1 / 42

Tedaviye Cevapta Genetik Farklılıklar

Tedaviye Cevapta Genetik Farklılıklar. Prof Dr Elif Dağlı Marmara Üniversitesi. www.wam2007.org. Tedaviyi cevabını etkileyen faktörler. Hastalığa Bağlı hastalık şiddeti hastalık altgrubu Tedavi uyumu Bireysel faktörler genetik eşlik eden hastalık diğer ilaçlar

chavez
Download Presentation

Tedaviye Cevapta Genetik Farklılıklar

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Tedaviye Cevapta Genetik Farklılıklar Prof Dr Elif Dağlı Marmara Üniversitesi

  2. www.wam2007.org

  3. Tedaviyi cevabını etkileyen faktörler • Hastalığa Bağlı • hastalık şiddeti • hastalık altgrubu • Tedavi uyumu • Bireysel faktörler • genetik • eşlik eden hastalık • diğer ilaçlar • çevresel etkiler • yaş

  4. İlaç etkinliği ve yan etki • İlaç etkinliği hastalar arasında değişir: • Ciddi yan etkiler nadir değildir.: • Ciddi 6.7% 2 M vaka • Ölümcül 0.3% 100,000 vaka (% yatan hasta) JAMA 98;279:1200 Group Incomplete/absent efficacy AT2 - antag 10 - 25% SSRI 10 - 25% ACE - I 10 - 30% Beta blockers 15 - 25% Tricycl. AD 20 - 50% Statins 30 - 70% 40 - 70% Beta2-agonists

  5. Tedaviye Cevap etkileşimi örnekleri Sitokrom allel taşıyıcıları P4502D6 Nortriptilin metabolizması değişikliği P4502C9 Warfarin metabolizması değişikliği P4502A6 Nikotin Bağımlılığı

  6. Astım Tedavisi Hedef Gen Polimorfizmi

  7. Farmokogenetik mekanizmalarArachidonat MetabolizmasıALOX 5LTC 4 SentazBronkodilatasyonB2ARImmun/InflamatuarIL-4/IL-4RIL-13/IL-13RGCR

  8. Astımda Farmakogenetik

  9. 2ARBeta2-adrenoseptor Havayolundaki etkileri • Düz kas gevşemesi - intraselluler kalsiyum - myosin hafif zincir kinaz inhibisyonu • Mast hücresi mediatör salınımı inhibisyonu • Plazma eksudasyonu inhibisyonu • Mukosilier klerens

  10. 2AR Astımda • Desensitizasyon taşiflaksi ve tolerans 2ARduyarlılığı: - uncoupling • Down-regulation 2ARsayısı internalizasyon ve degradizasyon • Astım ölümleri: 2agonist tartışması

  11. 2 AR Geni Chromosome 5q31 (intronless, 413AA) Kodonlar1627164 Promoter & Leader cistron -20T>C, -47T>C, -367T>C, -468C>G, -654G>A, -1023G>A, -1343A>G, -1429T>A

  12. 2AR Liggett, Am J Respir Crit Care Med 1997;156:S156-S162

  13. 2AR Liggett, Am J Respir Crit Care Med 1997;156:S156-S162

  14. 2ARin vitro polimorfizm Kodon 16: Arg  Gly Gly16  down-regulation (Chinese hamster fibroblast) Green, Biochemistry 1994;33:9414-19 Gly16 down-regulation (insan havayolu düz kas hücreleri) Arg16 78% down-regulation Gly16 96% down-regulation Green, Am J Respir Cell Mol Biol 1995;13:25-33

  15. 2ARin vivo polimorfizm Kodon 16: Arg  Gly  Oral bronkodilatör reversibilitesi Lima, Clin Pharmacol Ther 1999;65:519-25  Metakolin sonrası bronkodilatör reversibilitesi Kotani, J Asthma 1999;36:583-90 Major ataklara karşı korunma Taylor, Thorax 2000;55:762-7

