Endometriosis patogenezinde g ncel geli meler
Download
1 / 44

Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler - PowerPoint PPT Presentation


  • 203 Views
  • Uploaded on

Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler. Hikmet HASSA Eskişehir Osmangazi Ünv. Tıp. Fak. Kadın Doğum ABD . Endometriosis. GENETİK bir hastalık mıdır ? İMMÜNOLOJİK disfonksiyonla giden sistemik bir hastalık mıdır? İNFLAMATUVAR bir hastalık mıdır?

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler' - chavez


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
Endometriosis patogenezinde g ncel geli meler
Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler

  • Hikmet HASSA

  • Eskişehir Osmangazi Ünv. Tıp. Fak.

  • Kadın Doğum ABD


Endometriosis
Endometriosis

  • GENETİK bir hastalık mıdır ?

  • İMMÜNOLOJİK disfonksiyonla giden sistemik bir hastalık mıdır?

  • İNFLAMATUVAR bir hastalık mıdır?

  • Endometriosis bir hastalık değil bir EPİPHENOMENON dur.

  • Peritoneal Endometriosis

  • Ovarian Endometriosis

  • Rektovaginal septum Adenomyotik nodülleri

3 ayrı antitedir


  • Endometriosis sistemik bir hastalıktır biz ancak onun görünür kısımları ile ilgileniyoruz ?


Endometriosis klasik patogenez
Endometriosis-klasik patogenez

  • I. E-İmplantların orijinleri açısından Klasik Teoriler

    • Retrograt menstüasyon ( i mplantasyon ) Sampson’s Teorisi...1998

    • Çölemik metaplazi ( Meyer ) teorisi

    • İndüksiyon teorisi

    • Embryonik rest teori

    • Lenfatik ve vasküler metastaz teorisi


Endometriosis g ncel patogenez ve patofizyoloji
Endometriosis güncel patogenez ve patofizyoloji

  • Endometriotik İmplantların bulundukları Yerlerdeki Yaşam ve Büyüme seyirleri ve buna Etkileyen Faktörler:

  • I.Basamak Adezyon -hücre adezyon molekülleri

  • II.Basamak İnvazyon (MMPs ve TIMP )

  • III.Basamak Yaşam ve Proliferasyon


Endometriosis g ncel patogenez
Endometriosis güncel patogenez

I. BASAMAK

  • Endometrial hücrelerin mesotelial hücrelere ADEZYONU

  • Hücre Adezyon Molekülleri (HAM) aracılığıyla oluşur. ( İntegrinler, intrasellüler adezyon molekül-1, vasküler-cell adezyon molekül-1, hyalunirik asit ve reseptörü CD44)


Endometriosis g ncel patogenez1
Endometriosis güncel patogenez

  • II. BASAMAK

  • Endometrial hücrelerin mesotelium içineİNVAZYONU :

  • Matrix Metalloproteinas (MMPs) sistemi aracılığıyla oluşur (MMP-1, MMP-3, MMP7 )

  • MMPs - inhibitörleri: Tissue İnhitors

  • of MMP’s (TIMPs) endometrial remodeling ve menses te önemli rol oynar

  • TIMP enjeksiyonu endom. implant gelişimini suprese eder. MMP aktivite  : endom imp. invazyon ve büyümesini 

  • E.Seli, M.Berkkanoğlu, A.Arıcı: Obstet. Gynecol. Clin. N.Am. 30 (2003) 41-61


Endometriosis g ncel patogenez2
Endometriosis güncel patogenez

II-İnvazyon

MMP expresyonunun regülasyonunda rol oynayan faktörler:

  • Progesteron (MMP exp downregüle eder)

  • Paracrine faktörler : Cytokine ler ( P ) mediatörlüğünde etkirler)

  • Transforming Growth Faktör-beta (TGF-ß)

    İnsan endometriumunda TGF-ß, MMP-7 supresyonunun mediatörüdür.

  • İnterleukin-1 alfa(IL- ) MMP-3 için potent stimülatör.


