endometriosis patogenezinde g ncel geli meler
Download
Skip this Video
Download Presentation
Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 44

Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler - PowerPoint PPT Presentation


  • 209 Views
  • Uploaded on

Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler. Hikmet HASSA Eskişehir Osmangazi Ünv. Tıp. Fak. Kadın Doğum ABD . Endometriosis. GENETİK bir hastalık mıdır ? İMMÜNOLOJİK disfonksiyonla giden sistemik bir hastalık mıdır? İNFLAMATUVAR bir hastalık mıdır?

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler' - chavez


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
endometriosis patogenezinde g ncel geli meler
Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler
  • Hikmet HASSA
  • Eskişehir Osmangazi Ünv. Tıp. Fak.
  • Kadın Doğum ABD
endometriosis
Endometriosis
  • GENETİK bir hastalık mıdır ?
  • İMMÜNOLOJİK disfonksiyonla giden sistemik bir hastalık mıdır?
  • İNFLAMATUVAR bir hastalık mıdır?
  • Endometriosis bir hastalık değil bir EPİPHENOMENON dur.
  • Peritoneal Endometriosis
  • Ovarian Endometriosis
  • Rektovaginal septum Adenomyotik nodülleri

3 ayrı antitedir

slide3
Endometriosis sistemik bir hastalıktır biz ancak onun görünür kısımları ile ilgileniyoruz ?
endometriosis klasik patogenez
Endometriosis-klasik patogenez
  • I. E-İmplantların orijinleri açısından Klasik Teoriler
    • Retrograt menstüasyon ( i mplantasyon ) Sampson’s Teorisi...1998
    • Çölemik metaplazi ( Meyer ) teorisi
    • İndüksiyon teorisi
    • Embryonik rest teori
    • Lenfatik ve vasküler metastaz teorisi
endometriosis g ncel patogenez ve patofizyoloji
Endometriosis güncel patogenez ve patofizyoloji
  • Endometriotik İmplantların bulundukları Yerlerdeki Yaşam ve Büyüme seyirleri ve buna Etkileyen Faktörler:
  • I.Basamak Adezyon -hücre adezyon molekülleri
  • II.Basamak İnvazyon (MMPs ve TIMP )
  • III.Basamak Yaşam ve Proliferasyon
endometriosis g ncel patogenez
Endometriosis güncel patogenez

I. BASAMAK

  • Endometrial hücrelerin mesotelial hücrelere ADEZYONU
  • Hücre Adezyon Molekülleri (HAM) aracılığıyla oluşur. ( İntegrinler, intrasellüler adezyon molekül-1, vasküler-cell adezyon molekül-1, hyalunirik asit ve reseptörü CD44)
endometriosis g ncel patogenez1
Endometriosis güncel patogenez
  • II. BASAMAK
  • Endometrial hücrelerin mesotelium içineİNVAZYONU :
  • Matrix Metalloproteinas (MMPs) sistemi aracılığıyla oluşur (MMP-1, MMP-3, MMP7 )
  • MMPs - inhibitörleri: Tissue İnhitors
  • of MMP’s (TIMPs) endometrial remodeling ve menses te önemli rol oynar
  • TIMP enjeksiyonu endom. implant gelişimini suprese eder. MMP aktivite  : endom imp. invazyon ve büyümesini 
  • E.Seli, M.Berkkanoğlu, A.Arıcı: Obstet. Gynecol. Clin. N.Am. 30 (2003) 41-61
endometriosis g ncel patogenez2
Endometriosis güncel patogenez

II-İnvazyon

MMP expresyonunun regülasyonunda rol oynayan faktörler:

  • Progesteron (MMP exp downregüle eder)
  • Paracrine faktörler : Cytokine ler ( P ) mediatörlüğünde etkirler)
  • Transforming Growth Faktör-beta (TGF-ß)

İnsan endometriumunda TGF-ß, MMP-7 supresyonunun mediatörüdür.

