A lipidcsökkentők szerepe a
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 31

A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében PowerPoint PPT Presentation


  • 73 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében. Prof. Dr. Paragh György. egyetemi tanár, klinika igazgató, centrumelnök. DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen. A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében. Dr. Paragh György

Download Presentation

A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

A lipidcsökkentők szerepe a

vesebetegek kezelésében

Prof. Dr. Paragh György

egyetemi tanár, klinika igazgató,

centrumelnök

DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében

Dr. Paragh György

Debreceni Egyetem OEC I.sz. Belgyógyászati Klinika


Kr nikus vesebetegs g el rejelz je cvd

Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD

Age-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr)

Becsült GFR (mL/min/1.73 m2)

Go AS: N Engl J Med 2004;351:1296-306.


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben.

CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

hypertonia

dohányzás

diabetes mellitus

hyperlipidaemia

Speciális rizikófaktorok:

calcium

foszfor

parathormon

homocystein

systémás gyulladás

NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:2486-2497


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben

Appel GB: Kidney Int 1991;39:169-183.

Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156.


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

Krónikus veseelégtelenség

1/VLDL szintézis nő

2/Csökkent TG lebontás

3/LPL aktivitás csökken

4/HL aktivitás csökken

5/LCAT aktivitás csökken

6/apoCII/apoCIII csökken

7/Hyperparathyreosis

Máj

Extra- hepatikus

sejt

Lipoprotein lipáz

triglicerid

koleszterin

HDL

Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23

Attman P.O.: Nephron. (1991)

Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988)


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

A triglyceridben gazdag apolipoproteinB-t tartalmazó

lipidszintek növekedése szoros korrelációt mutat a

vesebetegség progressziójával.

A HDL csökkenése és az atherogén lipidfrakció növekedése

jellemző krónikus veseelégtelenségben.

Ennek a kialakulásában a proteinuria jelentős szerepet játszik.

Fokozza a máj lipoprotein termelését, főleg az apoB tartalmú

lipoproteinekét.

A másik tényező az inzulin rezisztencia, mely a veseelégtelenség korai szakaszában fejlődik ki.

Yang WQ: Clin Lab Sci 1999;12:104-108.


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

Legalább két primer lipidbetegség társul vesekárosodással

LCAT hiányban nagy lipidben gazdag lipoproteinek alakulnak ki.

Glomerularis lipid depozitumok figyelhetők meg, melyek következményes glomerulosclerosist és vesekárosodást okoznak.

A kóros apoE japán betegekben progresszív vesebetegséget okoz. Mivel az apoE egyik fő funkciója hogy az apoB tartalmú részecskék receptor mediált endocytosisát elősegítse ennek a genetikus, vagy szerzett károsodása mind a makro-, mind a mikrovaszkuláris károsodás fokozódását jelentheti.

Saito T: J Exp Med 1997;181:321-337., Oikawa S: J Am Soc Nephrol 1997;8:820-823., Ando M: Kidney Int 1999;56:1317-1323.,

Keane WF: Wien Klin Wochenschr 1996;14:420-424.


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

Keringés LDL koncentráció 

oxLDL

Növekedett glomeruláris LDL

oxLDL

Magil AB: Kidney Int 43:1243-1250, 1993

Lee Hs: Kidney Int 54:848-856, 1998


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

LDL

VLDL

Cytokin mediálta

Glomeruláris monocyta infiltráció

MCAP-1

Keane WF: Am J Nephrol 8:261-271, 1988, Kamanna VS: Curr Opin Nephrol Hypertens 6:205-211, 1997

Vaziri ND: Kidney Int 50:887-893, 1996, Vaziri ND: Kidney Int 48:1979-1985, 1995, Kamanna VS: Lab Inves 74:1067-1079, 1996


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

Mesangiális sejt

24 óráig inkubálták

2.5 g/ml 20 g/ml

Különböző cc. LDL-lel

oxLDL-lel

3H-tymidin felvétel nő.

Sejtproliferáció  fokozott DNS synthesis jelzője.

Bassa BV: J Am Soc Nephrol 9:488-496, 1998


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

A lipoproteinek közül az apoB-t tartalmazó lipoproteinek a legnephrotoxikusabbak.

Keane WF: Kidney Int 1994;46:910-20.

A nem diabeteses primer krónikus vesebetegségben szenvedő egyéneknél

végzett prospektív tanulmány azt mutatta, hogy

az apoB és az LDL-C koncentráció növekedése változatlan apoA1, vagy HDL-C szint mellett.

A veseelégtelenség progressziójának a felgyorsulását eredményezte.

Samuelsson O: Nephrol Dial Transplant 1997;12:1908-15.


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

OXIGÉN

SZABAD

GYÖKÖK

MC SÉRÜLÉS

MC

MC

PROLIFERÁCIÓ

MONOKINEK

(IL-1,TNF,PDGF)

MEGVÁLTOZOTT MC MÁTRIX

CHOLESTERIN

MEGVÁLTOZOTT

GLOMELURÁLIS EIKOZANOID EGYENSÚLY

OXIGÉN

SZABAD

GYÖKÖK

GMO

ABNORMÁLIS

GLOMERULÁRIS

HEMODINAMIKA

Diamond J.R. : Kidney Int.,1991.


