Endometriosis patogenezinde g ncel geli meler
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 44

Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler PowerPoint PPT Presentation


  • 155 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler. Hikmet HASSA Eskişehir Osmangazi Ünv. Tıp. Fak. Kadın Doğum ABD . Endometriosis. GENETİK bir hastalık mıdır ? İMMÜNOLOJİK disfonksiyonla giden sistemik bir hastalık mıdır? İNFLAMATUVAR bir hastalık mıdır?

Download Presentation

Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Endometriosis patogenezinde g ncel geli meler

Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler

  • Hikmet HASSA

  • Eskişehir Osmangazi Ünv. Tıp. Fak.

  • Kadın Doğum ABD


Endometriosis

Endometriosis

  • GENETİK bir hastalık mıdır ?

  • İMMÜNOLOJİK disfonksiyonla giden sistemik bir hastalık mıdır?

  • İNFLAMATUVAR bir hastalık mıdır?

  • Endometriosis bir hastalık değil bir EPİPHENOMENON dur.

  • Peritoneal Endometriosis

  • Ovarian Endometriosis

  • Rektovaginal septum Adenomyotik nodülleri

3 ayrı antitedir


Endometriosis patogenezinde g ncel geli meler

  • Endometriosis sistemik bir hastalıktır biz ancak onun görünür kısımları ile ilgileniyoruz ?


Endometriosis klasik patogenez

Endometriosis-klasik patogenez

  • I. E-İmplantların orijinleri açısından Klasik Teoriler

    • Retrograt menstüasyon ( i mplantasyon ) Sampson’s Teorisi...1998

    • Çölemik metaplazi ( Meyer ) teorisi

    • İndüksiyon teorisi

    • Embryonik rest teori

    • Lenfatik ve vasküler metastaz teorisi


Endometriosis g ncel patogenez ve patofizyoloji

Endometriosis güncel patogenez ve patofizyoloji

  • Endometriotik İmplantların bulundukları Yerlerdeki Yaşam ve Büyüme seyirleri ve buna Etkileyen Faktörler:

  • I.Basamak Adezyon -hücre adezyon molekülleri

  • II.Basamak İnvazyon (MMPs ve TIMP )

  • III.Basamak Yaşam ve Proliferasyon


Endometriosis g ncel patogenez

Endometriosis güncel patogenez

I. BASAMAK

  • Endometrial hücrelerin mesotelial hücrelere ADEZYONU

  • Hücre Adezyon Molekülleri (HAM) aracılığıyla oluşur. ( İntegrinler, intrasellüler adezyon molekül-1, vasküler-cell adezyon molekül-1, hyalunirik asit ve reseptörü CD44)


Endometriosis g ncel patogenez1

Endometriosis güncel patogenez

  • II. BASAMAK

  • Endometrial hücrelerin mesotelium içineİNVAZYONU :

  • Matrix Metalloproteinas (MMPs) sistemi aracılığıyla oluşur (MMP-1, MMP-3, MMP7 )

  • MMPs - inhibitörleri: Tissue İnhitors

  • of MMP’s (TIMPs) endometrial remodeling ve menses te önemli rol oynar

  • TIMP enjeksiyonu endom. implant gelişimini suprese eder. MMP aktivite  : endom imp. invazyon ve büyümesini 

  • E.Seli, M.Berkkanoğlu, A.Arıcı: Obstet. Gynecol. Clin. N.Am. 30 (2003) 41-61


Endometriosis g ncel patogenez2

Endometriosis güncel patogenez

II-İnvazyon

MMP expresyonunun regülasyonunda rol oynayan faktörler:

  • Progesteron (MMP exp downregüle eder)

  • Paracrine faktörler : Cytokine ler ( P ) mediatörlüğünde etkirler)

  • Transforming Growth Faktör-beta (TGF-ß)

    İnsan endometriumunda TGF-ß, MMP-7 supresyonunun mediatörüdür.

  • İnterleukin-1 alfa(IL- ) MMP-3 için potent stimülatör.


