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Syndrome d’activation macrophagique

Syndrome d’activation macrophagique. Caroline Créput Réanimation Médicale Hôpital Saint-Louis 23 Février 2005. Définition et Historique. 1952 Farquhar & Claireaux, familial hemophagocytic reticulosis 1979 Risdall, Macrophage activation associated to viral infection (19 cas)

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Syndrome d’activation macrophagique

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Presentation Transcript

  1. Syndrome d’activation macrophagique Caroline Créput Réanimation Médicale Hôpital Saint-Louis 23 Février 2005

  2. Définition et Historique • 1952 Farquhar & Claireaux, familial hemophagocytic reticulosis • 1979 Risdall, Macrophage activation associated to viral infection (19 cas) • Syndrome d’Activation Macrophagique ou hémophagocytose • Activation anormale du macrophage non-néoplasique • Altération de l’état général • Fièvre • Hépatosplénomégalie, adénopathies • Pancytopénie • Activité Hémophagocytique prédominante (cytologie et ou histologie)

  3. Tissus Osteoclaste Sang Dendritic cell Langerhans cell Monocyte Histiocyte Hemophagocytosis Macrophages Hemophagocytoseet histiocytes Moelle Common progenitor Granulo-Macrophagic Cellule Souche

  4. Fonctions macrophagiquesPradalier et al, Pathol Biol, 2004 Ingestion et lyse des micro-organismes Ingestion et destruction des cellules viellies Présentation de l ’antigène Contrôle de la prolifération tumorale Sécretion de IL-1, IL-6, TNF, IFN G-CSF, Fact V, VII, IX, X Transferrine

  5. Hémophagocytose Cytokines Macrophages activés IL-1, TNF-a Rptr Ct, CD30 Physiopathologie des SAM acquis Lymphocytes T activés HLA-DR+, CD25+, FAS+ CD8, INF-g

  6. Infections virales des lymphocytes EBV++ Maladie Autoimmune Infection des macrophages bactéries parasites Lymphome T NK Déficit immunitaire avec Activation du lymphocyte predisposition génétique absence de contrôle feed back Monocyte & Histiocyte Prolifération Drogues Hypothèses Physiopathologiques des SAM Cytokines

  7. Cytokines Macrophage TNF-a: activation du lymphocyte T IL-1: activation du lymphocyte T IL-12: Balance Th1>Th2 IL10 mais insuffisant pour Th2 IL18: Corrélation avec activité de la maladie induction de sécrétion de IL12 SAM et Cytokines Cytokines lymphocytes T (Th1) IL-2: activation du lymphocyte T INF-g: activation macrophage, up-regulation Fas M-CSF: activation macrophage GM-CSF: Balance Th1>Th2 Fas-L: Cytopénie, lyse hépatocytes

  8. Balance Th1/Th2 dans le SAMOsugi et al, Blood, 1997 IL-10 - IL-12 Th1 IL-1 IFN-g Th0 - Th2 IL-4

  9. Epidémiologie • Rare • Sous estimé +++ • 1% à 4% dans les myélogrammes (depend de l’indication) • Sex Ratio 1,2 • pas d’âge de prédilection; étiologie change avec l’âge • au sein de toutes les spécialités

  10. Manifestations cliniques Activation Macrophage vs contexte étiologique • Fièvre 100% :oscillation, frissons TNF-a, IL-1, IL-6 • Hépatomégalie 50% :infiltration ou secondaire à l’étiologie • Splénomegalie 45%:infiltration ou liée à l’étiologie • Adénopathies superficielles 35% : infiltration ou secondaire à l’étiologie • Cutanées 20%:Rash, ulcères, nodules hypodermiques, • Infiltration tumorale • Neurologiques centrales oupériphériquesinfiltrations, IL-1, IL-6 • Cardiaquesinfiltrations, anémie TNF-a, IL-2, IL-6 (NO-synthase) • Infiltrats pulmonairesspécifiques • Oedèmes et Ascitecytokines, insuffisance hépato-cellulaire