Nem vesebetegek k r ben v gzett nagy tanulm nyok post hoc anal zisei

Nem vesebetegek körében végzett nagy tanulmányok post hoc analízisei

Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14:1605-13., Heart Portection Sutdy Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22. , Vidt D: Cardiology 2004;102:52-60. , Colling R: Lancet 2003;361:2005-2016., Lemos PA: Am J Cardiol 2005;95:445-451., Athyros VG: Curr Med Res Opin 2003;19:615-617., Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14:1605-1613.


Tnt treating to new targets study

TNT (Treating to New Targets)Study

10.001 ISZB-s beteget randomizáltak.

80 mg/nap atorvastatin

10 mg/nap atorvastatin

CKD definíciója GFR<60 ml/min/1.73 m2

9656 betegnek volt vesefunkcióra vonatkozó adata.

3107-nek volt CKD-ja és ezeknek nagyobb volt a kardiovaszkuláris megbetegedése, mint a normál GFR-el rendelkező betegeknek.

James Shepherd: Jorunal of the American College of Cardiology;2008:51(15):1448-54.


Vesebetegek k r ben v gzett prospekt v tanulm nyok

Vesebetegek körében végzett prospektív tanulmányok

Fried LF: Kidney Int 2001;59:260-9., Ruggenenti P: Lancet 2001;357:1601-8., Bianchi S: Am J KIdney Dis 2003;41:565-70., Lee TM: Hypertension 2002;40:67-73., Kano K: Clin Nephrol 2003;60:85-9. , Kano K: Clin Nephrol 2005;63:74-9.


V gst dium vesebetegs gek s a statinok

Végstádiumú vesebetegségek és a statinok

Seliger SL: Kidney Int 2002;61:297-304.

Wanner C: N Engl J Med 2005;353:238-48.

Christoph Wanner: N Engl J Med 2005;353:238-48.

Bengt C. Fellstrom: N Engl J Med 2009;360:1395-407.


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

A predialízis előtt álló, illetve dializált betegeknél alkalmazott statin kezelés kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatása kevésbé várható, mivel ezen események kialakulását nem elsősorban a szérum cholesterin szint, hanem az ureamias kardiomyopathia, anaemia és az előrehaladott arteriosclerosis befolyásolja.

Ezért a mérsékelt vesekárosodásnál várható a statinok igazi kedvező hatása azáltal, hogy késleltetik a vesebetegség progresszióját.

Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2010.


Vese t ltetett betegek k r ben v gzett statin tanulm nyok

Veseátültetett betegek körében végzett statin tanulmányok

Kobashigawa JA: N Engl J Med 1995;333:621-7., Johnson BA: Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1271-8., Katznelson S: Transplantation. 1996;61:1469-74., Holdaas H: Kidney Int 2001;60:1990-7., Holdaas H: Kidney Int 2001;60:1990-7., Fellstrom B: Kidney Int 2004;66:1549-55.


Degraba tj srtoke 2004 35 2712 2719

Antiinflammatorikus

Plakkstabilitás

Antithrombotikus

Angiogenezis

Immunmoduláns

Antioxidáns

Citoprotektív

↓ CRP, komplement

károsodás

↑ eNOS, PI-3/Akt

↓ NAD(P)H oxidáz,

Szuperoxid anion,

LDL oxidáció

↑ szabadgyökkötők

↓ IFN indukálta MHC II,

Makro/T-sejt aktiváció,

LFA-1 aktivitás

↓ szöveti faktor, PAI-1

↑ EC fibrinolitikus

aktivitás, tPA, eNOS,

adenozin

↓ sejtes infiltráció

↑ kollagén,

simaizomsejt

↓ sejtes infiltráció

↑ PI-3 kináz/Akt

Keringő EPC

↓ NF-kB, IL-1, TNF,

Leukocyta EC

aktiváció, CRP

Endothel diszfunkció

↓ endothelin-1

↑ eNOS, miokardiális

perfúzió, a vasa

vasorum védelme

A sztatinok pleiotróp hatásai

SZTATIN

DeGraba TJ: Srtoke 2004, 35:2712-2719


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

1. Manttari M: Hypertension 1995;26:670-675.

2. Ansquer JC: Am J Kidney Dis 2005;45:485-493.

3. Tonelli M: Am J Kidney Dis 2004;44:832-839.


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

A PPAR-alfa agonista fibrátok vesekárosodást csökkentő hatásai

PPAR-alfa expressziót mutattak ki a proximális tubulus,

illetve a henlekacs felszálló szárának sejtjeiben.

A/ A fibrátok a p450 4A enzim aktivációján keresztül

befolyásolják a vérnyomást

A zsírsavak béta oxidációját szabályozó gének aktivációján

keresztül befolyásolják a vese energia felhasználásának

és termelésének egyensúlyát.

- megvédik a vesét az ischaemia reperfúziós károsodástól

- ezáltal csökkentik a kortikális necrosist és a

vesefunkció romlásának esélyét.