Iii mplant ya am ve proliferasyona etkili fakt rler

III-İmplant Yaşam ve Proliferasyona Etkili Faktörler

  • İmmün faktörler

  • Endokrin faktörler

  • Genetik faktörler

  • Çevre Faktörleri

  • Apopitoz

  • E.Seli, M.Berkkanoğlu, A.Arıcı: Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. 30 (2003) 41-61

  • A.Nap.AY.Demir, J.Evers. Best Practice & research Clin.Obst. Gynec 15:2 (2004) 233-244


Endometriosis g ncel patogenez3

Endometriosis güncel patogenez

III. BASAMAK

Ektopik Endometriotik hücrelerin YAŞAM ve PROLİFERASYONU ve buna etkileyen faktörler

  • I. İMMÜMOLOJİK FAKTÖRLER

    • Makrofajlar: ( Mkr )

      Peritoneal sıvıda  olması ile ektopik E-hücrelerini temizlemesi gelişimini yavaşlatması ya da inhibe etmesi beklenirken :

      E-implantı  nedendir ?: Neden:

      Mkr Growth-promoting cytokinler ve Growth Faktörler 

      Bu kombinasyon Mkr ve extrasellüler matrix komponent leri ilişkisini Scavenger reseptörlerini azaltarak bozar.


Endometriosis g ncel patogenez4

Endometriosis güncel patogenez

  • Sonuç-1: Endometriosis olgusunda scavenger fonksiyonunun azaldığına inanılır.

  • Sonuç-2:Mkr E-implantı growth stimulatory etkisi Mkr bağlantılı ürünlerin Endometriosiste ağrı ve infertilite patofizyolojisini de açıklayıcıdır.


Endometriosis g ncel patogenez5

Endometriosis güncel patogenez

  • Endometriotik epitelial ve stromal hücreler Haptoglobulin Glycosylated varyantı olan bir protein olan=ENDO-I saldığı gösterilmiştir. Endo-I

    Endometriotik lezyonBloke Peritoneal

    Fagositoz Makrofaj

    IL-6

    Haptoglobulin makrofaj bağlantısı sonucu:

  • makrofaj fagositik aktivitesi , adezivitiliği 

  • makrofajdan IL-6 yapımı  End. Stromal yapılar gelişir.

    L.C..Giudice seminars in Reprod.Med.Vol 21. No: 2, 2003


Mm n parametrelerdeki de i imler

İmmün Parametrelerdeki Değişimler

  • Natural Killer Cells (NK cell)

    Farklı çalışma sonuçlarına karşılık NK cell’e ait sitotoksiditede  (özellikle Evre III, IV endometriosis olguları periton sıvısı)

    Endometriosiste NK cell’ler daha artmış Killer inhibitory receptor ekspresyonu gösterir ve stimüle olunca sitotoksik aktiviteyi suprese eder.

  • Lenfositler

    Periton sıvısında ve endometriotik implantlarda T-L konsantrasyonu  helper ve supresor subtip oranları değişmemesine karşılık fonksiyonel cell-mediated immün cevap bozukluğu ve sitotoksik aktivite azlığı

    E-implant gelişimine nedendir denilmektedir.


Mm n parametrelerdeki de i imler1

İmmün Parametrelerdeki Değişimler

  • Otoimmünite:

    Endometriosis polyclonal B-cell aktivasyonu ve artmış otoantibody insidansı ile seyreder.

    E-bağlantılı bazı infertilite olgularında rastlanan bu durum otoimmünite açısından patogenez ve patofizyolojiyi tartışmalı kılmaktadır.


Mm n parametrelerdeki de i imler2

İmmün Parametrelerdeki Değişimler

  • Sitokinler ve Growth Faktörler

    Cy: Düşük mol ağırlıklı solubl-Pr olup sellüler aktivite regülasyonunu sağlayan geniş bir family dir.

    İmmün sistem içinde parakrin ve otokrin messenger olarak etkirler ve immün sistem ile vücudun diğer sistemleri arasında iletişim kurarlar. Etkileri Cytocine-res üzerindendir. Cy ve GF ler kemotaksis, mitoz, angiogenez ve diferansiasyonun regülasyonunda önemli göreve sahiptir.


Mm n resept rlerdeki de i imler

İmmün reseptörlerdeki değişimler

  • E-implant survival ve büyümesi açısındançeşitli cytokin ve GF ler gösterilmiştir. (peritoneal sıvıda  )

  • IL-1, IL-8, Monocyte-chemotactic protein,TNF-, Normal T-cell

  • CY/GF Etki Mekanizmaları:

  • Cytokin/GF peritoneal kaviteye mononükleer hücre kemotaksisini indükler  Daha çok CY/GF sekrete olur

     Endometrial stromal hücrelerin fibronectine adezyonu 

    E-hücre protein yüzeyine yapışır.

  • Metalloprotease- aktivite upregüle olur  extracellüler matrix degrade sonucu  invazyon kolaylaşır.