  11. Manifestations biologiques • Cytopénies TNF-a, IL-1, IFN-g, Fas • Pancytopénie 70% Bicytopénie (plaquettes / GR) • Anémie par érythrophagocytose ( haptoglobine basse, LDH) • Hypertriglycéridémie20% TNF-a, IL-1 • Hyperferritinémie80% très élevées (>10N) IFN-g • LDH70% quelques fois très élevées • Coagulopathie (70%) TP & TT, hypofibrinémie IL-1 • Elévation des transaminases80% TNF-a, IL-1, IL-6 • Insuffisance rénale 40% IL-6 ?? • Hypo ou hypergammaglobulinémie • Hyponatrémie TNF-a, IL-1, SIADH

  12. SAM etThrombopénie en réanimation ROLE DU SAM en réanimation dans l’étiologie de la thrombopénie (Stéphan Clin Infec Dis; 1997; 25; 1159) 20 patients < 100.000 plaquettes + sepsis ou choc septique Myélogrammme lors des 24 1eres h de thrombopénie 12 SAM : 2,3 à 8,1 % macrophages + hémophagocytose 80% infection bactérienne, 12% tumoral Mortalité de 60%

  13. SAM et DMV • SAM peut faire partie d’un SDM • SAM apparaît avant et disparaît après DMV • Même Trigger : infection virale ou bactérienne • Même cytokines impliquées Gauvin et al, Crit care Med; 2000; 28; 3341 • deux cas pédiatriques • Reiner et al, Medicine, 1998; 67;369 • Adulte 4SAM sur 23 DMV • Chen et al, Am J Clin Pathol, 1991; 96; 171 • 10/10 SAM fulminant de enfant

  14. Histologie Images d’hémophagocytose dans tous les tissus Myélogramme macrophages CD68+ avec phagocytose des élements sang représentant au moins 2% des cellules nuclées médullaires, diagnostique étiologique (lymphomes, etc)

  15. Histologie Images d’hémophagocytose dans tous les tissus Myélogramme macrophages normaux CD68+ phagocytose des élements sang et Moelle représentent au moins 2% des cellules nuclées médullaires, étiologique (lymphomes, etc) • Biopsie hépatiqueinfiltrat sinusoïdal par des macrophages et hémophagocytose • BOM: étiologie • biopsie cutanée • biopsie ganglionnaire • Splénectomie • Autres organes (autopsie, chirurgie) • PL

  16. 8 patients avec BOM non contributive Manifestations hépatiques du SALHDe Kerguenec et al, Am J Gastroenterol, 2001 30 patients avec SALH et atteinte hépatique

  17. Manifestations hépatiques du SAHLDe Kerguenec et al, Am J Gastroenterol, 2001

  18. Critères Diagnostiques • Critères of "histiocytosis Society" • Critères Cliniques • Fièvre > 7 j • Splénomégalie >3cm • Critères biologiques • Cytopénie 2 ou 3 lignées • Hypertriglyceridémie et/ou hypofibrinémie • Critères histologiques • Images d’ hémophagocytose Tsuda 1997 Fièvre > 7j Cytopénie cause indéterminée Macrophages >3% Images d’ hémophagocytose Imashuku 1997 Fièvre > 7j Cytopénie Hyperferritinemie Elevation LDH Images d’hémophagocytoses Histoire familiale d’hémophagocytose

  19. Karras et al, Rev Med Int, 2002 18% 29% 20% 19% Etiologies (1) Classification Deficits immunitaires Neoplasies Infections Maladies Auto-immunes Drogues Hydantoïnes Phenobarbital Tetracyclines Multifactoriel +++++

  20. Etiologies (2) InfectionsKarras et al, Rev Med Int, 2002 Prévalence a partir des 8 plus grandes séries (306 cas) Risdall 1979, Reiner 1988, Albert 1992, Wong 1992, Tiab 1996, Sailler 1997, Tsuda 1997, Kaito, 1997 Virus 28.4% EBV++, CMV (2/3) ++ VZV, HSV, HHV6, HIV, myxovirus, parvovirus, adenovirus, enterovirus hepatites, rubeole Parasites champignons5.2% Leishmania, Plasmodium, Babesia, Toxoplasma Candida, histoplasma cryptococus, aspergillosis Bacteries15.4% intracellulaire++, mycobacterie, salmonella Brucella, rickettsia, pyogenes borellia

