Μονογονιδιακές ασθένειες

1. Μονογονιδιακές ασθένειες Βασιλική Αλεπόρου-Μαρίνου Αναπλ.Καθηγήτρια

2. Γενετικές ασθένειες • Μονογονιδιακές • Χρωμοσωμικές • Μιτοχονδριακές • Πολυπαραγοντικές

3. Χρωμοσωμικές γενετικές ασθένειες • 100 γνωστές ασθένειες • Δομικές σύνδρομο «φωνή της γάτας» • Αριθμητικές σύνδρομο Down • Μονογονεϊκή δισωμία κληρονομικότητα ζεύγους χρωμοσωμάτων μόνο από τον ένα γονέα • Μωσαϊκισμός διαφορετικός αριθμός χρωμοσωμάτων σε διαφορετικά κύτταρα, σε άλλα 46, σε άλλα 47

4. Μονογονιδιακές ασθένειες • Δημιουργούνται από τη μετάλλαξη ενός γονιδίου που έχει μεγάλη επίδραση στον οργανισμό • Ακολουθούν Μενδελική κληρονομικότητα • Αυτοσωμικές επικρατείς, αυτοσωμικές υπολειπόμενες, X-φυλοσύνδετες & Y-φυλοσύνδετες

5. Σύντομη υπενθύμιση • Αυτοσώματα • Χρωμοσώματα 1-22 • Ένα άτομο κληρονομείένα χρωμόσωμα από τον πατέρα και ένα από τη μητέρα • Ονομάζονται πατρικό και μητρικό αντίγραφο • Φυλετικά χρωμοσώματα • X και Y • Ένα θηλυκό άτομο κληρονομεί ένα X από τη μητέρα και ένα Χ από τον πατέρα • Ένα αρσενικό κληρονομεί ένα X από τη μητέρα και ένα Y από τον πατέρα

6. Αυτοσωμικό επικρατές χαρακτηριστικό Φαινότυπος Γονότυπος Aα αα Γαμέτες A α α Ζυγώτης α α A α Φαινότυπος

7. Αυτοσωμικό επικρατές χαρακτηριστικό • Μεταβίβαση από άνδρα σε γυναίκα και αντίστροφα • Τα νοσούντα άτομα έχουν γονέα που νοσεί επίσης • Ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου = ασθένεια • 50% πιθανότητα κληρονόμησης στους απογόνους • Κάθετη κληρονομικότητα Ατελής οστεογένεσηΚολλαγόνο Αχονδροπλασία Υποδοχέας αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών

8. Αυτοσωμική υπολειπόμενη Φαινότυπος Γονότυπος Aα Aα A α Γαμέτες A α A α A a A A α α Ζυγώτης Φαινότυπος

9. Αυτοσωμική υπολειπόμενη • Μεταβίβαση από άνδρα σε γυναίκα και αντίστροφα • Δυο αντίγραφα του μεταλλαγμένου γονιδίου = ασθένεια • 50% των απογόνων φορείς & 25% των απογόνων νοσούν • Η ομομιξία αυξάνει τη συχνότητα νοσούντων ατόμων • Οριζόντια κληρονομικότητα Κυστική ίνωση CF παράγοντας Δρεπανοκυτταρική αναιμία-σφαιρίνη

10. α α α A A α X-φυλοσύνδετη υπολειπόμενη Φαινότυπος XX XY Aα α Γονότυπος α Γαμέτες A α Θηλυκοί ζυγώτες Αρσενικοί ζυγώτες Φαινότυπος

11. X-φυλοσύνδετη υπολειπόμενη • Οι γυναίκες είναι φορείς, οι άνδρες νοσούν • Η γυναίκα φορέας θα μεταβιβάσει κατα 50% στους γιούς(νοσούν) και κατά 50% σε κόρες (φορείς) • Οι νοσούντες ‘άνδρες δεν μεταβιβάζουν σε γιους αλλά μεταβιβάζουν κατα 100% σε κόρες (φορείς) • 50% λειτουργικότητα επαρκής για φυσιολογικό φαινότυπο • Μυική δυστροφία Duchenne Δυστροφίνη • Αιμοροφιλία A Παράγοντας VIII

