DRA. MARÍA TERESA AMOR ORUÑA

1. Trabajo publicado en www.ilustrados.com La mayor Comunidad de difusión del conocimiento USOS ACTUALES DE LOS POLIMORFISMOS DEL DNA AUTORAS: DRA. MARÍA TERESA AMOR ORUÑA DRA. MARÍA TERESA LEMUS VALDÉS DRA. ALICIA MARTÍNEZ DE SANTELICES CUERVO tamor@infomed.sld.cu

2. RESUMEN SE HIZO UNA REVISIÓN DE LOS HECHOS Y DESCUBRIMIENTOS CIENTÍFICOS QUE DIERON LUGAR A LAS ACTUALES TÉCNICAS DE ESTUDIO BASADAS EN LOS POLIMORFISMOS DEL DNA . SE DESCRIBIERON LAS DIFERENTES ETAPAS POR LAS QUE TRANSITARON ESTOS DESCUBRIMIENTOS Y SUS APLICACIONES PRÁCTICAS. SE DESCRIBIERON LAS CIENCIAS QUE ACTUALMENTE USAN ESTAS TÉCNICAS, SUS APLICACIONES ESPECÍFICAS Y SE PLANTEAN LAS PRINCIPALES PERSPECTIVAS QUE SE PREVEEN EN ESTE CAMPO EN UN FUTURO.

3. OBJETIVOS 1-CONTRIBUIR AL CONOCIMIENTO DE LAS PRINCIPALES ETAPAS POR LAS QUE HA TRANSCURRIDO EL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS DEL DNA 2-EVIDENCIAR EL CRECIENTE NÚMERO DE DISCIPLINAS QUE UTILIZAN MÉTODOS INVESTIGATIVOS RELACIONADOS CON LOS POLIMORFISMOS DEL DNA

4. VARIABILIDAD GENÉTICA SON EN ÚLTIMA INSTANCIA LAS VARIACIONES DEL DNA LAS QUE ORIGINAN VARIACIONES ENTRE UN INDIVIDUO Y OTRO Y SON LAS VARIACIONES ENTRE INDIVIDUOS QUE COMPARTEN UN MISMO AMBIENTE LAS QUE ORIGINAN LAS DIFERENCIAS ENTRE LAS POBLACIONES GENOMA INDIVIDUO POBLACIONES

5. POLIMORFISMO GENÉTICO CONCEPTO CLÁSICO: PRESENCIA DE VARIOS ALELOS EN UN LOCUS DE LOS QUE AL MENOS DOS APARECEN CON UNA FRECUENCIA MAYOR DEL 1% SU PRINCIPAL USO DURANTE AÑOS FUE COMO MARCADORES GENÉTICOS

6. BREVE RESEÑA HISTÓRICA 1890: LANSDTEINER DESCUBRE EL SISTEMA DE GRUPOS SANGUÍNEOS ABO 1918: LUDWIG Y HANKA HIRSZFELD: PRIMER ESTUDIO POBLACIONAL CON SISTEMA DE GRUPOS SANGUÍNEOS ABO FÉLIX BERSTEIN: CONCEPTOS DE CODOMINANCIA Y ALELOS MÚLTIPLES

7. 1938:PETER GORER DESCRIBE LOS ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD 1953: WATSON Y CRICK PROPONEN EL MODELO DE ESTRUCTURA DEL DNA 1958: JEAN DAUSSET DESCUBRELOS ANTÍGENOS HLA (ANTÍGENOS DE LOS LEUCOCITOS HUMANOS).

8. UN HITO FUNDAMENTAL LO CONSTITUYÓ EL DESCUBRIMIENTO EN 1961, POR NIRENBERG Y MATTHAEI DEL CÓDIGO GENÉTICO CON SUS PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DE UNIVERSALIDAD Y ESPECIFICIDAD

9. DÉCADA DE LOS 70 SE DESCUBRE LA PRIMERA ENZIMA DE RESTRICCIÓN: Eco RI BOTSTEIN DESCRIBE LOS RFLP ED SOUTHERN: TÉCNICAS DE BLOTTING FRED SANGER DESCRIBE LA TÉCNICA DE SECUENCIACIÓN MANUAL DE BASES

