autoimunitn imunopatologick stavy
Download
Skip this Video
Download Presentation
Autoimunitní imunopatologické stavy

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 28

Autoimunitní imunopatologické stavy - PowerPoint PPT Presentation


  • 147 Views
  • Uploaded on

Autoimunitní imunopatologické stavy. Úvod Indukce tolerance Příčiny vzniku autoimunity Autoprotilátky. Autoimunitní imunopatologické stavy. Významná příčina nemocnosti a úmrtí Několik desítek onemocnění…poškození a destrukce Jednotlivých orgánů – orgánově specifické a utoimunity

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Autoimunitní imunopatologické stavy' - cecile


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide2
Úvod
  • Indukce tolerance
  • Příčiny vzniku autoimunity
  • Autoprotilátky
autoimunitn imunopatologick stavy1
Autoimunitní imunopatologické stavy
  • Významná příčina nemocnosti a úmrtí
  • Několik desítek onemocnění…poškození a destrukce
    • Jednotlivých orgánů – orgánově specifické autoimunity
    • Více tělních soustav – systémové autoimunity
  • V současnosti:
    • Znalosti o vzniku a průběhu autoimunity
    • Dobrá laboratorní diagnostika
    • Nespecifická léčba
slide4
Historie:
    • Paul Ehrlich – horror atotoxicus = přirozená tolerance vůči vlastním Ag
    • Witebsky – klasická kritéria pro autoimunitní onemocnění:
      • Charakterizovat autoAg
      • Poškozující reakci reprodukovat přenosem sérových nebo buněčných faktorů
    • 70.léta – HLA systém
    • 80.léta – úloha HLA v autoimunitní reaktivitě
slide5
Schopnost imunitního systému rozpoznat autoAg a reagovat na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení homeostázy
    • odstranění buněk – starých, infikovaných, poškozených, apoptotických, jinak změněných
  • Autoimunitní onemocnění – pokud autoimunitní reakce vede k poškození tkání
  • Autoimunitní reakce
    • Humorální
    • Buněčného typu
slide6
Humorální autoimunitní reakce – tvorba autoAb (IgG), na tkáňovém poškození se podílejí
    • Cytotoxickými mechanismy (II.typ IPR)
    • Tvorbou a ukládáním imunokomplexů (III.typ IPR)
    • Způsobují funkční změny
  • Buněčně zprostředkovaná autoim. reakce
    • Poškozující zánět – Tc, Th1 + cytokiny + aktivované makrofágy (IV.typ IPR)
indukce tolerance
INDUKCE TOLERANCE
  • Podmínkou vzniku autoimunitního onemocnění je prolomení autotolerance, tzn. tolerance k vlastním Ag
  • Udržování tolerance – na dvou úrovních
    • Centrální
    • Periferní
centr ln tolerance
Centrální tolerance
  • Centrální tolerance se pro T-ly ustanovuje v thymu
  • Centrální tolerance pro B-ly se ustanovuje v kostní dřeni
  • Opakování:
slide9
V thymu probíhá :
    • Pozitivní selekce
      • Odstraněny T-ly,které s vlastní HLA vůbec nereagují
      • Zachovány T-ly s nízkou afinitou k vlastním HLA
    • Negativní selekce
      • Apoptózou eliminovány T-ly, které na komplex HLA+vlastní peptid reagují s příliš vysokou afinitou
  • Výsledek – T-ly, které jsou schopné rozpoznat vlastní HLA, ale nejsou autoreaktivní
slide10
Nízkoafinitní klony T-ly se mohou stát základem pro rozvoj autoimunity
  • PAE buňky (peripheral antigen expresing cells) – zprostředkují v thymu setkání tkáňově specifických Ag + T-ly