12. Μια X-φυλοσύνδετη υπολειπόμενη ασθένεια μπορεί περιστασιακά να εμφανίζει νοσούντα θηλυκά άτομα α Aα A Aα A AA α • Αληθείς ομοζυγώτες • Σύνδρομο Turner (XO) • Σπάνια αδρανοποίηση του X • X-μετατόπιση με αυτόσωμα

13. X-φυλοσύνδετη επικρατής • Νοσούν και άνδρες και γυναίκες • Οι γυναίκες είναι ελαφρύτερα προσβεβλημένες • Οι προσβεβλημένες γυναίκες μεταβιβάζουν κατα 50% στους γιους και κατά 50% • στις κόρες • Οι προσβεβλημένοι άνδρες δεν μπορούν να μεταβιβάσουν στους γιούς αλλά μεταβιβάζουν κατα 100% • στις κόρες

14. Y-φυλοσύνδετη • Προσβάλλονται μόνο άνδρες • Οι προσβεβλημένοι άνδρες έχουν πάντοτε προσβεβλημένο πατέρα • Όλοι οι γιοί ενός προσβεβλημένου πατέρα νοσούν

15. Περιπλοκές στα πρότυπα Μενδελικής κληρονομικότητας • Ατελής διεισδυτικότητα • Ποικίλη εκφραστικότητα • Επίσπευση • Μωσαϊκισμός

16. Διεισδυτικότητα • Η πιθανότητα ένα άτομο που έχει το φαινότυπο να εκδηλώσει την ασθένεια • Εμφανίζεται κυρίως σε επικρατείς καταστάσεις • Πλήρης διεισδυτικότητα – όλοι οι ετερόζυγοι εκφράζουν το φαινότυπο • Ατελής διεισδυτικότητα – όλοι οι ετερόζυγοι δεν εμφανίζουν το φαινότυπο • Η ατελής διεισδυτικότητα εκδηλώνεται σαν «χάσιμο του χαρακτήρα» σε μια γενιά

17. Αιτίες ατελούς διεισδυτικότητας • Ο γονότυπος δεν δρα σε απομόνωση • Αλληλεπίδραση με το άγριου τύπου γονίδιο • Αλληλεπίδραση με άλλα γονίδια • Αλληλεπίδραση με το περιβάλλον • Τυχαίο γεγονός

18. Ατελής διεισδυτικότητα ένα άτομο χωρίς διεισδυτικότητα Σημείωση – η ασθένεια για ένα άτομο είναι είτε διεισδυτική είτε όχι

19. Ποικίλη εκφραστικότητα • Η ποικίλη έκταση ή ένταση των φαινοτυπικών συμπτωμάτων μεταξύ ατόμων με τον ίδιο γονότυπο • Διαφορετικά άτομα μέσα σε μια οικογένεια με την ίδια ασθένεια εμφανίζουν διαφορετικής βαρύτητας συμπτώματα • Αιτίες? Ίδιες με την ατελή διεισδυτικότητα • Οι γονότυποι δεν δρουν μεμονωμένα • Αλληλεπίδραση με άγριου τύπου γονίδιο • Αλληλεπίδραση με άλλα γονίδια • Αλληλεπίδραση με περιβάλλον ή απλώς τύχη

20. Περίεργοι μηχανισμοί κληρονόμησης • Νέοι / Περίεργοι μηχανισμοί • Μωσαϊκισμός • Αποτύπωση • Μονογονεϊκή δισωμία-Uniparental disomy (UPD) • Ασταθές DNA (επαναλήψεις τρινουκλεοτιδίων) • Μητρική (Κυτταροπλασματική) κληρονομικότητα

21. Μωσαϊκισμός • Όταν ένα άτομο έχει δύο ή περισσότερες γενετικά διαφορετικές κυτταρικές σειρέςπου προέρχονται από ένα ζυγωτό • Προκαλείται από μια νέα μετάλλαξη • Μπορεί να είναι σωματική ή γεννητική