  16. 2AR Polimorfizm N=16 asthma Lima, Clin Pharm Ther 1999;65:519-25

  17. Arg/Gly-16 Beta-2 reseptor polimorfizmi çocuklarda Beta-2 Agonist sonrası FEV1cevabını azaltır p = 0.007 6 5 Odds ratio of >15% increase in FEV1 after 180ug salbuterol 4 3 2 1 Arg16/Arg16 Arg16/Gly16 Gly16/Gly16 n = 38 n = 103 n = 124 Martinez et al. J Clin Invest 1997; 100:3184- 3188

  18. Düzenli albuterol kullanımı sonrası Arg/Gly-16 polimorfizmi cevabı Israel et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:75-80

  19. 2AR Liggett, Am J Respir Crit Care Med 1997;156:S156-S162

  20. 2AR polymorphism Codon 27: Gln  Glu Glu27 Resistant to downregulation (Chinese hamster fibroblasts) Green, Biochemistry 1994;33:9414-19 Glu27 Homozygotes:  PC20 (MCh) x4 Hall, Lancet 1995;345:1213

  21. 2AR Liggett, Am J Respir Crit Care Med 1997;156:S156-S162

  22. 2AR polymorphism Codon 164: Thr  Ile (rare) Ile164 4th transmembrane spanning domain - near salmeterol binding site:  binding,  affinity Green S, J Biol Chem 1993;268:23116-121  Basal activation of adenylate cyclase Green S, Pulm Pharm 1995;8:1

  23. Airway Epithelium Sensory Nerves (C-Fibres) LTD4 Airway Smooth Muscle Inflammatory Cells (e.g. Mast Cells, Eosinophils) Lökotrienlerin biyolojik etkileri Epitel hücre harabiyeti Mukus transportunun azalması Eozinofil göçü Mukus sekresyonunun artması Ödem Kontraksiyon Ve proliferasyon Blood Vessel [Hay et al 1995]

  24. 5-Lipoxygenaz Genive Tek Nükleotid Polymorfizmi Yer: Kromozom 10 3,4,5,6 Tandem SP1 Repeats G-1761A G-1708A C21T G270A A1728G -88 to -212 -1,557 to -1,844 -854 to -931 -292 to -727 -88 to -212 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 ATG Transkripsiyon Faktör bağlama bölgesi Negatif Düzenleyici Bölge Pozitif Düzenleyici Bölge

  25. ALOX5 SP-1 Allele Frequencies of African Americans, Hispanics & Caucasians 1* Significantly higher in African Americans compared to Caucasians p < 0.0001

  26. Leukotriene Inhibition and 5-LO Variants % change FEV1 from baseline Placebo ALOX5 WT ABT-761 ALOX5 WT ABT-761 ALOX5 variant Drazen et al., Nature Genetics 1999, 22: 168

  27. Beclomethasone (n=246) Montelukast (n=375) Asthmatic Patients (15 Years) Not Controlled on PRN Beta-AgonistsFEV1: Distribution of Individual Patient Responses 30 25 20 15 10 5 0 Patients (%) <-30 -30 to <-20 -20 to <-10 -10 to <0 0 to <10 10 to <20 20 to <30 30 to <40 40 to <50 50 FEV1 Percent Change From Baseline Malmstrom et al. Ann Intern Med. 1999;130:487-495.

  28. Inhaled steroids Montelukast Sistenil lökotrienleri bloke eder steroid-sensitif Mediatorleri Bloke eder Montelukast ve Korticosteroid Dual Etkisi sistenillökotrienlerastmatik enflamasyonda anahtar rol alır Steroid-sensitifmediatorlerenflamasyonda anahtar rol alır Steroids do NOT inhibit the formation of cysteinyl leukotrienesin the airways of asthmatic patients . DUAL ETKİLEŞİM

