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Lymphoproliférations et Infection HIV. Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris [email protected] Aout - 2007. Généralités. Incidence accrue (x 30-100) Lymphomes agressifs (B>>T) Le plus souvent déficit immunitaire sévère … lymphome primitif cérébral

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphoproliférations et Infection HIV

Lionel Galicier

Hôpital Saint-Louis, Paris

[email protected]

Aout - 2007

g n ralit s
Généralités
  • Incidence accrue (x 30-100)
  • Lymphomes agressifs (B>>T)
  • Le plus souvent déficit immunitaire sévère …
    • lymphome primitif cérébral
    • lymphome immunoblastique extra-nodal
  • … mais pas toujours
    • lymphome de Burkitt et Burkitt-like
    • MdH
  • Classification histologique difficile
    • Burkitt et Burkitt-like
    • grandes cellules, différenciation plasmocytaire
    • immunoblastique
  • EBV ≈ 60%
slide3

Lymphomes et Infection HIV

  • Epidémiologie
  • Physiopathologie
  • Présentation clinique
  • Thérapeutique
slide5

Non-Hodgkin ’s lymphoma

International Collaboration on HIV and Cancer,

JNCI 2000

slide6

Evolution des caractéristiques des patients Saint-Louis (96 - 03)

58

68

72

58

CD4 < 200 : 24

CD4 > 500 : 8

29 %

29

slide7

Impact des trithérapies

sur l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)

  • Délais sous trithérapie
    • Avant trithérapie 12.9
    • ≤ 12 mois de trithérapie 8.8
    • > 24 mois de trithérapie 4.5
  • Réponse à la trithérapie
    • Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500) 2.4
    • Non répondeurs 9.9
  • Taux des CD4
    • < 50 vs >350 -> risque x 20
slide8

LNH et infection HIV

Nouveaux facteurs prédictifs ?

  • CASCADE Collaboration (AIDS, 2004)
    • 7103 seroconversions -> 129 LNH (ni LPC ni MdH)
  • RR / pré-97
    • 97-98: 0.66
    • 99-02: 0.25
  • RR / CD4>350
    • 200-349: 1.93
    • 100-199: 1.44
    • < 100: 11.18

CD4 meilleur que

  • nadir CD4
  • moyenne CD4 / temps
  • temps avec CD4 <100

… et la charge virale !?

slide9

LNH et infection HIV

Pourquoi ce retard à la protection ?

slide10

Lymphomes et Infection HIV

  • Epidémiologie
  • Physiopathologie
  • Présentation clinique
  • Thérapeutique
slide11

Lymphomes et Infection HIV

  • Rôle du virus EBV
  • Activation polyclonale B
  • Déficit de l\'activité CTL anti-EBV
  • Sélection clonale
  • Evènements moléculaires tumorigènes
  • Défauts de réparation du DNA
slide12

EBV

  • LNH: 60%, MdH: 100%
  • Transformation cellulaire
  • Activation et prolifération du lymphocyte B
  • En situation de déficit immunitaire sévère, la « transformation » par EBV est un événement « suffisant »
slide13

Lymphomes et Infection HIV

CD4

BURKITT

IMMUNOBLASTIQUE

Nodal

Extra-nodal

Monoclonal

Mono ou Polyclonal

1

00

c-myc +

c-myc -/+

EBV + / -

EBV +

5

10

ans

slide14

?

HIV COVARIATES

LYMPHOMA

EBV

STATUS

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs

L.Galicier ,

G. Carcelain , Y. BenHadj Hmida , J. Gabarre ,

JC. Nicolas , B. Autran , E. Oksenhendler

slide16

?

HIV COVARIATES

LYMPHOMA

EBV

STATUS

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs

slide18

HIV COVARIATES

LYMPHOMA

EBV

STATUS

?