22. Μωσαϊκό γεννητικής σειράς Μη μωσαϊκά αρσενικά που μεταβιβάζουν μια αυτοσωμική επικρατή ασθένεια Αρσενικό μωσαϊκό γεννητικής σειράς Μπορεί να γίνει λανθασμένη διάγνωση ότι πρόκειται για αυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένεια ενώ πρόκειται για de novoκληρονομική ασθένεια στην ασθενή κόρη

23. Σωματικό μωσαϊκό διαφοροποίηση και πολλ/σμος Πρόδρομα κύτταρα οστών

24. Μωσαϊκισμός σε Τρισωμία 8

25. Μονογονιδιακές ασθένειες μπορεί να εμφανίζονται σε μορφή μωσαϊκού Proteus syndrome

26. Αποτύπωση • Τα περισσότερα γονίδια εκφράζονται το ίδιο από τα πατρικά και μητρικά αλληλόμορφα • Η γενωμική αποτύπωση είναι η έκραση ενός γονιδίου πατρικής μόνο προέλευσης που προκαλείται από μη έκφραση του μητρικού αλληλόμορφου • Ο μηχανισμός της αποτύπωσης φαίνεται να οφείλεται στην μεθυλίωση των CpG-πλούσιων περιοχών, που πιθανόν συμβαίνει στη γαμετογένεση

27. Αποτυπωμένα γονίδια • Περίπου 100-200 • Έχουν ρόλο σε διάφορες φάσεις της ανάπτυξης • Εμβρυική ανάπτυξη • Κυτταρικό πολλαπλασιασμό • Ανάπτυξη εγκεφάλου • Συμπεριφορά

28. Η αποτύπωση στις γενετικές ασθένειες • Κάποιες γενετικές ασθένειες σχετίζονται με αυτό το φαινόμενο • Προκαλούνται από • Μονογονεϊκή δισωμία (x2 του ίδιου ή καθόλου έκφραση)

29. Σύνδρομο Prader-Willi • 70% έλλειψη του 15q12 πατρικής προέλευσης • 25% έχουν matUPD15

30. Angelman syndrome • 70% have maternally-derived deletion of 15q12 • 2% have patUPD15

31. Δυναμικές Μεταλλάξεις • Μια μεταλλαξη που αλλάζει κατά τη μεταβίβαση • Καλύτερο παράδειγμα οι επαναλήψεις τριπλετών • Τρία νουκλεοτίδια που βρίσκονται σε αυξημένο αριθμό • π.χ. CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG Τρινουκλεοτιδικές επαναλήψεις • Φυσιολογικό • Ασθένεια που προκαλείται από επέκταση επαναλήψεων πάνω από κάποιο όριο • Κάτω από αυτό το όριο είναι σταθερές σε μίτωση και μείωση • Πάνω από αυτό το όριο ασταθείς

32. Δυναμικές Μεταλλάξεις

33. Θέση τρινουκλεοτιδικών επαναλήψεων στον άνθρωπο ATG TAA 5’ 3’ CGGCGGCGG CAGCAGCAG GAAGAAGAA CTGCTGCTG Huntington disease DRPLA SBMA SCA1 SCA2 SCA3 SCA6 SCA7 Fragile X syndrome Friedreich Ataxia Myotonic dystrophy

34. Δυναμικές Μεταλλάξεις • Αστάθεια στις γενιές • Η επανάληψη αλλάζει σε μέγεθος από τους γονείς στους απογόνους • Βασικό το φύλο του γονέα • Κάποιες πιο ασταθείς από τον πατέρα ,άλλες από τη μητέρα • Επίσπευση • Πιο σοβαρός φαινότυπος στις επόμενες γενιές • Προμεταλλάξεις • Μέγεθος επαναλήψεων που είναι ασταθές αλλά δεν αλλάζει το φαινότυπο • Σύνδρομο του ευθραύστου X • Σχέση γονότυπου-φαινότυπου • Σε όλες τις επαναλήψεις τρινουκλεοτιδίων, όσο μεγαλύτερο το μέγεθος της επανάληψης τόσο σοβαρότερα τα συμπτώματα και με πιο πρώιμη έναρξη

