Lymphoprolif rations et infection hiv
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Lymphoproliférations et Infection HIV. Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007. Généralités. Incidence accrue (x 30-100) Lymphomes agressifs (B>>T) Le plus souvent déficit immunitaire sévère … lymphome primitif cérébral

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Lymphoproliférations et Infection HIV

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Lymphoproliférations et Infection HIV

Lionel Galicier

Hôpital Saint-Louis, Paris

lionel.galicier@sls.aphp.fr

Aout - 2007


Généralités

  • Incidence accrue (x 30-100)

  • Lymphomes agressifs (B>>T)

  • Le plus souvent déficit immunitaire sévère …

    • lymphome primitif cérébral

    • lymphome immunoblastique extra-nodal

  • … mais pas toujours

    • lymphome de Burkitt et Burkitt-like

    • MdH

  • Classification histologique difficile

    • Burkitt et Burkitt-like

    • grandes cellules, différenciation plasmocytaire

    • immunoblastique

  • EBV ≈ 60%


Lymphomes et Infection HIV

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • Thérapeutique


Evolution de l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)


Non-Hodgkin ’s lymphoma

International Collaboration on HIV and Cancer,

JNCI 2000


Evolution des caractéristiques des patients Saint-Louis (96 - 03)

58

68

72

58

CD4 < 200 : 24

CD4 > 500 : 8

29 %

29


Impact des trithérapies

sur l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)

  • Délais sous trithérapie

    • Avant trithérapie12.9

    • ≤ 12 mois de trithérapie 8.8

    • > 24 mois de trithérapie 4.5

  • Réponse à la trithérapie

    • Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500)2.4

    • Non répondeurs9.9

  • Taux des CD4

    • < 50 vs >350 -> risque x 20


LNH et infection HIV

Nouveaux facteurs prédictifs ?

  • CASCADE Collaboration (AIDS, 2004)

    • 7103 seroconversions -> 129 LNH (ni LPC ni MdH)

  • RR / pré-97

    • 97-98:0.66

    • 99-02:0.25

  • RR / CD4>350

    • 200-349: 1.93

    • 100-199: 1.44

    • < 100:11.18

CD4 meilleur que

  • nadir CD4

  • moyenne CD4 / temps

  • temps avec CD4 <100

… et la charge virale !?


LNH et infection HIV

Pourquoi ce retard à la protection ?


Lymphomes et Infection HIV

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • Thérapeutique


Lymphomes et Infection HIV

  • Rôle du virus EBV

  • Activation polyclonale B

  • Déficit de l'activité CTL anti-EBV

  • Sélection clonale

  • Evènements moléculaires tumorigènes

  • Défauts de réparation du DNA


EBV

  • LNH: 60%, MdH: 100%

  • Transformation cellulaire

  • Activation et prolifération du lymphocyte B

  • En situation de déficit immunitaire sévère, la « transformation » par EBV est un événement « suffisant »


Lymphomes et Infection HIV

CD4

BURKITT

IMMUNOBLASTIQUE

Nodal

Extra-nodal

Monoclonal

Mono ou Polyclonal

1

00

c-myc +

c-myc -/+

EBV + / -

EBV +

5

10

ans


?

HIV COVARIATES

LYMPHOMA

EBV

STATUS

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs

L.Galicier ,

G. Carcelain , Y. BenHadj Hmida , J. Gabarre ,

JC. Nicolas , B. Autran , E. Oksenhendler


Charge virale EBV et LNHIV


?

HIV COVARIATES

LYMPHOMA

EBV

STATUS

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs


Le statut immunovirologique ne prédit pas la nature EBV de la tumeur


HIV COVARIATES

LYMPHOMA

EBV

STATUS

?

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs


30% des patients ont un déficit en CTL EBV quelque soit la nature EBV de la tumeur

30 PATIENTS

LYMPHOMES EBV+

LYMPHOMES EBV-


Une histoire de noeuds

Avant HAART

M12 HAART

CD21

HE

CD21

p24

Avant HAART

Sous HAART

Alos 2005


Sous traitement…

Pas de virus

Mais…

Des Ag…

RNA HIV1

gp120

p17

p24

HAART

HAART

HAART

PNAS 2005

controle


Etudes du réarrangement des gènes des Ig67 LNH HIV

« Ag drivé »

  • Réarrangement clonal 97% vs 80% des PTLD

  • Germline in CPL et plasmablastique

  • Utilisation biaisée de certaines familles:

    • IgHV4 (46.6%)

    • IgHV3 (30%)

    • IgLV (55.3%)

  • Taux élevé de mutations somatiques

Capello ASH 2005


LNH et infection HIV

Pourquoi ce retard à la protection ?

