Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside

1. Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside Highlights in the Management of Breast Cancer Paolo Marchetti Oncologia Medica Azienda Ospedaliera Sant’Andrea & IDI-IRCCS Roma

2. METASTASI OSSEEepidemiologia • ~20%dei pazienti con tumore metastatico sviluppa metastasi ossee clinicamente evidenti nel corso della malattia • Un ulteriore50%di queste localizzazioni può essere osservato al tavolo autoptico • 80%di tutti i casi derivano da primitività mammaria, prostatica e polmonare

3. METASTASI OSSEE Incidenza Tipo di cancro Mieloma Mammella Prostata Tiroide Vescica Polmone Rene Melanoma % 95 - 100 65 - 75 65 - 75 60 40 30 - 40 20 - 25 14 - 45 > ADDENSANTI > LITICHE Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176

4. Liberazione di fattori solubili ad azione attivante sugli osteoclasti (es. PTH-rP) Stimolazione degli osteoclasti OSTEOCLASTA METASTASI OSSEE Interazioni tra cellule neoplastiche e osteoclasti Liberazione di fattori di stimolazione della crescita tumorale (es. TGF-b) Aumento del riassorbimento osseo Interazioni tra cellule tumorali e osteoclasti: circolo vizioso o opportunità terapeutica? Cell. Tumorale

5. LA MALATTIA METASTATICA OSSEA Obiettivi del Trattamento • Obiettivi primari • Obiettivi secondari • Prevenire gli eventi scheletrici • Ridurre al minimo l’invalidità • Dare sollievo dal dolore • Migliorare la funzionalità • Migliorare la qualità di vita • Limitare gli eventi avversi • Migliorare l’accettabilità del paziente • Considerare il suo stile di vita • Ridurre i costi di gestione della terapia

6. Terapia locoregionale Opzioni terapeutiche nella malattia metastatica ossea • Terapia sistemica • Radioterapia • Chirurgia • Interventistica (vertebroplastica) • Ormonoterapia • Chemioterapia • Terapia biologica • Terapia radiometabolica • Terapia con bifosfonati

7. Bifosfonati • Trattamento dell’ipercalcemia maligna • Riduzione degli eventi traumatici patologici o incremento del tempo mediano al primo evento patologico • Controllo del dolore osseo e riduzione dell’uso di analgesici • Riduzione dei trattamenti radioterapici analgesici/preventivi • Miglioramento della qualità della vita

8. 1a generazione - Clodronato orale Bifosfonati disponibili per la malattia metastatica ossea • 2a generazione - Pamidronato endovena • 3a generazione - Acido zoledronico endovena - Ibandronato endovena e orale Cristofanilli M, Hortobagyi GN. Cancer Control 1999; 6 (3): 241-246

9. Non amino-Bifosfonati Amino-Bifosfonati Incorporati in analoghi intracellulari dell’ATP Inibiscono la prenilazione e l’attività delle proteine leganti il GTP necessarie per la formazione, l’attività, e la sopravvivenza dell’osteoclasta N N O O O Rho N S NH Cl N 2 O P P P O- C O O Rac S O- O- O- Cl HO OH cdc42 S Clodronato Ibandronato, pamidronato, e zoledronato BP BP Cellula di rivestimento(di origine osteoblastica) Osteoclastaattivo Osteoclastainattivo Osteoclasta apoptotico BP BP BP Due meccanismi d’azione molecolari:entrambi inibiscono gli osteoclasti Rogers, 2000

10. Ibandronato ev 6 mg1 40 Ibandronato os 50 mg1 38 Zoledronato2 37 33 Pamidronato3 Clodronato4 16 0 10 20 30 40 50 Riduzione degli eventi scheletrici (%) Riduzione del rischio calcolato di eventi scheletrici nel tumore metastatico della mammella 1.Body JJ et al. ASCO 2003; 2. Estimated from Coleman et al. SABCS 2002; 3. Lipton A et al. Cancer 2000; 88: 1082-90; 4. Pavlakis N, Stockler M. The Cochrane Library 2002

11. Ibandronato ha ridotto significativamente la morbidità scheletrica Body JJ et al. Ann Oncol 2003; 14:1399–1405

12. S-CTX OC BAP P1NP 0 –20 –40 –60 –80 Variazione media rispetto al basale (%) Ibandronato 50 mg Acido zoledronico 4 mg Ibandronato orale e acido zoledronico mostrano una attività sovrapponibile sugli indicatori biochimici Body JJ et al. Proc ASCO 2005; 23: 12S (Abstract 534)

13. Placebo (n=208) 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 P<0,05 Variazione media rispetto al basale Ac zoledronico 4 mg (n=214) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tempo trascorso nello studio (mesi) Ac zoledronico: la riduzione del dolore metastatico osseo nel ca prostatico Saad F et al. J Nat Cancer Inst 2002 94, 19: 1458-1468