10. DÉCADA DE LOS 80 1984 : WELLER DESCUBRE EN UN INTRÓN DEL GEN HUMANO DE LA MIOGLOBINA LA EXISTENCIA DE UNA REGIÓN HIPERVARIABLE CONSTITUIDA POR CUATRO REPETICIONES EN TÁNDEM DE UNA SECUENCIA DE 33 PARES DE BASES (DNA MINISATÉLITE). 1985: JEFFREYS ENCONTRÓ QUE DICHA REGIÓN HIPERVARIABLE APARECÍA CON LIGERAS MODIFICACIONES EN OTROS GENES Y DISEÑÓ SONDAS MULTILOCUS QUE PERMITÍAN IDENTIFICAR SIMULTÁNEAMENTE MUCHAS DE DICHAS REGIONES (DNA FINGERPRINT)

11. 1985: CHARLES DERISI PROPONE LA SECUENCIACIÓN DEL GENOMA HUMANO 1988: SE INICIA EL PROYECTO GENOMA HUMANO

12. ORGANIZACIÓN DEL GENOMA HUMANO

13. ADN NUCLEAR: ADN DE COPIA SIMPLE DE BAJO NÚMERO DE COPIAS (FAMILIAS MULTIGÉNICAS) SATÉLITES MINISATÉLITES EN TÁNDEM MICROSATÉLITES SECUENCIAS REPETITIVAS S.I.N.E. DISPERSAS L.I.N.E. ADN MITOCONDRIAL

14. ADN SATÉLITE GRANDES SERIES DE SECUENCIAS REPETITIVAS CORTAS QUE SE AGRUPAN ALREDEDOR DE LOS CENTRÓMEROS DE ALGUNOS CROMOSOMAS. VARÍAN EN LA COMPOSICIÓN G/C. LAS UNIDADES DE REPETICIÓN TIENEN HASTA 300 NUCLEÓTIDOS. EXISTEN COMO PROMEDIO UNO O DOS POR CROMOSOMA.

15. ADN MINISATÉLITE (VNTR): TELOMÉRICO:SECUENCIAS QUE SE REPITEN EN TÁNDEM HASTA ALCANZAR 10-15KB. FUNCIÓN: MANTENER LA INTEGRIDAD CROMOSÓMICA DNA MINISATÉLITE HIPERVARIABLE: PUEDE UBICARSE EN OTRAS REGIONES DE LOS CROMOSOMAS ADEMÁS DE LA TELOMÉRICA. CONSTA DE SECUENCIAS DE 9-100 PB

16. ADN MICROSATÉLITE (STR): SECUENCIAS REPETITIVAS DE 2-6 NUCLEÓTIDOS DISPERSAS POR TODO EL GENOMA, AUNQUE SOBRE TODO EN REGIONES NO CODIFICANTES

17. ADN MITOCONDRIAL LONGITUD DE UNOS 16KB, CIRCULAR, CON POCAS SECUENCIAS REPETITIVAS SE ANALIZAN DOS REGIONES HIPERVARIABLES

18. EL ABORDAJE, USO Y UTILIDAD DEL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS HA DEPENDIDO DEL DESARROLLO CIENTÍFICO Y TECNOLÓGICO: AVANCES EN LA SECUENCIACIÓN DEL ADN. DESARROLLO DE LA PCR Y DE PRIMERS. DESCUBRIMIENTO Y USO DE MULTIPLES LOCI DE MICROSATÉLITES HIPERVARIABLES. DESARROLLO DE MODELOS MATEMÁTICOS Y TÉCNICAS ESTADÍSTICAS POTENTES Y EFICIENTES. AUMENTO DE LA CAPACIDAD DE LOS MEDIOS DE CÓMPUTO.