Iii mplant ya am ve proliferasyona etkili fakt rler
III-İmplant Yaşam ve Proliferasyona Etkili Faktörler

  • İmmün faktörler

  • Endokrin faktörler

  • Genetik faktörler

  • Çevre Faktörleri

  • Apopitoz

  • E.Seli, M.Berkkanoğlu, A.Arıcı: Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. 30 (2003) 41-61

  • A.Nap.AY.Demir, J.Evers. Best Practice & research Clin.Obst. Gynec 15:2 (2004) 233-244


Endometriosis g ncel patogenez3
Endometriosis güncel patogenez

III. BASAMAK

Ektopik Endometriotik hücrelerin YAŞAM ve PROLİFERASYONU ve buna etkileyen faktörler

  • I. İMMÜMOLOJİK FAKTÖRLER

    • Makrofajlar: ( Mkr )

      Peritoneal sıvıda  olması ile ektopik E-hücrelerini temizlemesi gelişimini yavaşlatması ya da inhibe etmesi beklenirken :

      E-implantı  nedendir ?: Neden:

      Mkr Growth-promoting cytokinler ve Growth Faktörler 

      Bu kombinasyon Mkr ve extrasellüler matrix komponent leri ilişkisini Scavenger reseptörlerini azaltarak bozar.


Endometriosis g ncel patogenez4
Endometriosis güncel patogenez

  • Sonuç-1: Endometriosis olgusunda scavenger fonksiyonunun azaldığına inanılır.

  • Sonuç-2:Mkr E-implantı growth stimulatory etkisi Mkr bağlantılı ürünlerin Endometriosiste ağrı ve infertilite patofizyolojisini de açıklayıcıdır.


Endometriosis g ncel patogenez5
Endometriosis güncel patogenez

  • Endometriotik epitelial ve stromal hücreler Haptoglobulin Glycosylated varyantı olan bir protein olan=ENDO-I saldığı gösterilmiştir. Endo-I

    Endometriotik lezyonBloke Peritoneal

    Fagositoz Makrofaj

    IL-6

    Haptoglobulin makrofaj bağlantısı sonucu:

  • makrofaj fagositik aktivitesi , adezivitiliği 

  • makrofajdan IL-6 yapımı  End. Stromal yapılar gelişir.

    L.C..Giudice seminars in Reprod.Med.Vol 21. No: 2, 2003


Mm n parametrelerdeki de i imler
İmmün Parametrelerdeki Değişimler

  • Natural Killer Cells (NK cell)

    Farklı çalışma sonuçlarına karşılık NK cell’e ait sitotoksiditede  (özellikle Evre III, IV endometriosis olguları periton sıvısı)

    Endometriosiste NK cell’ler daha artmış Killer inhibitory receptor ekspresyonu gösterir ve stimüle olunca sitotoksik aktiviteyi suprese eder.

  • Lenfositler

    Periton sıvısında ve endometriotik implantlarda T-L konsantrasyonu  helper ve supresor subtip oranları değişmemesine karşılık fonksiyonel cell-mediated immün cevap bozukluğu ve sitotoksik aktivite azlığı

    E-implant gelişimine nedendir denilmektedir.


Mm n parametrelerdeki de i imler1
İmmün Parametrelerdeki Değişimler

  • Otoimmünite:

    Endometriosis polyclonal B-cell aktivasyonu ve artmış otoantibody insidansı ile seyreder.

    E-bağlantılı bazı infertilite olgularında rastlanan bu durum otoimmünite açısından patogenez ve patofizyolojiyi tartışmalı kılmaktadır.


Mm n parametrelerdeki de i imler2
İmmün Parametrelerdeki Değişimler

  • Sitokinler ve Growth Faktörler

    Cy: Düşük mol ağırlıklı solubl-Pr olup sellüler aktivite regülasyonunu sağlayan geniş bir family dir.

    İmmün sistem içinde parakrin ve otokrin messenger olarak etkirler ve immün sistem ile vücudun diğer sistemleri arasında iletişim kurarlar. Etkileri Cytocine-res üzerindendir. Cy ve GF ler kemotaksis, mitoz, angiogenez ve diferansiasyonun regülasyonunda önemli göreve sahiptir.


Mm n resept rlerdeki de i imler
İmmün reseptörlerdeki değişimler

  • E-implant survival ve büyümesi açısındançeşitli cytokin ve GF ler gösterilmiştir. (peritoneal sıvıda  )

  • IL-1, IL-8, Monocyte-chemotactic protein,TNF-, Normal T-cell

  • CY/GF Etki Mekanizmaları:

  • Cytokin/GF peritoneal kaviteye mononükleer hücre kemotaksisini indükler  Daha çok CY/GF sekrete olur

     Endometrial stromal hücrelerin fibronectine adezyonu 

    E-hücre protein yüzeyine yapışır.

  • Metalloprotease- aktivite upregüle olur  extracellüler matrix degrade sonucu  invazyon kolaylaşır.