  29. J Allergy Clin Immunol 2006;117:45-52.) Robert S. Zeiger, MD, PhD,a,b* Stanley J. Szefler, MD,

  30. Flutikazon cevabı için belirteçler • Metakolin PC20 < 1 mg/ml • Bronkodilatör öncesi FEV1 < 90% • Bronkodilatör öncesi FEV1/FVC < 80% • Kan eozinofil sayısı > 350 cells/mm3 • Serum ECP > 15 mcg/L • Ekshale NO > 25 ppb • IgE > 200 kU/L Szefler et al. JACI 2005; 233-42

  31. -Montelukast Cevabı Belirteçleri • FEV1/FVC < 80% • ıdrar LTE4 > 100 pg/mg kreatinin • Yaş < 10 yıl Szefler et al. JACI 2005; 233-42

  32. Astım Aile Çalışması • 341 aile Southamptondan • Iki astımlı kardeş (5-21 yaşlarda), ebeveynler hayatta • doktor tanılı astım ve tedavide • Baseline FEV1, methacholine PC20 • Deri testi, serum total / specifik IgE • 184 non-astmatik kontrol • Mutasyon ve genotip analizi için kan testi

  33. Elder asthmatic siblings (n=337) FEV1: AA: 97.4% predicted AC+CC: 92.7% (p=0.004) MCh PC20 <16mg/ml: AA versus AC+CC: p=0.03 No effect of G-1072A Confirmed by haplotypes FEV1 106 102 P=0.004 NS 98 % 94 90 AA GG GA+AA AC+CC Non-asthma -1072 - 444 LTC4S Polymorphism and Lung Function n=155 n=162 Sayers et al.

  34. A Collaboration between GTC,SP Research Inst. USA & University of Southampton,UK Association of the ADAM 33 Gene With Asthma and Bronchial Hyperresponsiveness Van Eerdewegh et al Nature Jul 25,2002

  35. The Domain Organisation of A Disinegrin And Metalloproease (ADAM) 33 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V Trans- membrane domain Catalytic domain Disintegrin domain Signal sequence Pro- domain Cysteine rich domain 3’ UTR Cytoplasmic domain Y-H T-A A-V V-I Q-H M-T Zn2+ site EGF- domain proteolysis Adhesion fusion signalling

  36. ADAM 33 SNPs as a Predictor of Impaired Lung Function in Children Aged 3 Years (MAAS - UK) 10 SNPs genotyped in 523 children SNP Regression Analysis (p value) Recursive Partitioning (p value) F +1 0.005 0.001 V -1 0.024 0.02 Q -1 0.023 0.02 M+1 0.78 0.012 Haplotype Analysis: F + 1, M + 1 (p = 0.002) F + 1, M + 1, Q -1 (p = 0.019) (F + 1 most significant on its own) Custovic A, Woodcock A, Ollier W, Holloway J.

  37. Influence of the ADAM 33 F+1 SNP on Lung Function Age 3 yrs 0.3 - 0.2 - 0.1 - 0.0 - Log(e) sRAW, GM(95%CI) genotype 11 genotype 12 genotype 22 n=127 n=144 n=31 Custovic A, Woodcock A, Ollier W, Holloway J.

  38. Influence of the ADAM-33 F+1 SNP on Lung Function Age 5 yrs 0.4 - 0.3 - 0.2 - 0.1 - 0.0 - Log(e) sRAW, GM(95%CI) genotype 11 genotype 12 genotype 22 n=221 n=234 n=47 Custovic A, Woodcock A, Ollier W, Holloway J.

  39. Asthma: progression ADAM33: asthma gene (2002) in airway fibroblasts and smooth muscle candidate gene for airway remodelling Phenotype: decline in FEV1 Sample: cohort of adult asthmatics, followed up for over 20 years Jongepier et al, Clin Exp All 2004; 34(5):757-60.

  40. ADAM33 S_2 20 P=0.0061 10 0 -10 -20 Excess annual decline in FEV1 (ml/year) -30 -40 -50 -60 -70 GG 73 27.0 CG 44 24.5 CC 9 38.0 Number of individuals FEV1 values/individual Jongepier et al CEA 2004

  41. Gelecekte reçete Tanı

More Related