19. ETAPAS 1-CON EL DESCUBRIMIENTO DE LAS ENZIMAS DE RESTRICCIÓN SE INICIÓ EL ESTUDIO DEL POLIMORFISMO DE LONGITUD DE LOS FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN 2-REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA SURGE TRAS EL DESARROLLO DE LA CLONACIÓN IN VITRO. PERMITE DIAGNÓSTICOS EN POCO TIEMPO Y PARTIENDO DE ESCASAS MUESTRAS 3-POLIMORFISMO CONFORMACIONAL DE CADENA SIMPLE (SSCP) 4-ESTUDIO DE LAS REPETICIONES EN TÁNDEM DE NÚMERO VARIABLE (VNTR)

20. 5-POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO SIMPLE COMPARANDO EL GENOMA DE DOS INDIVIDUOS, ENCONTRAREMOS AL MENOS UNA DIFERENCIA EN UN NUCLEÓTIDO CADA 1000-1500 PARES DE BASES AUNQUE NO EXISTAN VARIACIONES EN LA PROTEÍNA CODIFICADA SE HAN CALCULADO ENTRE 3 Y 10 MILLONES DE SNP MAYOR FRECUENCIA:CROMOSOMA 22: 1,19KB/SNP MENOR FRECUENCIA: CROMOSOMA Y: 5,19 KB/SNP DOS DE CADA TRES SON PRODUCTO DE CAMBIOS C/T

21. EL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO SIMPLE LLEVÓ A LA CONCEPCIÓN DE LOS DNA- MICROARRAYS PROYECTO CONCEBIDO EN 1995 POR EL DR. MARK SCHENA PERMITE COMPARAR SIMULTÁNEAMENTE GRANDES SECUENCIAS GENÓMICAS DOS APLICACIONES PRINCIPALES: IDENTIFICACIÓN DE SECUENCIA O MUTACIONES EN LA SECUENCIA Y DETERMINAR EL GRADO DE EXPRESIÓN GÉNICA

22. DOS TIPOS PRINCIPALES: 1-EL c-DNA PROBE DE 500 A 5000 BASES OBTENIDO POR RT-PCR ES EXPUESTO AL MATERIAL QUE QUEREMOS ANALIZAR, QUE PUEDE CONSISTIR EN MUESTRAS SEPARADAS O MEZCLADAS.(UNIV. DE STANFORD) 2-MÉTODO DE DNA-CHIPS: PARTE DE UNA SERIE DE 20 A 80 OLIGONUCLEÓTIDOS DE 10-25 pb SINTETIZADOS ARTIFICIALMENTE, SE EXPONE A LA MUESTRA DE DNA Y SE DEJA HIBRIDIZAR. POSTERIORMENTE SE DETERMINA LA IDENTIDAD Y/O ABUNDANCIA DE SECUENCIAS COMPLEMENTARIAS. GRAN VALOR PARA DETECTAR MUTACIONES PUNTUALES.

23. USOS ACTUALES DE LOS POLIMORFISMOS DEL DNA EN EL HOMBRE ANTROPOLOGÍA GENÉTICA FARMACOGENÉTICA GENÉTICA DEL CÁNCER ENFERMEDADES COMUNES DIAGNÓSTICO PRENATAL, PRECOZ Y PRESINTOMÁTICO DE ENFERMEDADES GENÉTICAS GENÉTICA FORENSE

24. ANTROPOLOGÍA EL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS SIRVE PARA ANALIZAR LA ESTRUCTURA GENÉTICA DE LAS POBLACIONES HUMANAS Y, TENIENDO EN CUENTA LA ACTUACIÓN DE DIFERENTES FACTORES, INTENTAR ESTABLECER SU HISTORIA EVOLUTIVA. ALGUNAR REGIONES DEL GENOMA MUESTRAN GRAN POLIMORFISMO. EL MAYOR DE TODOS CORRESPONDE AL LOCUS DEL H.L.A. EL MENOR CORRESPONDE AL ADN MITOCONDRIAL Y AL DEL CROMOSOMAY, QUE, POR TANTO, SON LOS DE MAYOR INYERÉS ANTROPOLÓGICO