  • Angiogenezde rol alırlar.


Endometriosis g ncel patogenez6
Endometriosis güncel patogenez

  • Endokrin Faktörler:

    E-Estrojen bağımlı bir hastalıktır. Endometriotik implantın kendisinde Aberrant- Estrojen sentez ve metabolizması söz konusudur.

    Endometriotik lezyonlardaki Estrojen Orijini

    Adrenal OverEkstraovarian dokular

    Aromatase

    Androstenodione E1 E2

    X: (17-  Hidroksi

    PGE2 steroid dehidrogenaz

    VEGF tip 1 )End olgularında 

    (+) (+)

    IL-1 COX-2 tip 2 :İnaktive edici

    Arachiodonic acid


Aromatase
Aromatase

  • Endometrium ve ekstraovarian endometriotik odaklar yüksek düzeyde aromatase exprese eder.

  • GF/Cytokinler C-amp aracılığıyla Ar. Aktiviteyi

  • PgI-E2 endometriotik stromal hücrede potent Ar.aktivite ’dir.

  • Aromatase exp’da genetik defekt varlığı  end.olgularında olabilir  Ar endom. doku peritona varınca  inflamatuvar reaksiyon   lokal aromatase aktivite   lokal Estrojen 

  • Hastalık (-) ötopik endometriumlu olgularda Ar (-) dir.


Aromatase1
Aromatase

  • Aromatase aberrant expresyonunda ortamda 17--HSD Tip 1 varlığı ve progesteron ile indükte olunan 17--HSD Tip-2 yokluğunda odaklardan Lokal Estrodiol artımı olur.

  • E- implantlarda Lokal -E artımı ile implant yaşam ve büyümesi sürer.


Genetik fakt rler
Genetik faktörler

  • Endom. Olguların endometriumlarından Aberrant olarak exprese olunan gen ve gen productları:

    • Aromatase

    • Endometrial bleeding factor

    • 17--HSD

    • Hox A10

    • Hox A11

    • LIF

    • MM Protinase-7 ve 11

    • Progesterone reseptörleri

      LC. Guidice .Seminars in Reprod. Med.2003; 21, No:2: 119-134


Genetik fakt rler1
Genetik faktörler

  • Endometriosis herediter özellikli olabilir diye

    düşünülse de kesin mekanizma açık değil

  • End. tek hastalık düşünülürse:

    1. Derece akrabalarda %5-8 poligenic/multifaktöryel geçiş gösteriyor denilebilir.

  • Tek hastalık dışı genetik heterogenite söz konusudur Bir ya da daha çok formu mendelian olabilir ancak büyük gurup endometriosis nongenetik ya da polygenic dir


Evre fakt rleri
Çevre faktörleri

  • 2,3,7,8- tetrachlorodibenze-p-dioxin (TCDD)-polycholorinated diaromatic hydrocarbon

  • Kontamine yiyecek tüketimi, endüsteriyel kaçaklar ile alınır.

  • TCDD… over Progesteron sentezini  . P-induced TGF-  2 ekspresyonunu  endometrial MMPs  : Bu etkiler End. gelişimini 

  • TCDD antiestrojenik etkisi de vardır. Bu açıdan End. Geliştirmesi konusu ? Yeni çalışmalar gerekli


Apopitosis
Apopitosis

  • Yeni bulgular regürgite endometrial hücrelerin Apoptosise rezistans gösterdiği yönündedir.

  • Bu konudaki hücre ölümü ve proliferasyon balansının bozulmasındaki homeostatik kontrol disregülasyonundan Bcl-2 family ve Fas- FasL sistemleri sorumlu gözükmektedir.

  • Apopitosis işlerlik değişimleri sonucu ektopik lokasyondaki endometrial hücrelerde büyüme beklenmelidir.


Endometriosis Tedavisinde Yeni Medikal ve Deneysel Yaklaşımlar


Endometriosis tedavisinde yeni medikal ve deneysel yakla mlar
Endometriosis Tedavisinde Yeni Medikal ve Deneysel Yaklaşımlar

I-Ru 486 (Mifepriston) ve Selektif Progesteron

Reseptör Modülatörleri (SPRMS)

II- GnRH – antagonist

III- Aromataz İnhibitörleri

IV- Tümör Nekroz Faktör-Alfa İnhibitörleri

V- Angiogenesis İnhibitörleri

VI- Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri

VII- Pentoxifylline ve diğer immünomodülatörler

VIII-Estrogen reseptör Beta agonistleri


I ru 486 mifepristone ve selektif progesteron resept r mod lat rleri sprms
I.RU-486 (mifepristone) ve selektif progesteron reseptör modülatörleri ( SPRMs ):

Pure Agonist progesterone ( Tip III)

J.1042

J.867

J.956

RU-486

Pure antagonistOnapristone ( Tip I)

İn-vivo Tip-I/ II ligandlar pure antagonist etki yapar

Tip II ligandlar agonist, parsiyel agonist veya antagonist etki gösterirler.