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs

30 des patients ont un d ficit en ctl ebv quelque soit la nature ebv de la tumeur
30% des patients ont un déficit en CTL EBV quelque soit la nature EBV de la tumeur

30 PATIENTS

LYMPHOMES EBV+

LYMPHOMES EBV-

une histoire de noeuds
Une histoire de noeuds

Avant HAART

M12 HAART

CD21

HE

CD21

p24

Avant HAART

Sous HAART

Alos 2005

sous traitement
Sous traitement…

Pas de virus

Mais…

Des Ag…

RNA HIV1

gp120

p17

p24

HAART

HAART

HAART

PNAS 2005

controle

etudes du r arrangement des g nes des ig 67 lnh hiv
Etudes du réarrangement des gènes des Ig67 LNH HIV

« Ag drivé »

  • Réarrangement clonal 97% vs 80% des PTLD
  • Germline in CPL et plasmablastique
  • Utilisation biaisée de certaines familles:
    • IgHV4 (46.6%)
    • IgHV3 (30%)
    • IgLV (55.3%)
  • Taux élevé de mutations somatiques

Capello ASH 2005

slide23

LNH et infection HIV

Pourquoi ce retard à la protection ?

  • Persistance d’une stimulation B ?
  • persistance d’Ag viraux sur les FDC ?
  • dans les ganglions
  • alors que CV indétectable
  • Rôle de la reconstitution ?
lymphomes et infection hiv
Lymphomes et infection HIV
  • Epidémiologie
  • Physiopathologie
  • Présentation clinique
  • thérapeutique
sd d activation macrophagique sd d activation lympho histiocytaire salh
Fièvre

Splénomégalie

Cytopénie ≥ 2

TG, Fibrine, Ferritine

Histiocytose

Hémophagocytose

Moelle hypocellulaire

Ganglions:sinus

Foie:sinus, espace porte

Rate:pulpe rouge

Sd d’activation macrophagiqueSd d’activation lympho-histiocytaire (SALH)
slide27
Fièvre

Hépato-Splénomégalie

Foie - cholestase, cytolyse

SNC - obnubilation, "méningite"

Rein - sd néphrotique (LGM, collapsing glomerulopathy, MAT)

Poumon - infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisés

Coeur - myocardite

Peau - rash

Digestif - hémorragie

SALH - Présentation clinique

crit res diagnostics hlh 2004 janka schneider
Critères diagnostics HLH 2004 (Janka & Schneider)

Caractère familial / Déficit génétique

5/8 critères:

Fièvre

Splénomégalie

 2 cytopénies

Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie

Ferritine > 500 g/l

sCD25 > 2400 U/ml

Diminution activité NK

hémophagocytose

slide29

SALH - Etoposide

  • EBV-HLH (Kyoto)
  • S. Imashuku, JCO 2001
    • Enfants & jeunes adultes
    • Facteurs pronostiques ?

Analyse univariée

Délai: Diag. - Trait. ( .01)

Délai: Diag. - VP16 (< .01)

Analyse multivariée

Délai: Diag. - VP16 (<.01)

slide30

Lymphomes et Infection HIV

  • Epidémiologie
  • Physiopathologie
  • Présentation clinique
  • Thérapeutique
slide31

Traitement des lymphomes HIV

Historique

  • 82 - 88 Echec des chimiothérapies classiques
  • 88 - 96 Low-dose fait aussi « bien » que standard !
          • Chimiothérapie intensive « possible »
  • 96 - 2001 On se rapproche des traitements « classiques »
          • Amélioration de la survie
slide32

ACVBP

  • 1988 - 91
  • La chimiothérapie intensive “classique” est possible au cours de l’infection HIV
  • Survie à deux ans ≈ 29% (Gisselbrecht et al. 1993)
  • Les facteurs pronostiques principaux sont le taux de CD4 et les signes généraux
slide33

Low-dose vs standard mBACOD

  • 98 vs 94 patients
  • CR: 41% vs 52%
  • Survie médiane
    • 35 sem vs 31 sem
  • « low-dose » fait aussi mal que « standard »

QuickTime™ et un décompresseur

GIF sont requis pour visualiser

cette image.

