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Variación genética en el genoma

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Variación genética en el genoma

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Presentation Transcript

  1. A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G Variación genética en el genoma

  2. ¿A quién representa el genoma humano? Genoma humano vs Genomas humanos

  3. G C Variación genética humana

  4. Variación genética Polimorfismo vs mutación

  5. Especiación Aislamiento reproductor

  6. Árbol de la vida

  7. 1 0 Tiempo Naturaleza de los SNPs: Teoría neutralista de la evolución molecular Frecuencia Alélica

  8. Teoría neutralista de la evolución molecular El polimorfismo es un estado transitorio en el proceso de fijación de alelos neutros Motoo Kimura

  9. SNPs Naturaleza y Clasificación Single Nucleotide Polymorphism (SNP) • Cambio de un nucleótido • Transversión-Transición | Indel • Cambio dos o pocos nucleótidos o indels – > • Simple Nucleotide Polymorhism • SNP codificante • Sinónimo • No sinónimo o remplazamiento • SNP no codificante

  10. SNPs A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G Variación heredable del genoma humano A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G SNPs Single Nucleotide Polymorphism

  11. SNPs A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G Variación heredable del genoma humano

  12. Variación genética humana Variación fenotípica Fenotipo = Genética + Ambiente

  13. SNPs Base genética de la individualidad humana SNPs Single Nucleotide Polymorphism A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G Representatividad • 90% de las diferencias en DNA son uno o pocos nucleótidos • En promedio dos personar difieren en 3 millones de nucleótidos

  14. Representatividad • ~50% de las diferencias en DNA son debidas a uno o pocos nucleótidos • En promedio dos personas difieren en 3 millones de nucleótidos Información disponible • Se han posicionado en el GH más de 11 millones de SNP Interés • Significado de la variabilidad genética humana • Contribución de los genes a enfermedades comunes como el cáncer, la diabetis o la enfermedad mental Variación genética humana SNPs Base genética de la individualidad humana Single Nucleotide Polymorphism A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G

  15. Niveles de descripción de la variación genética en el genoma SNPs BRCA2 one-dimensional: SNP Individual 1acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Individual 2acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Individual 3acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Individual4acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Individual5acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Individual6acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag Individual7acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag Individual8acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag Individual9acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag multi-dimensional: Haplotype

  16. SNPs HLA Distribución heterocigosidad Cromosoma 6 (2001 Nature 409: 928-941)

  17. SNPs Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el genoma humano A G A G T T C T G C T C G A G A G T T C T G C T C G A G A G T T C T G C T C G A G A G T T C T G C T C G A G A G T T C T G C T C G A G A G T T C T G C T C G A G G G T T C T G C G C G A G G G T T A T G C G C G A G G G T T A T G C G C G A G G G T T A T G C G C G A G G G T T A T G C G C G A G G G T T A T G C G C G A G G G T T A T G C G C G

  18. SNPs Desequilibrio de ligamiento (D’ Lewontin) B1 B2 Total A1 p11 = p1q1 + D p12 = p1q2 - D p1 A2 p21 = p2q1 - D p22 = p2q2 + D p2 Total q1 q2 1 DAB = pAB - pApB D’ = D / Dmax rAB = D2/ (pA(1-pA) pB(1-pB))

  19. SNPs ^ p1 = n1. /2n = 10 / 16 = 0,625 = n.1 /2n = 11 / 16 = 0,6875 Desequilibrio de ligamiento B1 B2 Total A1 9 1 10 A2 2 4 6 Total 11516 ^ q1 D = 0,5625 – 0,625 x 0,6875 = 0,1328

  20. SNPs Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el genoma humano Recombinación y Desequilibrio de ligamiento DAB (t + 1) = (1 – c) DAB (t )

  21. SNPs Desequilibrio de ligamiento Bloques de ligamiento o Tag SNPs Distribución del DL a lo largo del gen de la lipasa lipotroteína humana (LPL). 66 SNPs en apr. 10 kb de 142 cromosomas

  22. SNPs Estructura multidimensional de los Haplotipos The empirical space: Data desideratum

  23. Disequilibrium among SNPs Estimation of frequencies Human genetic diversity database ... SNP1 SNP2 SNP3 G/T A/A G/C Secuence individual 1 A/C C/C T/T Secuence individual 2 ...

  24. 76% GGACAACTC 15% AATTCGGTG 3% AATTCGGCG Bloque 1 Bloque 1 76% GGACAACC 18% AATTCGGG Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%) Tag SNP 5q31 Región asociada a enfermedad de Crohn

  25. Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%) • 65-85 % del genoma humano puede estar organizado en bloques • Unos pocos SNPs en un organismo marcan un haplotipo. • Con sólo estudiar 300000-600000 tag SNPs de los 10 millones de SNPs basta para identificar eficientemente los haplotipos del genoma humano. 5q31

  26. Estructura de la variación genética

  27. Estudio de 929 bloques haplotípicos de África, Asia y Europa • Tamaño medio de los bloques • Africanos: 11 kb • Caucásico: 22 kb • Asiáticos: 22 kb • 51% bloques 3 continentes • 72% bloques 2 continentes • 28% bloque 1 continente (90% África) 5q31

  28. Dos partes de genoma humano • Recombinación • No recombinación • Cada genoma individual es un mosaico de bloques haplotípicos, que explica un 30% de la variabilidad total • El individuo, más que las poblaciones, deber ser el foco de los estudios de variación genética

  29. Linkage Disequilibrium Recombination Hotspot Linkage blocks Associated Sites TagSNPs

  30. International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

  31. International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

  32. SNPs International HapMap Project (http://www.hapmap.org) El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano • 270 muestras de DNA diferentes grupos étnicos • Africano (YRI) • Asiático (CHO y JPT) • Europeo (CEU) • >1.000.000 SNPs espaciados 5 kb y comunes (Minor Freq Allele, MFA > 0,05) • Estructura haplotípica Fase I

  33. El proyecto HapMap: catálogo de la variación haplotípica humana El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano • 270 muestras de DNA diferentes grupos étnicos • Africano (YRI) • Asiático (CHO y JPT) • Europeo (CEU) • >3.100.000 SNPs • Estructura haplotípica Fase II

  34. International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

  35. International HapMap Project (http://www.hapmap.org) Aplicaciones biomédicas • Disponer datos genotípicos diferentes grupos étnicos • Selección TagSNPs estudio asociación -> Potencial para Whole Genome Association studies • Evaluación significación estadística e interpretación resultados • Estudio de los alelos menos comunes • Estudio variación estructural • Farmacogenómica

  36. International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

  37. Bases de datos de variación genética

  38. Estudios de asociación: efectos fenotípicos de los SNPs

  39. Association studies: Phenotpyic effect of SNPs Human genetic & phenotypic diversity database Phenotype Genotype Trait i Disease 1 ... SNP1 SNP2 SNP3 Estimation phenotypic effect G/T A/A G/C Secuence individual 1 x1 Healthy A/C C/C T/T Cervical Cancer x2 Secuence individual 2 ... ... ...

  40. BioBanks: Studies of cohorts at a great scale USA • deCODE (Islandia) • Estonia • Germany • Canada • Japan • China

  41. Variabilitat genètica, CNV CNVs Copy Number Variations Grandes regiones del genoma presentan diferentes nº de copias y éstas son polimórficas entre individuos. Dos individuos pueden diferir en 6Mb o más debido a CNVs

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