25. LA DIVERSIDAD GENÉTICA DEPENDE DE LA TASA DE MUTACIONES, EL TAMAÑO Y LA HISTORIA DEMOGRÁFICA DE LA POBLACIÓN EN QUE SURGIÓ, EL TIEMPO TRANSCURRIDO Y DE FACTORES BIOLÓGICOS COMO LA SELECCIÓN SÓLO UNA PEQUEÑA FRACCIÓN DE LOS CAMBIOS QUE EL GENOMA PUEDE HABER EXPERIMENTADO PERMANECEN EN LA ACTUALIDAD Y SON FUNDAMENTALMENTE LOS QUE FAVORECEN LA ADAPTACIÓN. DE AHÍ QUE SE MANIFIESTE QUE LOS FENOTIPOS ACTUALES Y SU DISTRIBUCIÓN, INCLUYENDO LAS ENFERMEDADES, SON EL LEGADO DE NUESTRO PASADO GENÉTICO

26. UNA INTERESANTE EXPERIENCIA FUE PUBLICADA EN EL VOL.408 DE NATURE POR UN GENETISTA BRASILEÑO, EL DR. SERGIO PENA, QUE TRATA SOBRE LA HISTORIA DE LA COLONIZACIÓN DE SU PAÍS A TRAVÉS DE LOS POLIMORFISMOS DEL ADN MITOCONDRIAL Y DEL CROMOSOMA Y

27. FARMACOGENÉTICA A TRAVÉS DEL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS DEL ADN PUEDEN SER IDENTIFICADAS LAS VARIACIONES INDIVIDUALES EN LA RESPUESTA A UN MEDICAMENTO ASÍ COMO SUS POSIBLES EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON LOS GENES QUE CODIFICAN LAS ENZIMAS QUE LO METABOLIZAN O CON UN DEFECTO DE LAS PROTEÍNAS ESTRUCTURALES QUE PUEDAN RESULTAR EN UNA SUSCEPTIBILIDAD AUMENTADA

28. OBJETIVOS DE LA FARMACOGENÉTICA 1-MEDICAMENTOS MÁS PODEROSOS, DISEÑADOS PARA ENFERMEDADES ESPECÍFICAS, MAXIMIZANDO LOS EFECTOS TERAPÉUTICOS Y MINIMIZANDO DAÑOS 2-SUSTITUIR LOS MÉTODOS TRADICIONALES DE CÁLCULO DE DOSIS DE MEDICAMENTOS DE ACUERDO A EDAD, PESO ETC. POR AQUELLOS BASADOS EN LA CAPACIDAD DEL INDIVIDUO PARA METABOLIZARLOS, INCLUYENDO EL TIEMPO QUE PERMANECEN EN LA CIRCULACIÓN 3-MEJORAR LA CALIDAD DE LAS VACUNAS: HACER POSIBLE QUE LAS VACUNAS QUE CONTIENEN ADN O ARN SEAN CAPACES DE ACTIVAR EL SISTEMA INMUNE SIN CAUSAR REACCIONES

29. EJEMPLOS: 1- LA VARIANTE POLIMÓRFICA -759C/T DEL GEN 5HT2C SE RELACIONA CON OBESIDAD ANTE TTO. CON CLORPROMAZINA 2-LAS REACCIONES TÓXICAS DE ALGUNOS INDIVIDUOS ANTE LA AZATIOPRINA PARECEN ESTAR RELACIONADAS CON POLIMORFISMOS DE LA TIOPURINA-METILTRANSFERASA (TPMT). 3-EL DIFERENTE GRADO DE RESPUESTA ANTE EL CITOSTÁTICO “IRESSA” USADO EN CÁNCER DE PULMÓN ESTÁ RELACIONADO CON VARIACIONES POLIMÓRFICAS A NIVEL DEL DOMINIO KINASA DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR).

31. GENÉTICA Y CÁNCER EL CÁNCER PUEDE SURGIR COMO CONSECUENCIA DEL ACÚMULO DE ALTERACIONES GENÉTICAS QUE INTERFIEREN EN EL CONTROL NORMAL DEL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN CELULAR. ESTAS ALTERACIONES PUEDEN AGRUPARSE EN: ACTIVACIÓN DE PROTOONCOGENES E INACTIVACIÓN DE GENES SUPRESORES DE TUMORES.