35. Επίσπευση: Κάποιες ασθένειες είναι πιο σοβαρές στα παιδιά από τους γονείς Myotonic dystrophy

36. Μυοτονική Δυστροφία • Μυϊκή αδυναμία / καταρράκτης / μυοτονία/στειρότητα • Επανάληψη CTG • <37- κανένα πρόβλημα • >50- Ασθένεια • 50-100- Γενικά ήπια • Συγγενής >1000 • Πιο σοβαρή σε επόμενες γενιές ( Επίσπευση)

37. Σύνδρομο Εύθραυστου X

38. Σύνδρομο Ευθραυστου X • Επανάληψη CGG • <50- Φυσιολογικό και χωρίς κίνδυνο σε απογόνους • 50-200= προμετάλλαξη- Φυσιολογικό αλλά κίνδυνος σε απογόνους γυναικών • >200- άνδρες με διανοητική καθυστέρηση, στις γυναίκες ποικίλει η νοητική κατάσταση

39. Ασθένεια Huntington • Προοδευτική νευροεκφυλιστική ασθένεια • Συχνότητα 1:10 000 • Αυτοσωμική επικρατής • Το γονίδιο προσδιορίστηκε το 1993 • Επανάληψη CAG  Polyglutamine • Αστάθεια • Επαναλήψεις >29 Αστάθεια • Πρωτεΐνη = Huntingtin- Άγνωστη λειτουργία

40. Ασθένεια Huntington : Σχέση μεγέθους επαναλήψεων και έναρξης της ασθένειας

41. Online Mendelian Inheritance in ManOMIMάριστη πηγή παραδειγμάτων Μενδελικών κληρονομικών ασθενειών του ανθρώπου

42. Μερικά παραδείγματα μονογονιδιακών ασθενειών

43. Ατελής οστεογένεση-Osteogenesis imperfecta (OI) - μια αυτοσωμική επικρατής ασθένεια • Προκαλείται από μια μετάλλαξη σε ένα από τα δύο γονίδια που κωδικοποιούν το τύπου I κολλαγόνο • COL1A1 - χρωμόσωμα 17q • COL1A2 - χρωμόσωμα 7q • Συχνότητα: 1/20,000 γεννήσεις • Το τύπου I κολλαγόνο είναι βασικό δομικό συστατικότης εξωκυτταριας θεμέλιας ουσίας πολλών ιστών περιλαμβανομένων των τενόντων, οστών και δέρματος • Στα κλινικά συμπτώματα περιλαμβάνονται εύθραυστα οστά, σπασίματα, κακός σχηματισμός, κώφωση κ.α

44. Τριπλή έλικα κολλαγόνου Μετάλλαξη

45. Ένα γενεαλογικό δένδρο OI που εμφανίζει ατελή διεισδυτικότητα και ποικίλη εκφραστικότητα Εύθραυστα οστά Κώφωση Μαλακά δόντια Blue sclerae Ποικίλη εκφραστικότητα: οι ετεροζυγώτες έχουν διαφορετικό φαινότυπο

46. Κυστική ίνωση (CF) – μια αυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένεια • Ασθενείς ομόζυγοι: 1/2000 • Φορείς (ετερόζυγοι): 1/22 • Προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο τουδιαμεμβρανικού ρυθμιστή διαπερατότητας (CFTR) στο χρωμόσωμα 7q31 • Στα κλινικά συμπτώματα περιλαμβάνονται παγκρεατική ανεπάρκεια και πνευμονικές λοιμώξεις

47. Λειτουργία του CFTR Ρυθμίζει τη ροή ιόντων χλωρίου μέσω της κυτταρικής μεμβράνης

48. Αιμορροφιλία AΜια X-φυλοσύνδετη υπολειπόμενη ασθένεια • Προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο του παράγοντα πήξης VIII (F8) στο χρωμόσωμα Xq28 • Συχνότητα: 1/5,000 γεννήσεις αρρένων

49. Κλινικά συμπτώματα Αιμορραγία των αρθρώσεων και μυών, εύκολα μελανιάσματα, και παρατεταμένη αιμορραγία.

50. Μιτοχονδρική κληρονομικότητα