14. Zometa 4 mg Variazione media rispetto al basale • Significatività nei singoli punti Tempo trascorso nello studio (mesi) Ac zoledronico: la riduzione del dolore metastatico osseo nel ca mammario Kohno N et al. SABCS 2004

15. Sollievo a lungo termine dal dolore osseo metastatico con ibandronato e.v. o p.o. Tripathy D. Breast Cancer Res Treat 2003;82(Suppl. 1):S133 Body JJ et al. Pain 2004; 111(3): 306-312

16. Ibandronato 6 mg: andamento del punteggio globale di qualità di vita nel trattamento a lungo termine Diel IJ et al. Eur J Cancer 2004; 40: 1704-12

17. La “dose da carico” di ibandronato (4 mg per 4 giorni, dose totale = 16 mg) riduce il dolore metastatico osseo resistente agli oppiacei e migliora PS e QoL Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22(17): 3587-3592

18. Sicurezza dei bifosfonatinella malattia metastatica ossea • importanza di assicurare una tollerabilità ottimale del trattamento con bifosfonati nella terapia palliativa • Differenti profili di sicurezza dei bifosfonati • Effetti indesiderati frequenti - eventi legati all’infusione (reazione di fase acuta) -tossicità /deterioramento funzione renale - effetti indesiderati gastrointestinali (gastrite, diarrea) - osteonecrosi della mandibola

19. Pazienti con livelli elevati di creatinina sierica (%) 30 25 18,6% 20 15 8,8% 8,2% 10 5 0 Acido zoledronico 8/4 mg Acido zoledronico 4 mg Pamidronato 90 mg Acido zoledronico e pamidronato:funzionalità renale • Acido zoledronico (4 mg/15 min) presenta un profilo di sicurezza confrontabile con quello di pamidronato

20. * Pazienti senza aumento dei livelli di creatinina sierica (%) Acido zoledronico 4 mg 272 Pamidronato 268 240 120 360 480 600 720 Tempo dall’inizio del trattamento (giorni) Acido zoledronico presenta lo stesso profilo di sicurezza renale di pamidronato

21. 100 80 60 40 20 0 Pazienti (%) 4,5 4,0 Placebo Ibandronato 6mg Eventi avversi renali totali Incidenza di eventi avversi renali con ibandronato endovena confrontabile con placebo Body JJ et al. Ann Oncol 2003; 14: 1399-1405 Diel IJ et al. Ann Oncol 2004; 15(Suppl. 3): iii224

22. 100 80 60 40 20 0 94% 88% Pazienti senza deterioramento della funzionalità renale (%) Ibandronato 6 mg Placebo 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Durata dello studio (settimane) L’incidenza di eventi avversi renali con ibandronato endovena è sovrapponibile a placebo • deterioramento con ibandronato 6 mg sovrapponibile a placebo (p=0.22, ns) - a 1 anno: 2% vs 4%; a 2 anni: 6% vs 12% Bell R et al. Eur J Cancer 2004; 2 (suppl): 132

23. Sicurezza della “dose da carico” di ibandronatoendovena per il dolore metastatico osseo severo Ca. prostata, rene e vescica2 • I pazienti (n=53) ricevevano ibandronato 6 mg per 3 giorni (dose da carico = 18 mg) • febbre e sindrome simil-influenzale erano gli unici eventi avversi correlati al farmaco (n=8) Ca. mammario e altri tipi di tumore1 • I pazienti (n=18) ricevevano ibandronato 4 mg per 4 giorni (dose totale = 16 mg) • solo 2 pazienti presentavano eventi avversi correlati al farmaco (dolore osseo, n=1; sindrome simil-influenzale, n=1) La “dose da carico” di ibandronato non comporta problemi addizionali di tollerabilità rispetto alla dose standard 1. Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22(17): 3587-3592 2. Heidenreich A et al. Eur J Cancer 2003; 1(Suppl. 5): S270

24. 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 Livelli medi di creatinina sierica (mg/dL) 0 7 14 21 28 Giorno Nessuna tossicità renale con la “dose da carico” di ibandronato in pazienti con insufficienza renale compensata • Pazienti con insufficienza renale compensata (n=24) - Creatinina sierica media: 2.6 (1.8–4.8) mg/dL - azotemia: 125 (105–180) mg/dL • La dose da carico non ha presentato effetti sui livelli di creatinina sierica Heidenreich A et al. Eur J Cancer 2003; 1(Suppl. 5): S270

25. Infusione di 60 minuti Infusione di 30 minuti Infusione di 15 minuti 160 120 80 40 0 Clearance della creatinina (mL/min) –1 0 1 2 3 Giorno Ibandronato endovena 6 mg L’infusione rapida di ibandronato 6 mgnon ha effetto sulla clearance della creatinina Neugebauer G et al. Proc ASCO 2001. Abstract 486