  • İnterleukin-1 alfa(IL- ) MMP-3 için potent stimülatör.
iii mplant ya am ve proliferasyona etkili fakt rler
III-İmplant Yaşam ve Proliferasyona Etkili Faktörler
  • İmmün faktörler
  • Endokrin faktörler
  • Genetik faktörler
  • Çevre Faktörleri
  • Apopitoz
  • E.Seli, M.Berkkanoğlu, A.Arıcı: Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. 30 (2003) 41-61
  • A.Nap.AY.Demir, J.Evers. Best Practice & research Clin.Obst. Gynec 15:2 (2004) 233-244
endometriosis g ncel patogenez3
Endometriosis güncel patogenez

III. BASAMAK

Ektopik Endometriotik hücrelerin YAŞAM ve PROLİFERASYONU ve buna etkileyen faktörler

  • I. İMMÜMOLOJİK FAKTÖRLER
    • Makrofajlar: ( Mkr )

Peritoneal sıvıda  olması ile ektopik E-hücrelerini temizlemesi gelişimini yavaşlatması ya da inhibe etmesi beklenirken :

E-implantı  nedendir ?: Neden:

Mkr Growth-promoting cytokinler ve Growth Faktörler 

Bu kombinasyon Mkr ve extrasellüler matrix komponent leri ilişkisini Scavenger reseptörlerini azaltarak bozar.

endometriosis g ncel patogenez4
Endometriosis güncel patogenez
  • Sonuç-1: Endometriosis olgusunda scavenger fonksiyonunun azaldığına inanılır.
  • Sonuç-2:Mkr E-implantı growth stimulatory etkisi Mkr bağlantılı ürünlerin Endometriosiste ağrı ve infertilite patofizyolojisini de açıklayıcıdır.
endometriosis g ncel patogenez5
Endometriosis güncel patogenez
  • Endometriotik epitelial ve stromal hücreler Haptoglobulin Glycosylated varyantı olan bir protein olan=ENDO-I saldığı gösterilmiştir. Endo-I

Endometriotik lezyonBloke Peritoneal

Fagositoz Makrofaj

IL-6

Haptoglobulin makrofaj bağlantısı sonucu:

  • makrofaj fagositik aktivitesi , adezivitiliği 
  • makrofajdan IL-6 yapımı  End. Stromal yapılar gelişir.

L.C..Giudice seminars in Reprod.Med.Vol 21. No: 2, 2003

mm n parametrelerdeki de i imler
İmmün Parametrelerdeki Değişimler
  • Natural Killer Cells (NK cell)

Farklı çalışma sonuçlarına karşılık NK cell’e ait sitotoksiditede  (özellikle Evre III, IV endometriosis olguları periton sıvısı)

Endometriosiste NK cell’ler daha artmış Killer inhibitory receptor ekspresyonu gösterir ve stimüle olunca sitotoksik aktiviteyi suprese eder.

  • Lenfositler

Periton sıvısında ve endometriotik implantlarda T-L konsantrasyonu  helper ve supresor subtip oranları değişmemesine karşılık fonksiyonel cell-mediated immün cevap bozukluğu ve sitotoksik aktivite azlığı

E-implant gelişimine nedendir denilmektedir.

mm n parametrelerdeki de i imler1
İmmün Parametrelerdeki Değişimler
  • Otoimmünite:

Endometriosis polyclonal B-cell aktivasyonu ve artmış otoantibody insidansı ile seyreder.

E-bağlantılı bazı infertilite olgularında rastlanan bu durum otoimmünite açısından patogenez ve patofizyolojiyi tartışmalı kılmaktadır.

mm n parametrelerdeki de i imler2
İmmün Parametrelerdeki Değişimler
  • Sitokinler ve Growth Faktörler

Cy: Düşük mol ağırlıklı solubl-Pr olup sellüler aktivite regülasyonunu sağlayan geniş bir family dir.

İmmün sistem içinde parakrin ve otokrin messenger olarak etkirler ve immün sistem ile vücudun diğer sistemleri arasında iletişim kurarlar. Etkileri Cytocine-res üzerindendir. Cy ve GF ler kemotaksis, mitoz, angiogenez ve diferansiasyonun regülasyonunda önemli göreve sahiptir.

mm n resept rlerdeki de i imler
İmmün reseptörlerdeki değişimler
  • E-implant survival ve büyümesi açısındançeşitli cytokin ve GF ler gösterilmiştir. (peritoneal sıvıda  )
  • IL-1, IL-8, Monocyte-chemotactic protein,TNF-, Normal T-cell
  • CY/GF Etki Mekanizmaları:
  • Cytokin/GF peritoneal kaviteye mononükleer hücre kemotaksisini indükler  Daha çok CY/GF sekrete olur

 Endometrial stromal hücrelerin fibronectine adezyonu 

E-hücre protein yüzeyine yapışır.