  • Angiogenezde rol alırlar.


Endometriosis g ncel patogenez6

Endometriosis güncel patogenez

  • Endokrin Faktörler:

    E-Estrojen bağımlı bir hastalıktır. Endometriotik implantın kendisinde Aberrant- Estrojen sentez ve metabolizması söz konusudur.

    Endometriotik lezyonlardaki Estrojen Orijini

    Adrenal OverEkstraovarian dokular

    Aromatase

    Androstenodione E1 E2

    X: (17-  Hidroksi

    PGE2 steroid dehidrogenaz

    VEGF tip 1 )End olgularında 

    (+) (+)

    IL-1 COX-2 tip 2 :İnaktive edici

    Arachiodonic acid


Aromatase

Aromatase

  • Endometrium ve ekstraovarian endometriotik odaklar yüksek düzeyde aromatase exprese eder.

  • GF/Cytokinler C-amp aracılığıyla Ar. Aktiviteyi

  • PgI-E2 endometriotik stromal hücrede potent Ar.aktivite ’dir.

  • Aromatase exp’da genetik defekt varlığı  end.olgularında olabilir  Ar endom. doku peritona varınca  inflamatuvar reaksiyon   lokal aromatase aktivite   lokal Estrojen 

  • Hastalık (-) ötopik endometriumlu olgularda Ar (-) dir.


Aromatase1

Aromatase

  • Aromatase aberrant expresyonunda ortamda 17--HSD Tip 1 varlığı ve progesteron ile indükte olunan 17--HSD Tip-2 yokluğunda odaklardan Lokal Estrodiol artımı olur.

  • E- implantlarda Lokal -E artımı ile implant yaşam ve büyümesi sürer.


Genetik fakt rler

Genetik faktörler

  • Endom. Olguların endometriumlarından Aberrant olarak exprese olunan gen ve gen productları:

    • Aromatase

    • Endometrial bleeding factor

    • 17--HSD

    • Hox A10

    • Hox A11

    • LIF

    • MM Protinase-7 ve 11

    • Progesterone reseptörleri

      LC. Guidice .Seminars in Reprod. Med.2003; 21, No:2: 119-134


Genetik fakt rler1

Genetik faktörler

  • Endometriosis herediter özellikli olabilir diye

    düşünülse de kesin mekanizma açık değil

  • End. tek hastalık düşünülürse:

    1. Derece akrabalarda %5-8 poligenic/multifaktöryel geçiş gösteriyor denilebilir.

  • Tek hastalık dışı genetik heterogenite söz konusudur Bir ya da daha çok formu mendelian olabilir ancak büyük gurup endometriosis nongenetik ya da polygenic dir


Evre fakt rleri

Çevre faktörleri

  • 2,3,7,8- tetrachlorodibenze-p-dioxin (TCDD)-polycholorinated diaromatic hydrocarbon

  • Kontamine yiyecek tüketimi, endüsteriyel kaçaklar ile alınır.

  • TCDD… over Progesteron sentezini  . P-induced TGF-  2 ekspresyonunu  endometrial MMPs  : Bu etkiler End. gelişimini 

  • TCDD antiestrojenik etkisi de vardır. Bu açıdan End. Geliştirmesi konusu ? Yeni çalışmalar gerekli


Apopitosis

Apopitosis

  • Yeni bulgular regürgite endometrial hücrelerin Apoptosise rezistans gösterdiği yönündedir.

  • Bu konudaki hücre ölümü ve proliferasyon balansının bozulmasındaki homeostatik kontrol disregülasyonundan Bcl-2 family ve Fas- FasL sistemleri sorumlu gözükmektedir.

  • Apopitosis işlerlik değişimleri sonucu ektopik lokasyondaki endometrial hücrelerde büyüme beklenmelidir.


Endometriosis patogenezinde g ncel geli meler

Endometriosis Tedavisinde Yeni Medikal ve Deneysel Yaklaşımlar


Endometriosis tedavisinde yeni medikal ve deneysel yakla mlar

Endometriosis Tedavisinde Yeni Medikal ve Deneysel Yaklaşımlar

I-Ru 486 (Mifepriston) ve Selektif Progesteron

Reseptör Modülatörleri (SPRMS)

II- GnRH – antagonist

III- Aromataz İnhibitörleri

IV- Tümör Nekroz Faktör-Alfa İnhibitörleri

V- Angiogenesis İnhibitörleri

VI- Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri

VII- Pentoxifylline ve diğer immünomodülatörler

VIII-Estrogen reseptör Beta agonistleri


I ru 486 mifepristone ve selektif progesteron resept r mod lat rleri sprms

I.RU-486 (mifepristone) ve selektif progesteron reseptör modülatörleri ( SPRMs ):

Pure Agonist progesterone ( Tip III)

J.1042

J.867

J.956

RU-486

Pure antagonistOnapristone ( Tip I)

İn-vivo Tip-I/ II ligandlar pure antagonist etki yapar

Tip II ligandlar agonist, parsiyel agonist veya antagonist etki gösterirler.