26. Acido zoledronico Ibandronato Corteccia renale e midollo esterno Effetto di una dose singola ev Limitato alla corteccia renale 3,3 Coefficiente tra LOEL* renale e dose letale minima 25 150-200 giorni Emivita renale 24 giorni Tossicità cumulativa al dosaggio 3 volte la settimana Nessuna tossicità cumulativa al dosaggio 3 volte la settimana Tossicità renale *LOEL = minimo effetto tossico osservabile La tossicità renale non è un effetto della classe farmaceutica: dati preclinici Bauss F, Russell RG. Ibandronate in osteoporosis: preclinical data and rationale for intermittent dosing. Osteoporos Int 2004;15:423–433. CDER New and Generic Drug Approval 1998–2003: Zometa [zoledronic acid] Injection. Available at: http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2001/21-223_Zormeta_pharmr_P2.pdf

27. Ibandronato endovena: sicurezza renale • L’incidenza di eventi avversi renali con ibandronato, in 2 anni, è confrontabile con placebo • Nessuna evidenza di tossicità renale cumulativa correlata al farmaco (≤ 4 anni di esposizione) • L’infusione rapida (15 minuti) di ibandronato non ha effetti sulla funzionalità renale • Nessun evento avverso renale a seguito di somministrazione di una “dose da carico” di ibandronato per dolore metastatico osseo severo

28. Considerazioni sulla sicurezza renaledi ibandronato • Monitoraggio della funzionalità renale è a discrezione del Medico • Può essere utilizzato in pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) - Ibandronato endovena 2 mg infuso nell’arco di 1 ora ogni 3-4 settimane, o compresse 50 mg 1 volta la settimana • Nessuna restrizione all’uso con farmaci nefrotossici European Bondronat SmPC. F Hoffman-La Roche Ltd

29. Migliorare la flessibilità del trattamento • Riduzione del numero di visite ospedaliere • Ottimale per i pazienti che non seguono una terapia antitumorale iniettiva • Nessuna occupazione di apparati per infusione, eliminando gli inconvenienti negli appuntamenti • Il tempo di infusione diventa irrilevante • Il medico può decidere la formulazione più idonea a seconda della tipologia di paziente e delle terapie concomitanti Cameron D. Semin Oncol 2004 31:79-82

30. Uno studio di farmacoeconomia in UK ha dimostrato che il trattamento con ibandronato orale si è dimostrato vantaggioso in termini di riduzione dei costi in confronto al trattamento con i bifosfonati iniettabili attualmente in commercio (pamidronato e acido zoledronico) Il risparmio è ottenuto per il non utilizzo di risorse economiche e di personale richiesti per i trattamenti iniettabili Bifosfonati orali: un vantaggio economico. De Cock E et al. Support Care Cancer (2005, published on line 4 May 2005)

31. Although intravenous bisphosphonates have established efficacy in patients with bone metastases, the intravenous route is cumbersome, especially for long-term use that requires administration in hospital or home nurse visits. Bisphosphonates such as pamidronate and zoledronic acid have the potential to cause renal toxicity, especially when they are administered too quickly and/or at an excessive dose. Regular serum creatinine monitoring is required before each infusion. Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.

32. Oral bisphosphonates such as clodronate are more convenient than intravenous treatment, yet the efficacy of such oral bisphosphonates is often considered inferior to intravenous agents. In addition, oral clodronate can be associated with gastrointestinal adverse effects and compliance issues due to the large tablets and complex dosing regimens. The ideal palliative bisphosphonate therapy should therefore combine oral convenience and intravenous efficacy with maximum safety. Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.

33. The results demonstrate that once-daily oral ibandronate was well tolerated for up to 4 years. The incidence of treatment-related adverse events was low and similar in patients receiving oral ibandronate for 2 years or 4 years, with no evidence of cumulative toxicity in the group receiving it for the longer period. Although indirect comparisons between trials should be interpreted with caution, these results suggest that oral ibandronate 50 mg/day may have a better long-term gastrointestinal safety profile than oral clodronate Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.

34. Renal toxicity can occur with zoledronic acid, potentially jeopardising therapeutic benefits. As expected with oral bisphosphonates, oral ibandronate was not associated with any adverse renal effects, and serum creatinine levels remained stable over the 4 years of treatment. Similar results were observed for the intravenous formulation of ibandronate, suggesting that renal toxicity is not a class effect of bisphosphonates. Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.

35. As well as being well tolerated in the long term, it is important that oral bisphosphonate use should not compromise efficacy in patients with bone metastases. Historically, oral bisphosphonates have been considered less efficacious than intravenous therapy. However, in phase III trials both oral and intravenous ibandronate prevented skeletal events and relieved bone pain significantly for up to 2 years. Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.

36. In conclusion, oral ibandronate is well tolerated with few gastrointestinal adverse effects when taken for up to 4 years. This, along with its efficacy and convenient once-daily dosing, should help to improve compliance in the long-term palliative care of breast cancer patients. Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.