B/ A fibrátok antiinflammatorikus hatást fejtenek ki

- az NFB és az aktivátor protein-1 transzkipciós

faktorok gátlásán keresztül csökkentik számos gyulladásos

cytokin és egyéb gyulladásos faktor expresszióját

(IL-6, prostaglandinok)

- csökkentik a fibrinogén plazmakoncentrációját

Guan Y: Kidney International 2001;60:14-30.


A lipidcs kkent k szerepe a vesebetegek kezel s ben

National Kidney Fundation szakértői csoportja 1998, 2002:

Valamennyi CKD-s beteget alapbetegségétől és az egyéb kardiovaszkuláris tényezők jelenlététől függetlenül a legnagyobb rizikócsoportba sorolta a kardiovaszkuláris betegségek szempontjából.

2003-ban krónikus vesebetegségben történő lipidcsökkentő kezelésre vonatkozó ajánlásban az NFK tényként fogadja el azt, hogy a vesebetegek a legnagyobb kardiovaszkuláris rizikócsoportba tartoznak.

III. Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia:

A GFR<60 ml/min/1,73m2 betegeket a nagyrizikójú csoportba sorolja.

National Kidney Fundation. Am J Kidney Dis 2002;39(S1): S1-S266.

National Kidney Fundation. Am J Kidney Dis 2003;41(S1): S1-S91.

Pados Gy: Hypertonia Nephrologia 2007;11:289-296.


C l rt kek lipidanyagcsere vonatkoz s ban mmol l

Célértékek lipidanyagcsere vonatkozásában (mmol/l)

  • Igen nagy kockázatú állapot

  • CV-betegség plusz:

  • diabétesz, vagy

  • „erős” dohányzás, vagy

  • metabolikus szindróma

  • Koleszterin (Ch) <3,5 mmol/l

  • LDL-Ch <1,8 mmol/l

  • Nagy kockázatú állapot

  • Kardiovaszkuláris betegségek

  • Diabetes mellitus

  • Krónikus veseelégtelenség

  • Koleszterin <4,5 mmol/l

  • LDL-Ch <2,5 mmol/l

  • Triglicerid <1,7 mmol/l

  • HDL-Ch >1,0 mmol/l (ffi)

  • >1,3 mmol/l (nő)

Kardiovaszkuláris tünetektől

mentes nagy kockázatú állapot

Koleszterin <5,0 mmol/l

LDL-Ch <3,0 mmol/l

Triglicerid <1,7 mmol/l

HDL-Ch >1,0 mmol/l (ffi)

>1,3 mmol/l (nő)

Ha életmód-változtatás után a Ch és LDL-Ch érték a célérték felett marad, vagy a kardiovaszkuláris

Tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥5% (SCORE táblázat), akkor gyógyszeres kezelés

Javasolt (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3, vagy kombinációik).

A célérték elérésének prioritása mellett kívánatos az LDL-Ch szint >50%-os és 2 mmol/l alá csökkentése az ateroszklerózis regressziójának eléréséhez.

Akut koronária szindróma és stroke esetén a Ch-értéktől függetlenül statin javasolt.

Szollár L: Metabolizmus 2010;5:3-7.


Statinok s ezetimib teljes adagja veseel gtelens g s lyoss ga szerint

Statinok és ezetimib teljes adagja veseelégtelenség súlyossága szerint

Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.


Fibr tok adagol sa veseel gtelens gben

Fibrátok adagolása veseelégtelenségben

Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.


A kombin lt ter pia d zisf gg modellje ter pi s s toxikus hat s

A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás

statin + nikotinsav

statin + fibrát

statin + ioncserélő gyanta

Gyógyszer A+ Gyógyszer B

Terápiáshatás (összegződés)

statin + ezetimib

% Maximálishatás

Gyógyszer B

Toxikus hatás (nem összegződik)

Gyógyszer A

Gyógyszer B

Gyógyszer A

Dózis, önkényesen választott egység

Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847.


Sharp the study of heart and renal protection

SHARP(The Study of Heart and Renal Protection)

Nagy randomizált placebo-kontrollált tanulmány, melyben a 20 mg simvastatin+ezetimib koleszterin csökkentő hatását vizsgálják a major kardiovaszkuláris eseményekre krónikus vesebetegekben.

Olyan krónikus vesebetegekben, akiknek nincs ismert kardiovaszkuláris betegsége.

A tanulmányba 9000 beteget vonnak be, 6000 krónikus vesebeteg, 3000 dializált vesebeteg.

2010. Novemberében fejeződik be a tanulmány.

Colin Baigent: Kidney International (2003) 63, S207–S210


Sharp the study of heart and renal protection1

SHARP(The Study of Heart and Renal Protection)

1. Az elsődleges végpont:

Az első kardiovaszkuláris esemény (myocardialis infarctus, szívhalál, stroke, koszorúér, vagy nem koszorúér revaszkularizáció.

2. Másodlagos végpont:

A vesebetegség progressziója.

Colin Baigent: Kidney International (2003) 63, S207–S210


  • Login