Günümüzde yalnız Tip II ligandlar endometriosisi tedavisinde kullanılırlar.

Mesoprogestinler

(Tip II)


I a ru 486 mifepristone
I-a RU-486 (Mifepristone)

  • Primer etkisi antagonist  ovulasyonu inhibe eder.

  • endometrium bütünlüğünü bozar

  • Günlük doz 50 – 100 mgr/gün

  • Yan etkileri: Sıcak basması, halsizlik, bulantı, kusma, KC

  • geçici transaminaz değişimleri, KMD ve lipid etkisi yok

  • Endometrial spiral arterde periarterial dejenerayon yapar. 

  • endom. lezyon geriler

  • 6 ay tedavi (insan) visibl lezyon gerilemesi olmuş

  • Endom- Ağrı için kontrolsüz çalışmalar: muhtemel etkili

  • Fertilite açısından data yetersiz


I b mesoprogestinler selective p rec mod lat rleri
I-b:Mesoprogestinler (selective P.Rec Modülatörleri)

  • Etki :Parsiyel antagonistler olup bazı dokularda progesteron-like davranırlar. (mixed agonist-antagonist etki )

  • SPRMs spiral a. Sayısı ve ölçülerini azaltırlar. Periarteriol dejenerasyon yapmazlar.

  • SPRMs mixed etkileri nedenli endometrial büyümeyi inhibe ederken progesteron yan etkilerini (meme hassasiyeti, depresyon ve sıvı retansiyonu vb.) azaltabilirler

  • Meoprestin J867 (Asoprisnil) faz III klinik calışmalarda minimal yan etki içinde ağrı giderici etki göstermektedir.


Ii gnrh antagonistleri
II. GnRH- antagonistleri

  • GnRH-a benzemeksizin antagonistler başlangıç gntrp ve over hormon stimulasyonu yapmaksızın GnRH- rec bloke ederler.

  • Hayvan modeli çalışmaları oldukça ümit vericidir.

  • Preliminary klinik çalışmalar güvenli ve etkin bulunmuştur. Faz III çalışmaları devam etmektedir.

  • İlk bulgularda endem olgularda health-related quality of life iyileştiriciliği gözlenmektedir.

  • Agonist ile mukayesede relatif etkinlik ve yan etki konuları cevaplanmamıştır.


Iii aromatase nhibit rleri
III-Aromatase İnhibitörleri

  • Endometriosis dokusu kendi estrogeni ni aromatase enzim expresyonu ile oluşturma özelliğindedir.

  • Bu enzim normal endometriumdan exprese olmaz.

  • Enzim PGE2 ile stimule olur ve estrojen yapımını güçlendirir.

  • Tedavide target aromataz enzimidir.

  • Rodent endometriosis modellerinde aromatase inhibitörleri çok başarılı sonuçlar vermiştir.

  • Kemik kaybı açısından dikkatli okunulması önerilmektedir.


Iii aromatase nhibit rleri1
III-Aromatase İnhibitörleri

  • Postmenopozal ciddi endometriosisli olguda anastrazole ile iyilik saptanması AI kullanımını gündeme gelirmiştir. (Bulun SE, Takayama K. Hum.Reprod Update 2000 G:413-418)

  • Kr. pelvik ağrı- Endometriosis tedavisinde 2,5mgr. oral Letrozole ve Add-back amaçlı düşük doz (2,5mgr.) Noretindrane acetate 6 ay kullanımı (pilot çalışma)

    (RKA ilavadi, SE Bulun. Fertil Steril. 2004(81).2:290-6)

    Ağrı tedavisinde başarılı bulunarak , endometriosis medikal tedavisinde aday olabileceği önerilmiştir.


Iv tnf alfa inhibit rleri
IV- TNF-Alfa Inhibitörleri

  • TNF-Alfa cytokineolup endometriosisli olgularda yapımı artmıştır.Bu artım peritoneal makrofaj geçisinede kısmen etkilidir. (Makrofaj influx)

  • Makrofaj influx en azından kısmen de olsa endometriosisli olguların biyokimyasal ve semptomatik değişikliklerinden sorumludur.