L Kaplan 1996

slide34

Evolution des stratégies thérapeutiques

Saint-Louis 1990 - 2003

Post - HAART

n = 199

Pre - HAART

n = 164

CR : 52 %

CR : 70 %

slide35

1

,8

Post-HAART

n=200

,6

Survie

,4

Pre-HAART

n=165

,2

0

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Mois

P = 0.0001

LNH et infection HIV (90-96 / 96-03)

Survie globale - St-Louis

slide36

LNH et infection HIV (6/96 - 10/03)

Survie globale - St-Louis

Naïfs

Traités CV < 2.7 log

Traités CV > 2.7 log

1

,8

n= 58

,6

Survie

n= 72

,4

n= 68

,2

0

60

0

10

20

30

40

50

70

80

90

Mois

slide37

Lymphomes et infection HIV

Place des antirétroviraux

  • Améliorent la survie
  • Doivent être maintenus
  • Interactions (RTV)
  • Suspensions ?

NON !

A Antinori, 2001

slide38

Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie

  • Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50)
    • Médiane CD4 = 133 /mm3
    • R-CHOP -> décès par infection: 14% vs 2% (p=.02)
    • -> survie médiane identique: 138 vs 121 sem.

L.D. Kaplan, USA; Blood 2005

slide39

LNH et infection HIV

Nouveaux facteurs pronostiques ?

  • Déficit immunitaire antérieur
    • manifestations cliniques
    • nadir CD4
    • durée
  • Possibilités de contrôle
    • de l’infection HIV
    • de reconstitution immunitaire
  • Pronostic du lymphome (IPI)
  • Phénotype GC vs Activé
slide40

Cas particuliers

  • Lymphome primitif cérébral
  • LAL3 - Burkitt
  • Burkitt - non-Burkitt - Burkitt
  • Lymphoproliférations associés à HHV8
    • lymphome des séreuses
    • Maladie de Castleman
    • lymphome associé à une maladie de Castleman
  • Maladie de Hodgkin
slide41

Déficit immunitaire sévère (CD4 < 50 /mm3)

  • Diagnostic difficile
  • Grandes cellules immunoblastiques B
  • EBV > 90%

Lymphome primitif cérébral

slide42

Evolution de l’incidence (/1000 pt.a)

des lymphomes primitifs cérébraux

slide43

Lymphome primitif cérébral et infection HIV

Traitement

  • HAART
  • Corticothérapie à forte dose
  • Mono-chimiothérapie
    • methotrexate
    • aracytine
  • Poly-chimiothérapie
    • CHOP-MTX
  • Radiothérapie ?
    • encéphale < 20 Gy
    • surdosage sur la lésion
slide44

Atteinte médullaire et neurologique

  • Syndrome de lyse
  • Urgence diagnostique et thérapeutique
  • Chimiothérapie intensive

LAL3 - Burkitt

slide45

Burkitt - non-Burkitt - Burkitt

  • Présentation clinique suggérant un Burkitt
  • Le plus souvent déficit immunitaire sévère
  • Grandes cellules parfois à différenciation plasmocytaire
  • Le plus souvent EBV+
  • Translocation du Burkitt (8;14) (8;22) (2;8)
    • Anomalies cytogénétiques surajoutées
  • -> Traiter comme un Burkitt ?
slide46

Rôle du déficit immunitaire dans l’expression

  • clinique
  • morphologique
  • virologique
  • immunologique

Les « Burkitt - non-Burkitt - Burkitt »

burkitt le pronostic sous haart
Burkitt … le pronostic sous HAART

Pre HAART

Post HAART

2 year

Kaplan 2005

slide48

Burkitt Stade IV (BM+ ou Neuro+) HIV+

Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM)

Median FU 66 months ( 8-153.1)

CR 44 (70%)

NHL staging

Histopathology:

- Burkitt n = 38

- Burkitt variant n = 25

« B » symptoms: n = 51 (80%)

ECOG > 2: n = 39( 62%)

LDH > 5N: n = 28 ( 44% )

Bone marrow: n = 50 ( 80% )

CNS: n = 48 ( 76%)

HIV status before NHL

Median CD4 count: 239 / mm3 [ 16-1188]

Median CD8 count: 1074 /mm3 [40-6356]

AIDS: n = 13 (21%)

ART: n = 33

HAART: n = 31

RNA HIV < 500 Copies/ml: n =16 ( 22% )