___________________________________________

  • V kostní dřeni
    • Negativní selekce B-ly, těch, které rozpoznávají Ag přítomné v kostní dřeni
perifern tolerance
Periferní tolerance
  • Doplňuje toleranci centrální
  • Selhání je vlastní příčinou rozvoje autoimunity
  • Probíhá ve tkáních a uzlinách
  • Udržována různými způsoby:
    • Klonální delece – autoreaktivní klony likvidovány apoptózou
    • Klonální anergie – k rozpoznání autoAg chybí kostimulační signál…funkční útlum
slide12
Klonální ignorance – neschopnost rozpoznat autoAg, zvláště ty, které se vyskytují jen v malém množství
  • Suprese – autoreaktivní T-ly potlačeny T-lyCD8+ (cytokiny), antiidiotypové Ab, nejdůležitější mechanismus

_________________________________________

  • Funkčně anatomické bariéry….imunoprivilegované oblasti
    • CNS, testes
p iny vzniku autoimunity
PŘÍČINY VZNIKU AUTOIMUNITY
  • K prolomení mechanismů, které udržují autotoloranci – několik faktorů, obvykle kombinace
    • Vnitřní faktory (genetické)
    • Vnější faktory (zevního prostředí)
  • Důkaz: imbrední kmeny myší – pouze část populace onemocní
  • Stejné klinické onemocnění….způsobeno u různých jedinců různými faktory x stejný genetický defekt…různá klinická manifestace
faktory vnit n genetick
Faktory vnitřní - genetické
  • Studium jednovaječných dvojčat – podobný výskyt onemocnění (25-70%), výskyt autoimunit v rodinách

Hlavní vnitřní faktory jsou:

  • Asociace s HLA – je známa asociace choroby + určitého typu HLA I. i II.tř.
    • Repertoár TcR, způsob prezentace Ag
    • Relativní riziko – kolikrát častěji jedinec s určitým typem HLA onemocní
    • Bezcenné pro dg účely (kromě Bechtěrevovy choroby)
slide15
HLA B27
    • m.Bechtěrev, RR 87,4
  • HLA DR2
    • Goodpastuerův sy, RR 15,9
    • Roztroušená skleróza, RR 4,8
  • HLA DR3
    • Graves-Basedowova choroba, RR 3,7
    • SLE, RR 5,8
    • Celiakie
    • Myasthenia gravis, RR 2,5
  • HLA DR4
    • Revmatoidní artritida, RR 4,2
    • Pemphigus, RR 14,4
slide16
Geny kódující cytokiny
    • Deficit, nebo nadbytek určitého cytokinu – narušená rovnováha Th1 x Th2
    • Vnímavost pro autoimunity – geny pro TNF, IL-10
slide17
Geny řídící apoptózu
    • Při poruše apoptózy nedochází k dostatečnému odstraňování autoreaktivních klonů T-ly
    • Mutace v genech Fas, FasL…příčinou rozvoje autoimunity
    • Příklad: SLE – autoAb proti jaderným Ag, pacienti mají zesíleny apoptotické procesy a vyšší hladinu TNFα (vyvolává apoptózu). Apoptotická tělíska:
      • Fagocyty
      • Dendritické buňky…Th1 odpověď, cytotoxická
slide18
Asociace s imunodeficity
    • Primární i sekundární
    • Deficit IgA – autoimunita 2x častěji
  • Faktory hormonální
    • Většina autoimunit – ženy
    • Změny v průběhu autoimunitního onemocnění – dospívání, těhotenství, porod
slide19
Výsledky dlouholetých studií:
    • Sjögrenův sy – prakticky výlučně ženy
    • SLE, sklerodermie, autoim. štítné žlázy – 80% ženy
    • RA, RS, sarkoidózy – více než 50% ženy
    • Ulcerózní kolitida, Wegenerova granulomatóza – spíše muži

