la plante du hemlock • 50-100 .Discorides, un physiciengrec, établitune1ère classification de plus de 600 poisons d’origine animale, végétale ou minérale (standard pendant 16 siècle), MateriaMedica • 1200 – l’espagnol Rabbi Maimonides a écrit le premier bouquin sur les poisons : Poisons and Their Antidotes • Chez les romains, l’empoisonnement a atteint des proportions épidémiques :Toffana, Catherine de Medici • Avicenne (980-1036) représenta l’authorité islamique en terme de poisons et antidotes.

18. History L’âge des Lumières Un physician suisse Paracelsus (1493-1541) considéré comme le père de la Toxicologie moderne “All substancesare poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”

19. Principales contributions de Paracelse : History • Le toxicon: agent toxiqueprimaire • Le concept : c’est la dose qui fait le poison • La toxicitéestliée à la structure chimique du toxique • Les principales manifestations cliniques de l’arsenic et du mercure • L’étiologie des maladies des mineurs traitement et stratégies de prévention « Miner’sSickness and otherDiseases of Miners », en 1537.

21. History La Toxicolgie Moderne • Début des recherches sur : • - l’interaction toxique - macromolécules • - la relation dose effet • - le rôle des toxiques dans la cancérogenèse • - les techniques de dosage et de détection • Problèmes de toxicités environnementales • Plusieurs organisations fondées : FDA, SOT, EPA

22. Question 3. 1- Quelle discipline ? 2- Quels sont les toxiques de l’environnement? 3- Comment peuvent ils causer des pathologies ? 4- Comment les prévenir?

23. Réponse 3 . 2- Les toxiques de l’environnement

24. Les toxiques … (TP1) 1- Médicaments 2- Drogues et stupéfiants 3- Hydrocarbures Aliphatiques (acycliques, polycycliques, halogénés) 4- Métaux 5- Matières plastiques 6- Toxiques alimentaires (pesticides, Mycotoxines, Colorants) 7- Composés aromatiques aminés et nitrés 8- Composés gazeux 9- Perturbateurs endocriniens

25. Question 3. 1- Quelle discipline ? 2- Quels sont les toxiques de l’environnement? 3- Comment causent-ils des pathologies ? 4- Comment les prévenir?

26. Toxico-dynamique Exposition Toxico-cinétique Étapes …

27. I. Exposition Les effets toxicologiques d’un xénobiotique donné ne sont produits qu’une fois le toxique ou ses métabolites atteignent le site d’action approprié dans l’organisme à une concentration et à des durées suffisantes pour produire l’effet indésiré.

28. Plusieurs sources d’exposition : • Environmentale • Professionelle • Therapeutique • Alimentaire • Accidentelle • Deliberée

29. Les voies d’absorption • Ingestion (eau et aliments) • Absorption (à travers la peau) • Injection (IM, IV,IP) • Inhalation (air) Ordre d’efficacité de la voie d’entrée du toxique iv > inhalation > ip > im > ingestion > cutanée

30. La Durée et la fréquence d’exposition • Exposition aiguë :< 24 h, dose unique • Exposition sub-aiguë : < 1 mois, doses répétées • Exposition sub-chronique : 1- 3 mois, doses répétées • Exposition chronique : > 3 mois, doses répétées Avec le temps, le toxique s’accumule dans l’organisme et endommage plusieurs fonctions vitales

31. L’exposition La dose La réponse Concept fondamental

32. La dose , … • Définition: • Taux du toxique qui rentre dans l’organisme • Souvent exprimée en mg du produit toxique/kg de poids corporel mg/kg • La dose dépend de : • La concentration dans l’environnement • Propriétés du toxique (taille, structure, solubilité, …) • La fréquence d’exposition • La durée d’exposition • La voie d’exposition

33. C’est la dose qui fait le poison The Dose Makes the Poison • Des substances chimiques apparemment non toxiques peuvent être très toxiques à des does élevés • Des substances très toxiques peuvent sauver des vies quand ils sont utilisés aux doses appropriées : • Des poisons peuvent être des remèdes quand ils sont utilisés à des doses suffisemment faibles

34. La réponse : effet toxique • C’est la réponse de l’organisme à l’exposition à un agent toxique • Changement par rapport à l’état normal • Le degré et le spectre des réponses dépendent des doses administrées et de l’organisme lui même • Elles résultent d’interactions biochimiques entre la molécule toxique et des structures de l’organisme • La réponse (symptômes) peuvent être à l’échelle moléculaire cellulaire, de l’organe ou de l’organisme entier

35. Exemples d’effets toxiques • Mort : ex. arsenic, cyanide • Mutagenèse : ex. lumière UV • Carcinogenèse : ex. benzène, tabac • Teratogenèse : ex. Thalidomide • Altération d’oragne : ex. ozone, plomb

36. Spectre des effetsindésirés • Réactionsallergiques • Réactionsidiosyncratiques • Réactionsimmédiates versus retardées • Réactionsréversibles versus irréversibles • Réactions locales versus systémiques

37. Interaction des xénobiotiques • Effetadditif ( 2+3= 5 ) • Effetsynergique ( 5+3= 25 ) • Effetantagoniste ( 6+8= 5 ) • Effet de potentialisation ( 0+ 2= 12 )

38. Relation Dose-Effet, Dose-Réponse • La relation dose-réponse désigne la relation entre la dose et le pourcentage d’individus présentant un effet spécifique.

39. Exemple de Relation Dose-Réponse

41. DL 50 : Dose létale 50 • Dose létale (mg/kg) de 50% de la population • Obtenue à partir de la courbe dose-réponse lorsque la réponse étudiée est la mortalité des individus • Elle renseigne sur le potentiel toxique d’un xénobiotique donné • Permet la comparaison des toxiques entre eux : DL50 plus faible, xénobiotique plus toxique

43. Variations inter-individuelles Des individus exposés aux mêmes doses peuvent manifester des réponses différentes : susceptibilité individuelle (âge, sexe, hâbitudes alimentaires, …)

44. II. La Toxico-cinétique

45. Enzymes Métabolisant les Xénobiotiques (EMX)

46. Organes cibles. Les effets toxiques dépendent de l’accumulation et de la concentration du xénobiotiques au niveau de son site d’action durant assez de temps • Tous les organes ne sont pas affectés de la même manière • L’organe cible présente plus de sensibilité et une concentration plus élevée en produit toxique

47. Métabolisme des xénobiotiques

48. Réactions de Biotransformation

49. Métabolisme des Xénobiotiques principaux tissus responsables du métabolisme des xénobiotiques : surtout le foie mais aussi rein, tube digestif, poumon, peau, enzymes plasmatiques, etc. Phase II Réactions de conjugaison Phase I Introduction ou exposition d’un groupe réactif hydrosolubilité Résultat du passage par les deux phases : - production d’un dérivé conjugué hautement soluble qui rend l’élimination rénale possible (en particulier par sécrétion tubulaire active pour certains conjugués anioniques)

50. Activation métabolique