Günümüzde yalnız Tip II ligandlar endometriosisi tedavisinde kullanılırlar.

Mesoprogestinler

(Tip II)


I a ru 486 mifepristone

I-a RU-486 (Mifepristone)

  • Primer etkisi antagonist  ovulasyonu inhibe eder.

  • endometrium bütünlüğünü bozar

  • Günlük doz 50 – 100 mgr/gün

  • Yan etkileri: Sıcak basması, halsizlik, bulantı, kusma, KC

  • geçici transaminaz değişimleri, KMD ve lipid etkisi yok

  • Endometrial spiral arterde periarterial dejenerayon yapar. 

  • endom. lezyon geriler

  • 6 ay tedavi (insan) visibl lezyon gerilemesi olmuş

  • Endom- Ağrı için kontrolsüz çalışmalar: muhtemel etkili

  • Fertilite açısından data yetersiz


I b mesoprogestinler selective p rec mod lat rleri

I-b:Mesoprogestinler (selective P.Rec Modülatörleri)

  • Etki :Parsiyel antagonistler olup bazı dokularda progesteron-like davranırlar. (mixed agonist-antagonist etki )

  • SPRMs spiral a. Sayısı ve ölçülerini azaltırlar. Periarteriol dejenerasyon yapmazlar.

  • SPRMs mixed etkileri nedenli endometrial büyümeyi inhibe ederken progesteron yan etkilerini (meme hassasiyeti, depresyon ve sıvı retansiyonu vb.) azaltabilirler

  • Meoprestin J867 (Asoprisnil) faz III klinik calışmalarda minimal yan etki içinde ağrı giderici etki göstermektedir.


Ii gnrh antagonistleri

II. GnRH- antagonistleri

  • GnRH-a benzemeksizin antagonistler başlangıç gntrp ve over hormon stimulasyonu yapmaksızın GnRH- rec bloke ederler.

  • Hayvan modeli çalışmaları oldukça ümit vericidir.

  • Preliminary klinik çalışmalar güvenli ve etkin bulunmuştur. Faz III çalışmaları devam etmektedir.

  • İlk bulgularda endem olgularda health-related quality of life iyileştiriciliği gözlenmektedir.

  • Agonist ile mukayesede relatif etkinlik ve yan etki konuları cevaplanmamıştır.


Iii aromatase nhibit rleri

III-Aromatase İnhibitörleri

  • Endometriosis dokusu kendi estrogeni ni aromatase enzim expresyonu ile oluşturma özelliğindedir.

  • Bu enzim normal endometriumdan exprese olmaz.

  • Enzim PGE2 ile stimule olur ve estrojen yapımını güçlendirir.

  • Tedavide target aromataz enzimidir.

  • Rodent endometriosis modellerinde aromatase inhibitörleri çok başarılı sonuçlar vermiştir.

  • Kemik kaybı açısından dikkatli okunulması önerilmektedir.


Iii aromatase nhibit rleri1

III-Aromatase İnhibitörleri

  • Postmenopozal ciddi endometriosisli olguda anastrazole ile iyilik saptanması AI kullanımını gündeme gelirmiştir. (Bulun SE, Takayama K. Hum.Reprod Update 2000 G:413-418)

  • Kr. pelvik ağrı- Endometriosis tedavisinde 2,5mgr. oral Letrozole ve Add-back amaçlı düşük doz (2,5mgr.) Noretindrane acetate 6 ay kullanımı (pilot çalışma)

    (RKA ilavadi, SE Bulun. Fertil Steril. 2004(81).2:290-6)

    Ağrı tedavisinde başarılı bulunarak , endometriosis medikal tedavisinde aday olabileceği önerilmiştir.


Iv tnf alfa inhibit rleri

IV- TNF-Alfa Inhibitörleri

  • TNF-Alfa cytokineolup endometriosisli olgularda yapımı artmıştır.Bu artım peritoneal makrofaj geçisinede kısmen etkilidir. (Makrofaj influx)

  • Makrofaj influx en azından kısmen de olsa endometriosisli olguların biyokimyasal ve semptomatik değişikliklerinden sorumludur.