ASH 2005

lmb 86 r sultats
LMB 86 - Résultats

2-year overall survival : 47%

2-year estimate DFS: 67.8 %

2 year

burkitt facteurs pronostic
Burkitt - facteurs pronostic

b

Good PI

p.<0.0001

Poor PI

months

a

a

A

B

C

D

months

CD4 < 200/mm3 ECOG > 3

slide51

Castleman: diagnostic

  • Symptômes
  • Symptômes "B"
  • Polyadénopathies
  • Splénomégalie
  • Symptômes Respiratoires
  • Œdèmes
  • Sd sec
  • Coma
  • Kaposi
  • Biologie
  • Cytopénies
  • CRP très élevée
  • Gammaglobuline > 20g/l
  • Albumine < 30g/l
  • Cholestase
  • TP allongé
  • Test de Coombs Direct +
  • DNA-HHV8 / PBMCs +++
slide52

MCM: le diagnostic est histologique …

  • Type Plasmocytaire ou mixte
    • Hyperplasie folliculaire
    • Hyalinisation CGs
    • Couronne du manteau

« bulbe d’oignon »

    • Hyperplasie vasculaire interfolliculaire
    • Plasmocytose interfolliculaire
slide53

MCM: diagnostic

  • « Plasmablastes » KSHV/HHV8 +
  • IHC (LNA moAb)
slide54

1

,8

Survie

,6

,4

,2

0

5

15

20

25

30

35

0

10

Mois

LNH sur une cohorte MCM-HIV(n= 27/ 77)

  • histologie: 29 LNH / 27 pts
    • PEL 5
    • « PEL-like » 10
    • Plasmablastique 14
slide55

Quel scénario ...?

lymphome

Plasmablastique

Prolifération lymphoide

polyclonale

Microlymphome

slide56

Primary Effusion Lymphoma (PEL)

Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV

  • rare – terrain HIV ou sujets agés
  • « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite
  • Atteinte extra-séreuse fréquente
  • Grandes cellules B
  • immunoblastique/anaplasique
  • phénotype activé non-B non-T
  • CD30+ CD38+ HLA-DR+
  • HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80%
  • Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes
pel pronostic sur patients 30 hiv e boulanger 2005
PEL: pronostic sur patients 30 HIV+E. Boulanger 2005
  • Atcd KS: 20
    • Atcd MCD: 10
  • Lésions extraséreuses: 12
  • RR p
  • PS> 2 63% 4.83 0.005
  • Alb<30 g/l 70% 4.10 0.02
  • EBV+ 71.5% 0.23
  • CD4<100 47% 0.87
  • HAART+ 57% 0.39 0.036
  • VL<200 42% 0.15
  • HD-MTX 43% 0.30 0.01
slide58

Maladie de Hodgkin

  • Incidence accrue ( x 5-10) En augmentation?
  • Incidence dépendante des CD4
  • Médiane des CD4 au diagnostic ≈ 200 /mm3
  • Association à l’ EBV: 100%vs 50%
  • Cellularité mixte: 60%vs 20%
  • Stade IV: 60%vs 15%
  • Assez mauvais pronostic
slide61

MdH et infection HIV (90-96 / 96-03)

Survie globale - St-Louis

1

Post-HAART

n=63

,8

Survie

,6

Pre-HAART

n=51

,4

,2

0

P = 0.02

0

20

40

60

80

100

120

140

Mois

slide62

Maladie de Hodgkin et infection HIV

Traitement

  • ABVD et MOPP-ABV considérés décevants
  • Chimiothérapie intensive
    • BEACOPP
    • Stanford V Spina, ASH 2001
      • 46 pts
      • RC: 37 / 45
      • Survie à 2 ans: 57%
  • Intensification
    • Auto-greffe
slide63

Maladie de Hodgkin et infection HIV

Traitement

Tirelli ASH 2005

abvd traitement de r f rence
ABVD – traitement de référence

EFS n = 54

OS n= 62

Xicoy - 2007

de l importance de contr ler la charge virale hiv
De l’importance de contrôler la charge virale HIV……

OS EFS

En fonction de la réponse immunologique

Xicoy - 2007

pour conclure
Pour conclure
  • Diminution mais persistance de l’incidence
  • « Des » lymphomes, « des » traitements
  • Chimiothérapie intensive + HAART
  • Prise en charge en milieu spécialisé
ad