  21. Etiologie (3) NeoplasiesKarras et al, Rev Med Int, 2002 SAM associés+++ • Lymphome T > NK>B 19.9% • Agressifs: AILD, Anaplasique CD30+, angiocentrique, • NK, gd hépatosplenique. • EBV+ • Autres hémopathies 8.2% • lymphome de hodgkin (EBV+) • Leucémies • Myélodysplasies • Tumeurs Solides 1.6%

  22. Etiologie (4) Maladies Auto-immunes Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 26 cas avec maladie de système et SAM réactionnel • Lupus  14/26 (53.8%) • Still  4/26 (15.3%) • Polyarthrite rhumatoide  2/26 (7.6%) • polyangeite microscopique  2/26 (7.6%) • Sarcoïdose  1/26 (3.8 %) • Sclérodermie  1/26 (3.8 %) • connectivites mixtes  1/26 (3.8 %) • Sjögren  1/26 (3.8 %) • Kawasaki

  23. Etiologie (5) Maladies Auto-immunes Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 Sex Ration H/F 1/3 Still + SLE : mal de syst = starter+++ Autres mal de syst : infection virale = starter+++ Facteurs pronostics (mortalité 38%) OR Pas adénopathie 16 Corticothérapie 16 thrombopénie 29

  24. Etiologie (5) Deficit immunitaire • Acquis • Traitement immunosuppresseur • Transplantation • Splénectomie • Congenitaux • Sd Lymphohistiocytoses Familiale (FHL) • Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (XLP) • Syndrome de Griscelli • Chediak-higashi infection virale= starter+++

  25. SAM et transplantation rénaleKarras et al, Transplantation, 2004 Etude rétrospective, 8 centres 4230 patients 20 patients 17 SAM PREVALENCE 0.4% Délais 10j-15 ans 10/17 2 1ers mois Mortalité 47 % Sur 9 survivants : 4 pertes de greffon Etio : Infectieux 14/17 Tumorales : 2/17 PTLD

  26. Etiologie (5) Deficit immunitaire • Acquis • Traitement immunosuppresseur • Transplantation • Splénectomie • Congenitaux • Sd Lymphohistiocytoses Familiale (FHL) • Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (XLP) • Syndrome de Griscelli • Chediak-higashi infection virale= starter+++

  27. Maladies héréditaires avec hémophagocytoseLymphohistiocytose Familiale • Manifestations cliniques • Déficit immunitaire • Enfance • Autosomal récessif • Hémophagocytose • Manifestations neurologiques • centrales et périphériques • Biologie • Deficit NK , anomalies cytotoxicité • Proliferation polyclonale de CD8+ Mutation du gène perforine FHL1 & 2 ; Chr 9q, 10q • Traitement • Symptomatique • ATG +cyclosporine • BMT+++

  28. Maladies héréditaires avec hémophagocytoseLymphohistiocytose Familiale Augmentation de la boucle /Absence de contrôle feed back (granules cytotoxiques ; perforine) Activation des lymphocytes T Hémophagocytose Cytokines Granules Perforine Cible (B-EBV)

  29. Poumon Foie Rein Cerveau Ganglions Maladies héréditaires avec hémophagocytoseLymphohistiocytose Familiale Yoshida and al Br J Haematol 2003 Lignée T-HVS

  30. Maladies héréditaires avec hémophagocytoseGriscelli Syndrome • Clinique • Autosomal recessif • trouble de pigmentation cheveux et peau • atteinte neuro précoces • Biologie • Deficit en transport intracellulaire vesiculaire Mutation du gène MYO-VA & RAB27A Chr 15q

  31. Maladies héréditaires avec hémophagocytoseGriscelli Syndrome Anomalie du transport des granules cytotoxiques Activation des lymphocytes T Hémophagocytose Cytokines Granules Perforine Cible (B-EBV)

  32. Maladies héréditaires avec hémophagocytoseSyndrome de Chediak-Higashi • Clinique • Autosomal recessif • Hypo pigmentation • Infections bactériennes récidivantes • Atteinte neuro • Saignements • Phase accélération enfance après exposition à EBV • Biologie • Reduction du nombre de vésicules intracellulaires Mutation du gène CHS1 Chr 15q

  33. Maladies héréditaires avec hémophagocytoseSyndrome de Chediak-Higashi Diminution du nombre des lysosymes sécrétants Activation des lymphocytes T Hémophagocytose Cytokines Granules Perforine Cible (B-EBV)