32. EL GEN QUE CODIFICA LA PROTEÍNA P53 LOCALIZADO EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 17 ES EL MÁS FRECUENTEMENTE MUTADO EN TODOS LOS CÁNCERES. ES DE LOS DENOMINADOS SUPRESORES DEL CRECIMIENTO TUMORAL, AUNQUE TAMBIÉN PUEDE ACTUAR COMO ONCOGEN YA QUE SE SABE QUE LA PROTEÍNA MUTANTE ANÓMALA PUEDE ADQUIRIR CAPACIDAD DE TRANSFORMACIÓN CELULAR. OTRA FUNCIÓN IMPORTANTE ES LA DE INTERVENIR EN LA REPARACIÓN DEL DNA POR LO QUE SE DENOMINA "GUARDIÁN DEL GENOMA" .

33. EL GEN P53 CODIFICA UNA FOSFOPROTEÍNA NUCLEAR DE 393 AMINOÁCIDOS DE VIDA MEDIA INFERIOR A 30 MINUTOS. CUANDO SE PRODUCE UN DAÑO EN EL DNA POR SUBSTANCIAS CARCINOGÉNICAS, RADIACIONES Y OTROS SE ESTIMULA LA PRODUCCIÓN DE P53 QUE LOGRA LA DETENCIÓN DE LA CÉLULA EN FASE G1, INDUCE LA RESTAURACIÓN Y ESTIMULA LA APOPTOSIS SI NO PUEDE REPARARSE EL DNA. LAS MUTACIONES EN EL EN EL CÁNCER DE MAMA VARÍAN ENTRE EL 17% Y EL 40%, Y LA MAYORÍA SE PRODUCEN EN LOS EXONES 5 A 8.

34. LOS CITOCROMO P-450 SON UN CONJUNTO DE MONOOXIGENASAS QUE PARTICIPAN EN EL METABOLISMO DE DIVERSOS CARCINÓGENOS. LOS GENES QUE LAS CODIFICAN (CYP) POSEEN POLIMORFISMOS QUE DETERMINAN DIFERENCIAS EN LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA O EN LA REGULACIÓN GÉNICA. LOS POLIMORFISMOS DE CYP SE HAN UTILIZADO COMO MARCADORES DE SUSCEPTIBILIDAD A DIVERSAS NEOPLASIAS:EL ALELO CYP19 CON 11 REPETICIONES TTTA PARECE ESTAR RELACIONADO CON EL CÁNCER DE MAMA

35. DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES COMUNES Y SUS FACTORES “DE RIESGO” ALCOHOLISMO: ALDH2, INTRON 7 DE LA TRIPTÓFANO HIDROXILASA (TPH1) TABAQUISMO: CYP17A1 OBESIDAD: EN REGIÓN PROMOTORA DEL TNFa (G-308A) ATEROSCLEROSIS: GLUTATION S-TRANSFERASA. SNPs EN EL GEN DE LA INTERLEUKINA-10 SE RELACIONAN CON EL MAYOR Y MÁS RÁPIDO DAÑO PULMONAR EN LOS BOMBEROS

36. ESTATURA DENSIDAD ÓSEA HERENCIA MULTIFACTORIAL CON 60-80% DE HEREDABILIDAD MUTACIONES EN GEN DEL RECEPTOR 5 DE LDL (11q12) FUNCIÓN NULA GANANCIA DE FUNCIÓN OSTEOPOROSIS Y AMAUROSIS INCREMENTO MARCADO DE DENSIDAD ÓSEA ESTUDIOS CON 13 SNP A 200 pb ENCONTRARON 4 HAPLOTIPOS QUE SE ASOCIAN SIGNIFICATIVAMENTE CON UNA MAYOR ESTATURA Y DENSIDAD ÓSEA PERO SÓLO EN VARONES ADOLESCENTES

37. DIAGNÓSTICO PRENATAL, DE PORTADORES Y PRESINTOMÁTICO

38. GEN CONOCIDO PRESENCIA DE MUTACIONES ANOMALÍAS MAYORES MUTACIONES DINÁMICAS MUTACIONES PUNTUALES DELECIONES, DUPLICACIONES NIVEL DE EXPANSIÓN NORMAL PREMUTACIÓN MUTACIÓN PCR SSCP Ef DESNATUR. CCM PCR, SOUTHERN SOUTHERN, PCR SECUENCIACIÓN TAMAÑO DE LA EXPANSIÓN PRESENCIA O NO DE LA MUTACIÓN HAY O NO CAMBIO DE BASES DIAGNÓSTICO DE CERTEZA