  • Metalloprotease- aktivite upregüle olur  extracellüler matrix degrade sonucu  invazyon kolaylaşır.
  • Angiogenezde rol alırlar.
endometriosis g ncel patogenez6
Endometriosis güncel patogenez
  • Endokrin Faktörler:

E-Estrojen bağımlı bir hastalıktır. Endometriotik implantın kendisinde Aberrant- Estrojen sentez ve metabolizması söz konusudur.

Endometriotik lezyonlardaki Estrojen Orijini

Adrenal OverEkstraovarian dokular

Aromatase

Androstenodione E1 E2

X: (17-  Hidroksi

PGE2 steroid dehidrogenaz

VEGF tip 1 )End olgularında 

(+) (+)

IL-1 COX-2 tip 2 :İnaktive edici

Arachiodonic acid

aromatase
Aromatase
  • Endometrium ve ekstraovarian endometriotik odaklar yüksek düzeyde aromatase exprese eder.
  • GF/Cytokinler C-amp aracılığıyla Ar. Aktiviteyi
  • PgI-E2 endometriotik stromal hücrede potent Ar.aktivite ’dir.
  • Aromatase exp’da genetik defekt varlığı  end.olgularında olabilir  Ar endom. doku peritona varınca  inflamatuvar reaksiyon   lokal aromatase aktivite   lokal Estrojen 
  • Hastalık (-) ötopik endometriumlu olgularda Ar (-) dir.
aromatase1
Aromatase
  • Aromatase aberrant expresyonunda ortamda 17--HSD Tip 1 varlığı ve progesteron ile indükte olunan 17--HSD Tip-2 yokluğunda odaklardan Lokal Estrodiol artımı olur.
  • E- implantlarda Lokal -E artımı ile implant yaşam ve büyümesi sürer.
genetik fakt rler
Genetik faktörler
  • Endom. Olguların endometriumlarından Aberrant olarak exprese olunan gen ve gen productları:
    • Aromatase
    • Endometrial bleeding factor
    • 17--HSD
    • Hox A10
    • Hox A11
    • LIF
    • MM Protinase-7 ve 11
    • Progesterone reseptörleri

LC. Guidice .Seminars in Reprod. Med.2003; 21, No:2: 119-134

genetik fakt rler1
Genetik faktörler
  • Endometriosis herediter özellikli olabilir diye

düşünülse de kesin mekanizma açık değil

  • End. tek hastalık düşünülürse:

1. Derece akrabalarda %5-8 poligenic/multifaktöryel geçiş gösteriyor denilebilir.

  • Tek hastalık dışı genetik heterogenite söz konusudur Bir ya da daha çok formu mendelian olabilir ancak büyük gurup endometriosis nongenetik ya da polygenic dir
evre fakt rleri
Çevre faktörleri
  • 2,3,7,8- tetrachlorodibenze-p-dioxin (TCDD)-polycholorinated diaromatic hydrocarbon
  • Kontamine yiyecek tüketimi, endüsteriyel kaçaklar ile alınır.
  • TCDD… over Progesteron sentezini  . P-induced TGF-  2 ekspresyonunu  endometrial MMPs  : Bu etkiler End. gelişimini 
  • TCDD antiestrojenik etkisi de vardır. Bu açıdan End. Geliştirmesi konusu ? Yeni çalışmalar gerekli
apopitosis
Apopitosis
  • Yeni bulgular regürgite endometrial hücrelerin Apoptosise rezistans gösterdiği yönündedir.
  • Bu konudaki hücre ölümü ve proliferasyon balansının bozulmasındaki homeostatik kontrol disregülasyonundan Bcl-2 family ve Fas- FasL sistemleri sorumlu gözükmektedir.
  • Apopitosis işlerlik değişimleri sonucu ektopik lokasyondaki endometrial hücrelerde büyüme beklenmelidir.
endometriosis tedavisinde yeni medikal ve deneysel yakla mlar
Endometriosis Tedavisinde Yeni Medikal ve Deneysel Yaklaşımlar

I-Ru 486 (Mifepriston) ve Selektif Progesteron

Reseptör Modülatörleri (SPRMS)

II- GnRH – antagonist

III- Aromataz İnhibitörleri

IV- Tümör Nekroz Faktör-Alfa İnhibitörleri

V- Angiogenesis İnhibitörleri

VI- Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri

VII- Pentoxifylline ve diğer immünomodülatörler

VIII-Estrogen reseptör Beta agonistleri

i ru 486 mifepristone ve selektif progesteron resept r mod lat rleri sprms
I.RU-486 (mifepristone) ve selektif progesteron reseptör modülatörleri ( SPRMs ):

Pure Agonist progesterone ( Tip III)

J.1042

J.867

J.956

RU-486

Pure antagonistOnapristone ( Tip I)

İn-vivo Tip-I/ II ligandlar pure antagonist etki yapar

Tip II ligandlar agonist, parsiyel agonist veya antagonist etki gösterirler.