  • Cytokine etkili  Makrofaj aktivasyonu  Peritoneal kaviteye GF sekresyonunu  ve ektopik odağın implantasyon, büyüme ve gelişmesine uygun çevre sağlar.


Iv tnf alfa inhibit rleri1
IV- TNF-Alfa Inhibitörleri

  • Target olarak bu cytokine blokajı planlanmıştır.

  • Recombinant human TNF-Binding-Protein-1 (TBP-1) Baboonlarda etkin bulunmuş.

  • TBP-1, GnRH-antagonist, plasebo kullanılan Endometriosisli Baboonlarda ilk iki tedavi etkin

  • Henüz klinik çalışma yürütülmüyor.


V angiogenesis nhibit rleri
V- Angiogenesis İnhibitörleri

  • Periton kavitesine endometrium transplante olunca ; yaşam ve gelişimi için yeni kan akım desteğine ihtiyaç vardır. (Anjiogenesis )

  • Anjiogenesis koordine fonksiyonu içinde: endotel hücrelerinde  proliferasyon , migrasyon, extensiyon oluşarak  Bu hücreler extrasellüler matrix yapışır  matrix remodeling oluşarak  lümen formasyonu olur.

  • Endometrium ve endometriosiste çeşitli angiogenik faktörler vardır : VEGF en çok çalışılanıdır.


V angiogenesis nhibit rleri vegf
V- Angiogenesis İnhibitörleriVEGF:

  • Bu molekül endometriosis lezyonlarında, endometriomalarda, tartışmalı olmakla beraber periton sıvısında bulunur.

  • Mouse modelinde çeşitli angiogenic inhibitör kullanımı ile (Endostatin, TNP-470, celecoxib ve rosaglitazon vb) endometriosis lezyonlarında sayı ve ölçü 

  • İnsanda tek çalışma (2002) Thalidomide ile (anti-angiogenetik) yapılmış ve endom. ilişkili ağrıda iyileşme oluşmuştur. (Fertil-Steril.2002;78;587)


V matrix metalloproteinaz nhibit rleri
V- Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri

  • MMPs endopeptidazlar familyasından olup exstrasellüler matrix proteinlerinin degradasyon ve turnoverında yer alır.

  • MMPs etkileri doku spesifik inhibitörleri olan TIMPs (Tissue inhibitors of metalloproteinases) ile regüle edilir.

  • Bu enzimlerin endometriumdaki regülasyonu steroid hormonlar aracılığı iledir. Estrogen: MMPs  Progesterone: MMP aktiviteyi suprese eder.

  • Endometriosiste  MMP aktivite  endometriumun invazyon kaabiliyeti 

  • MMP-İnhibitör: ONO-4817 Mouse modelde experimental adenomyozisi 

  • Pratik uygulama için test olunmak ihtiyacında


Vii pentoxifylline ve di er mm nomod lat rler
VII-Pentoxifylline ve diğer İmmünomodülatörler

  • Pen. Makrofaj ve granülositlerden proteolitik enzim ve toksik oxygen specieslerinin generasyonu ile fagositozu inhibe eder ve TNF-alfa yapımı ile TNF-alfa ve IL-1 in granülositlerdeki inflamatuar etkisini azaltır.

  • Pen. immün disfonksiyonu düzeltir.

  • Ovulasyonu inhibe edici etkisi yoktur.

  • 400-1200 mgr-gün kullanılır. İyi tolere olur

  • GİS sıkıntıları, başdönmesi yapabilir.

  • Pen endom. infertil olgularda araştırılmış 60 olguda 12-ay-gebelik hızı Rx:%31, plasebo:%18.5 CNS (Balasch I. Hum.Reprod 1997 12:2046-2050)

  • Experimental: Rat ip-Loxoribine ve kültür ortamında interferon alpha 2b. Primatlarda çalışma yapılmamış.


Viii estrogen receptor beta agonist
VIII-Estrogen Receptor Beta Agonist

  • ER- alfa: endom. prolif. etkin

    ER-Beta:?

  • ER- Beta nın endometriosisteki varlığı muhtemel ER-alfa inhibitörü olarak tedavide yer alabilir.

  • Çalışmalar yeterli değil.


Sevgili arkada m unutulmayacaks n
Sevgili arkadaşımUnutulmayacaksın.

H.H


ad