39. GEN NO IDENTIFICADO LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA MARCADORES FLANQUEANTES IDENTIFICACIÓN DE ALELOS DE RIESGO DIAGNÓSTICO PROBABILÍSTICO (INDIRECTO)

40. GENÉTICA FORENSE A. IDENTIFICACIÓN DE PERSONAS DESAPARECIDAS A PARTIR DEL CADÁVER B. INVESTIGACIÓN DE LA PATERNIDAD, TANTO LA RECLAMACIÓN COMO LA IMPUGNACIÓN C. CRIMINOLOGÍA: ANÁLISIS DE RESTOS ORGÁNICOS COMO PELOS, SEMEN, SALIVA, SANGRE, ETC. QUE HAN QUEDADO EN LA ESCENA DE UN CRIMEN O DE UN DELITO SEXUAL

41. LA PCR ES UNA TÉCNICA MUY USADA EN CRIMINALÍSTICA PORQUE SE PUEDE REALIZAR A PARTIR DE CANTIDADES MUY PEQUEÑAS DE ADN DE LA MUESTRA (RESTOS DE SANGRE, SEMEN, ETC.) O POR LA PROPIA DEGRADACIÓN DEL ADN (RESTOS CADAVÉRICOS). SE HAN UTILIZADO POLIMORFISMOS DEL LOCUS HLA O DE MINISATÉLITES, SIN EMBARGO EL MÉTODO PCR SE APLICA ESPECIALMENTE UTILIZANDO MICROSATÉLITES (STRS). UTILIZANDO SIMULTÁNEAMENTE CUATRO MICROSATÉLITES DE CUATRO BASES SE CONSIGUE UN PODER DE DISCRIMINACIÓN SUPERIOR AL 99,9 %.

42. EJEMPLOS: 1-RECUPERACIÓN POR SUS FAMILIAS BIOLÓGICAS DE NIÑOS SECUESTRADOS DURANTE LA DICTADURA EN ARGENTINA 2-LA IDENTIFICACIÓN EN 1994 DE LOS RESTOS ÓSEOS DE LA FAMILIA DEL ÚLTIMO ZAR DE RUSIA (NICOLÁS II, SU MUJER ALEXANDRA Y TRES HIJOS) ENCONTRADOS EN UNA CUEVA A 35 KM DE EKATERINBURGO.SE MANEJÓ COMO MUESTRA COMPARATIVA LA DEL ADNmt DEL ACTUAL DUQUE DE EDIMBURGO, ESPOSO DE LA REINA ISABEL DE INGLATERRA Y BISNIETO DE LA MADRE DE LA ZARINA

43. DESARROLLO EN PERSPECTIVAS CHIPS PARA DETECTAR LAS MÁS FRECUENTES ENFERMEDADES MONOGÉNICAS EN ETAPA PRENATAL TODO EL GENOMA EN UN CHIP CHIPS DE PROTEÍNAS

44. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS CASTELLANO, M. (ed.) 1991. Distribución de las frecuencias de marcadores genético-moleculares en población española. ZaragozaJEFFREYS, A.J.; WILSON, V.; THEIN, S.L. 1985 b. Individual specific“fingerprints” of human DNA. Nature, 316:76-79 JEFFREYS, A.J.; WILSON, V.; THEIN, S.L. 1985 a. Hypervariable minisatellite regions in human DNA. Nature, 314:67-73 John M. Butler, Forensic DNA Typing: Biology and Technology Behind STR Markers, Academic Press 2001, ISBN: 012147951X https://www.mededweb.com/securepages/ndri/conference.html http://www.lifesci.consortium.umn.edu/conferences/privacy.php Pharmacogenomics: Medicine and the New Genetics. http://www.ornl.gov/hgmis/medicine/pharma.html Cancer pharmacogenomics: current and future applicationsWatters JW, McLeod HLBiochim Biophys Acta 2003 Mar 17;1603(2):99-111

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