Günümüzde yalnız Tip II ligandlar endometriosisi tedavisinde kullanılırlar.

Mesoprogestinler

(Tip II)

i a ru 486 mifepristone
I-a RU-486 (Mifepristone)
  • Primer etkisi antagonist  ovulasyonu inhibe eder.
  • endometrium bütünlüğünü bozar
  • Günlük doz 50 – 100 mgr/gün
  • Yan etkileri: Sıcak basması, halsizlik, bulantı, kusma, KC
  • geçici transaminaz değişimleri, KMD ve lipid etkisi yok
  • Endometrial spiral arterde periarterial dejenerayon yapar. 
  • endom. lezyon geriler
  • 6 ay tedavi (insan) visibl lezyon gerilemesi olmuş
  • Endom- Ağrı için kontrolsüz çalışmalar: muhtemel etkili
  • Fertilite açısından data yetersiz
i b mesoprogestinler selective p rec mod lat rleri
I-b:Mesoprogestinler (selective P.Rec Modülatörleri)
  • Etki :Parsiyel antagonistler olup bazı dokularda progesteron-like davranırlar. (mixed agonist-antagonist etki )
  • SPRMs spiral a. Sayısı ve ölçülerini azaltırlar. Periarteriol dejenerasyon yapmazlar.
  • SPRMs mixed etkileri nedenli endometrial büyümeyi inhibe ederken progesteron yan etkilerini (meme hassasiyeti, depresyon ve sıvı retansiyonu vb.) azaltabilirler
  • Meoprestin J867 (Asoprisnil) faz III klinik calışmalarda minimal yan etki içinde ağrı giderici etki göstermektedir.
ii gnrh antagonistleri
II. GnRH- antagonistleri
  • GnRH-a benzemeksizin antagonistler başlangıç gntrp ve over hormon stimulasyonu yapmaksızın GnRH- rec bloke ederler.
  • Hayvan modeli çalışmaları oldukça ümit vericidir.
  • Preliminary klinik çalışmalar güvenli ve etkin bulunmuştur. Faz III çalışmaları devam etmektedir.
  • İlk bulgularda endem olgularda health-related quality of life iyileştiriciliği gözlenmektedir.
  • Agonist ile mukayesede relatif etkinlik ve yan etki konuları cevaplanmamıştır.
iii aromatase nhibit rleri
III-Aromatase İnhibitörleri
  • Endometriosis dokusu kendi estrogeni ni aromatase enzim expresyonu ile oluşturma özelliğindedir.
  • Bu enzim normal endometriumdan exprese olmaz.
  • Enzim PGE2 ile stimule olur ve estrojen yapımını güçlendirir.
  • Tedavide target aromataz enzimidir.
  • Rodent endometriosis modellerinde aromatase inhibitörleri çok başarılı sonuçlar vermiştir.
  • Kemik kaybı açısından dikkatli okunulması önerilmektedir.
iii aromatase nhibit rleri1
III-Aromatase İnhibitörleri
  • Postmenopozal ciddi endometriosisli olguda anastrazole ile iyilik saptanması AI kullanımını gündeme gelirmiştir. (Bulun SE, Takayama K. Hum.Reprod Update 2000 G:413-418)
  • Kr. pelvik ağrı- Endometriosis tedavisinde 2,5mgr. oral Letrozole ve Add-back amaçlı düşük doz (2,5mgr.) Noretindrane acetate 6 ay kullanımı (pilot çalışma)

(RKA ilavadi, SE Bulun. Fertil Steril. 2004(81).2:290-6)

Ağrı tedavisinde başarılı bulunarak , endometriosis medikal tedavisinde aday olabileceği önerilmiştir.