__________________________________________

Ve výzkumu – myší modely, u lidí výsledky rozporné

slide20
Pohlavní hormony ovlivňují imunitní odpověď – estrogen, progesteron, testosteron
  • Příklad:
    • RS, RA – zlepšení nemoci ve 3.trimestru těhotenství, exacerbace po porodu
    • SLE – zhoršení během těhotenství
  • Vysvětlení - v těhotenství fyziologické změny v populacích Th1 a Th2 …zvyšuje se aktivita Th2 a je tlumena Th1…proto exacerbace SLE (mechanismus Th2) a zlepšení RS, RA (mechanismus Th1)
slide21
Mikrochimérismus – podíl na vzniku autoimunity během (nebo po) těhotenství
    • V krvi matky buňky plodu – z poloviny jiného genotypu – rozvoj imunitní reakce
  • Receptory pro estrogen na
    • Monocytyech
    • NK
    • T-ly, zvláště paměťových
faktory vn j
Faktory vnější
  • Ze zevních faktorů okolního prostředí se na rozvoji autoimunity nejvíce uplatňují
    • Infekce
    • Stres
    • Léky + jiné chemikálie
    • ÚV záření
vliv infekc na rozvoj autoimunity
Vliv infekcí na rozvoj autoimunity
  • Největší podíl na indukci autoimunitní reaktivity
  • Dosud nenalezen žádný konkrétní mikroorganismus asociovaný s konkrétní autoimunitou (jen podezření)
  • Projevy onemocnění až po dlouhé době po prodělané infekci
slide24
Infekce působí na rozvoj autoimunity různými způsoby, které se mohou kombinovat:
    • Infekce odkryje pro imunitní systém Ag jinak nedostupné = kryptické Ag – intracelulární nebo z imunoprivilegované oblasti: autoimunitní reakce zahájena na nejslabším místě (=epitop odktytý infekcí)…prohlubuje se místní zánět a odhalují se tak další Ag…proti nim další autoimunitní reakce. Jev se označuje jako „determinant spreading“
      • Intramolekulový – RS, myelinový bazický protein (MBP)
      • Intermolekulový - SLE
slide25
Prezentace peptidů na HLA II.tř – vlivem zánětlivých cytokinů
  • Exprese kostimulačních molekul – vlivem zánětlivých cytokinů, stimulace anergických autoreaktivních lymfocytů
  • Infekční mikroorganismus může vyvolat tvorbu autoAb mechanismem – molekulární mimikry: mikrobiální Ag jsou podobné Ag vlastních tkání
    • Sekvenční – shoda ve složení AK
    • Strukturní - shoda prostorového uspořádání
slide26
Shoda v sekvenci AK
      • Gln-Lys-Ser-Gln…
        • na M proteinu Str.pyogenes
        • na myosinu srdeční svaloviny
      • Sekvence AK 247-279
        • GAD (dekarboxyláza kys.glutamové)- autoAg DM I.typu
        • Protein P2-C u virů coxackie B
  • Mikrobiální superantigeny – polyklonální aktivace T a B-ly
    • superAg se vážou na TCR mimo vazebné místo pro Ag
    • Retroviry – produkují molekuly superAg, nalezeny u pacientů s DM I.typu
slide27
Stresové faktory – uplatňují se prostřednictvím:
    • Neuroendokrinní osy
    • Hormonální dysbalance
    • Př.: pacienti s RA –
      • zesílena aktivita Th1
      • Cytokiny: INFγ, IL-2, TNFα
      • Omezené aktivity Th2 (IL-4)
      • Omezena schopnost hypotalamo-hypofyzálního systému stimulovat nadledvinky k tvorbě glukokortikoidů
autoprotil tky
AUTOPROTILÁTKY
  • Přirozené autoAb…IgM, malé množství
  • Patologické autoAb…IgG, vysoké koncentrace
  • Schopnost poškozovat tkáň
  • Jsou prediktivní
  • Autoimunitní onemocnění….široké spektrum autoAb
  • autoAb u geneticky příbuzných pacienta s autoimunitou
  • Obtížná interpretace laboratorních výsledků