  34. SAM congénitauxAnomalies neurologiques Fitzgerald et al Pediatr Radiol, 2003

  35. SAM congénitauxAnomalies neurologiques Fitzgerald et al Pediatr Radiol, 2003

  36. Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 Facteurs pronostiquesKaito et al Eur J haematol, 1997 • Age > 30 ans • Absence d’adénopathies, splénomegalie • Etiologie • Hb < 10gr/dl, Plaq < 100.000/mm3, • Hyperferritinemie >500µg/l • PDF >10ng/ml & b2 microglobulinemie >3ng/ml • bilirubine élevée, PAL élevées • IFN-g >30UI/l, sIL2-R (>10000 UI/l) ( survie 5 ans 36% vs 78%) • TNF alpha corrélé à la survie • TTT immunosuppresseur préalable

  37. MortalitéDhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 Nbr de cas Décès Risdall 197919 5 (26%) Reiner 1988 237 (30%) Albert 1992 47 28(62%) Wong 1992 40 18(45%) Sailler 1997 99 49(49%) Tsuda 1997 23 5(22%) Kaito, 1997 34 20(59%) Total 285 132(46%)

  38. Traitement (1) Symptomatique • Troubles électrolytiques • Troubles Neurologiques : ventilation si besoin • Traitement de l’insuffisance cardiaque (drogues vaso-active , IEC) • Correction coagulopathie (transfusions plaquettes, plasma, fibrinogène) • Correction de l’anémie • G-CSF pas de GM-CSF • ATB si neutropénie • Traitement antiviral (GCV ou foscavir) • Traitement antifongique • Splénectomie

  39. Hémophagocytose Macrophages Activés Blocage activation macrophages ETOPOSIDE, corticosteroides Immunoglobulines Anti-TNF Traitement AB ou antifongique Traitement (2) Cytokines Plasmaphérèse Anti-TNF Anti-IL-1 Lymphocytes Activés Blocage activation lymphocyte Corticosteroides Cyclosporine, ATG Chimiothérapie (lymphome) IL-4, IL-10 (pro-TH2) Antivirale

  40. Traitement (3)Specifique & Etiologique • Etiologie viraleIg IV larroche et al Arch Ped, 2002 • CTC > 1mg/kg Bertozzi et al, transplantation 2002 • Etoposide 50mg/m2 • Vidarabine, ACV, GCV, • Foscavir Luppi et al,transplantation 2002 • EBV (anti CD20 ?) • EtiologieAutoimmune IV Ig larroche et al Ann Med Int 2000 • Corticostéroides bolus • CsA + G-CSF Tsuda et al, Br J Haematol 1996 • Lymphome Chimiothérapie (CHOP+ ETOPOSIDE) ± IgIV • PCR EBV+ (antiCD20?) • BMT

  41. Mode d ’action des Ig IV • Gill et al, Br J Haematol, 1994 • Apport Ac neutralisants • Rôle immunomodulateur • Blocage des récepteurs Fc • Activité des lymphocytes T • Activité helper • T suppresseurs • Hypercytokinémie Les IgIV dans le SAMLarroche et al, Ann Med Int 2000 1.6g/kg/j/cure sur 3 j; 1 ou 2 cures Efficacité séparée en « très probable » et « probable » Efficacité globale

  42. Stratégie Générale • Diagnostic positif • Evaluer la gravité & l’urgence • Rechercher l’étiologie avant de commencer le traitement • Infection++ & lymphome (EBV++) • Bilan viral, serologies, viremie • EBV (PCR, serologie) • Clonalité T & caryotype, biopsie et myélo • Biopsies foie et ganglion +/- splénectomie • Traitement anti infectieuxBacterien (neutropenie), germe intracellulaire • Traitement SAM(stéroïdes, VP16, cyclosporine A, Ig IV) • Traitement étiologique(chimiothérapie, stéroïde, antiviral)

  43. Conclusions • Maladie rare • Souvent mortelle (50%) • Multiples étiologies • Maladies génétiques permettant de comprendre la physiopathogénie • Problèmes thérapeutiques

  44. SAMCytopénie + Splénomégalie + fièvre Y PENSER 

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