iv tnf alfa inhibit rleri
IV- TNF-Alfa Inhibitörleri
  • TNF-Alfa cytokineolup endometriosisli olgularda yapımı artmıştır.Bu artım peritoneal makrofaj geçisinede kısmen etkilidir. (Makrofaj influx)
  • Makrofaj influx en azından kısmen de olsa endometriosisli olguların biyokimyasal ve semptomatik değişikliklerinden sorumludur.
  • Cytokine etkili  Makrofaj aktivasyonu  Peritoneal kaviteye GF sekresyonunu  ve ektopik odağın implantasyon, büyüme ve gelişmesine uygun çevre sağlar.
iv tnf alfa inhibit rleri1
IV- TNF-Alfa Inhibitörleri
  • Target olarak bu cytokine blokajı planlanmıştır.
  • Recombinant human TNF-Binding-Protein-1 (TBP-1) Baboonlarda etkin bulunmuş.
  • TBP-1, GnRH-antagonist, plasebo kullanılan Endometriosisli Baboonlarda ilk iki tedavi etkin
  • Henüz klinik çalışma yürütülmüyor.
v angiogenesis nhibit rleri
V- Angiogenesis İnhibitörleri
  • Periton kavitesine endometrium transplante olunca ; yaşam ve gelişimi için yeni kan akım desteğine ihtiyaç vardır. (Anjiogenesis )
  • Anjiogenesis koordine fonksiyonu içinde: endotel hücrelerinde  proliferasyon , migrasyon, extensiyon oluşarak  Bu hücreler extrasellüler matrix yapışır  matrix remodeling oluşarak  lümen formasyonu olur.
  • Endometrium ve endometriosiste çeşitli angiogenik faktörler vardır : VEGF en çok çalışılanıdır.
v angiogenesis nhibit rleri vegf
V- Angiogenesis İnhibitörleriVEGF:
  • Bu molekül endometriosis lezyonlarında, endometriomalarda, tartışmalı olmakla beraber periton sıvısında bulunur.
  • Mouse modelinde çeşitli angiogenic inhibitör kullanımı ile (Endostatin, TNP-470, celecoxib ve rosaglitazon vb) endometriosis lezyonlarında sayı ve ölçü 
  • İnsanda tek çalışma (2002) Thalidomide ile (anti-angiogenetik) yapılmış ve endom. ilişkili ağrıda iyileşme oluşmuştur. (Fertil-Steril.2002;78;587)
v matrix metalloproteinaz nhibit rleri
V- Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri
  • MMPs endopeptidazlar familyasından olup exstrasellüler matrix proteinlerinin degradasyon ve turnoverında yer alır.
  • MMPs etkileri doku spesifik inhibitörleri olan TIMPs (Tissue inhibitors of metalloproteinases) ile regüle edilir.
  • Bu enzimlerin endometriumdaki regülasyonu steroid hormonlar aracılığı iledir. Estrogen: MMPs  Progesterone: MMP aktiviteyi suprese eder.
  • Endometriosiste  MMP aktivite  endometriumun invazyon kaabiliyeti 
  • MMP-İnhibitör: ONO-4817 Mouse modelde experimental adenomyozisi 
  • Pratik uygulama için test olunmak ihtiyacında
vii pentoxifylline ve di er mm nomod lat rler
VII-Pentoxifylline ve diğer İmmünomodülatörler
  • Pen. Makrofaj ve granülositlerden proteolitik enzim ve toksik oxygen specieslerinin generasyonu ile fagositozu inhibe eder ve TNF-alfa yapımı ile TNF-alfa ve IL-1 in granülositlerdeki inflamatuar etkisini azaltır.
  • Pen. immün disfonksiyonu düzeltir.
  • Ovulasyonu inhibe edici etkisi yoktur.
  • 400-1200 mgr-gün kullanılır. İyi tolere olur
  • GİS sıkıntıları, başdönmesi yapabilir.
  • Pen endom. infertil olgularda araştırılmış 60 olguda 12-ay-gebelik hızı Rx:%31, plasebo:%18.5 CNS (Balasch I. Hum.Reprod 1997 12:2046-2050)
  • Experimental: Rat ip-Loxoribine ve kültür ortamında interferon alpha 2b. Primatlarda çalışma yapılmamış.
viii estrogen receptor beta agonist
VIII-Estrogen Receptor Beta Agonist
  • ER- alfa: endom. prolif. etkin

ER-Beta:?

  • ER- Beta nın endometriosisteki varlığı muhtemel ER-alfa inhibitörü olarak tedavide yer alabilir.
  • Çalışmalar yeterli değil.
ad