  • Cytokine etkili  Makrofaj aktivasyonu  Peritoneal kaviteye GF sekresyonunu  ve ektopik odağın implantasyon, büyüme ve gelişmesine uygun çevre sağlar.


Iv tnf alfa inhibit rleri1

IV- TNF-Alfa Inhibitörleri

  • Target olarak bu cytokine blokajı planlanmıştır.

  • Recombinant human TNF-Binding-Protein-1 (TBP-1) Baboonlarda etkin bulunmuş.

  • TBP-1, GnRH-antagonist, plasebo kullanılan Endometriosisli Baboonlarda ilk iki tedavi etkin

  • Henüz klinik çalışma yürütülmüyor.


V angiogenesis nhibit rleri

V- Angiogenesis İnhibitörleri

  • Periton kavitesine endometrium transplante olunca ; yaşam ve gelişimi için yeni kan akım desteğine ihtiyaç vardır. (Anjiogenesis )

  • Anjiogenesis koordine fonksiyonu içinde: endotel hücrelerinde  proliferasyon , migrasyon, extensiyon oluşarak  Bu hücreler extrasellüler matrix yapışır  matrix remodeling oluşarak  lümen formasyonu olur.

  • Endometrium ve endometriosiste çeşitli angiogenik faktörler vardır : VEGF en çok çalışılanıdır.


V angiogenesis nhibit rleri vegf

V- Angiogenesis İnhibitörleriVEGF:

  • Bu molekül endometriosis lezyonlarında, endometriomalarda, tartışmalı olmakla beraber periton sıvısında bulunur.

  • Mouse modelinde çeşitli angiogenic inhibitör kullanımı ile (Endostatin, TNP-470, celecoxib ve rosaglitazon vb) endometriosis lezyonlarında sayı ve ölçü 

  • İnsanda tek çalışma (2002) Thalidomide ile (anti-angiogenetik) yapılmış ve endom. ilişkili ağrıda iyileşme oluşmuştur. (Fertil-Steril.2002;78;587)


V matrix metalloproteinaz nhibit rleri

V- Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri

  • MMPs endopeptidazlar familyasından olup exstrasellüler matrix proteinlerinin degradasyon ve turnoverında yer alır.

  • MMPs etkileri doku spesifik inhibitörleri olan TIMPs (Tissue inhibitors of metalloproteinases) ile regüle edilir.

  • Bu enzimlerin endometriumdaki regülasyonu steroid hormonlar aracılığı iledir. Estrogen: MMPs  Progesterone: MMP aktiviteyi suprese eder.

  • Endometriosiste  MMP aktivite  endometriumun invazyon kaabiliyeti 

  • MMP-İnhibitör: ONO-4817 Mouse modelde experimental adenomyozisi 

  • Pratik uygulama için test olunmak ihtiyacında


Vii pentoxifylline ve di er mm nomod lat rler

VII-Pentoxifylline ve diğer İmmünomodülatörler

  • Pen. Makrofaj ve granülositlerden proteolitik enzim ve toksik oxygen specieslerinin generasyonu ile fagositozu inhibe eder ve TNF-alfa yapımı ile TNF-alfa ve IL-1 in granülositlerdeki inflamatuar etkisini azaltır.

  • Pen. immün disfonksiyonu düzeltir.

  • Ovulasyonu inhibe edici etkisi yoktur.

  • 400-1200 mgr-gün kullanılır. İyi tolere olur

  • GİS sıkıntıları, başdönmesi yapabilir.

  • Pen endom. infertil olgularda araştırılmış 60 olguda 12-ay-gebelik hızı Rx:%31, plasebo:%18.5 CNS (Balasch I. Hum.Reprod 1997 12:2046-2050)

  • Experimental: Rat ip-Loxoribine ve kültür ortamında interferon alpha 2b. Primatlarda çalışma yapılmamış.


Viii estrogen receptor beta agonist

VIII-Estrogen Receptor Beta Agonist

  • ER- alfa: endom. prolif. etkin

    ER-Beta:?

  • ER- Beta nın endometriosisteki varlığı muhtemel ER-alfa inhibitörü olarak tedavide yer alabilir.

  • Çalışmalar yeterli değil.


Sevgili arkada m unutulmayacaks n

Sevgili arkadaşımUnutulmayacaksın.

H.H


  • Login