  • Persistance d’une stimulation B ?

  • persistance d’Ag viraux sur les FDC ?

  • dans les ganglions

  • alors que CV indétectable

  • Rôle de la reconstitution ?


Lymphomes et infection HIV

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • thérapeutique


En résumé


Fièvre

Splénomégalie

Cytopénie ≥ 2

TG, Fibrine, Ferritine

Histiocytose

Hémophagocytose

Moelle hypocellulaire

Ganglions:sinus

Foie:sinus, espace porte

Rate:pulpe rouge

Sd d’activation macrophagiqueSd d’activation lympho-histiocytaire (SALH)


Fièvre

Hépato-Splénomégalie

Foie - cholestase, cytolyse

SNC - obnubilation, "méningite"

Rein - sd néphrotique (LGM, collapsing glomerulopathy, MAT)

Poumon - infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisés

Coeur - myocardite

Peau - rash

Digestif - hémorragie

SALH - Présentation clinique


Critères diagnostics HLH 2004 (Janka & Schneider)

Caractère familial / Déficit génétique

5/8 critères:

Fièvre

Splénomégalie

 2 cytopénies

Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie

Ferritine > 500 g/l

sCD25 > 2400 U/ml

Diminution activité NK

hémophagocytose


SALH - Etoposide

  • EBV-HLH (Kyoto)

  • S. Imashuku, JCO 2001

    • Enfants & jeunes adultes

    • Facteurs pronostiques ?

      Analyse univariée

      Délai: Diag. - Trait. ( .01)

      Délai: Diag. - VP16 (< .01)

      Analyse multivariée

      Délai: Diag. - VP16 (<.01)


Lymphomes et Infection HIV

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • Thérapeutique


Traitement des lymphomes HIV

Historique

  • 82 - 88Echec des chimiothérapies classiques

  • 88 - 96Low-dose fait aussi « bien » que standard !

    • Chimiothérapie intensive « possible »

  • 96 - 2001On se rapproche des traitements « classiques »

    • Amélioration de la survie


  • ACVBP

    • 1988 - 91

    • La chimiothérapie intensive “classique” est possible au cours de l’infection HIV

    • Survie à deux ans ≈ 29% (Gisselbrecht et al. 1993)

    • Les facteurs pronostiques principaux sont le taux de CD4 et les signes généraux


    Low-dose vs standard mBACOD

    • 98 vs 94 patients

    • CR: 41% vs 52%

    • Survie médiane

      • 35 sem vs 31 sem

    • « low-dose » fait aussi mal que « standard »

    QuickTime™ et un décompresseur

    GIF sont requis pour visualiser

    cette image.

    L Kaplan 1996


    Evolution des stratégies thérapeutiques

    Saint-Louis 1990 - 2003

    Post - HAART

    n = 199

    Pre - HAART

    n = 164

    CR : 52 %

    CR : 70 %


    1

    ,8

    Post-HAART

    n=200

    ,6

    Survie

    ,4

    Pre-HAART

    n=165

    ,2

    0

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    140

    160

    180

    Mois

    P = 0.0001

    LNH et infection HIV (90-96 / 96-03)

    Survie globale - St-Louis


    LNH et infection HIV (6/96 - 10/03)

    Survie globale - St-Louis

    Naïfs

    Traités CV < 2.7 log

    Traités CV > 2.7 log

    1

    ,8

    n= 58

    ,6

    Survie

    n= 72

    ,4

    n= 68

    ,2

    0

    60

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    70

    80

    90

    Mois


    Lymphomes et infection HIV

    Place des antirétroviraux

    • Améliorent la survie

    • Doivent être maintenus

    • Interactions (RTV)

    • Suspensions ?

    NON !

    A Antinori, 2001


    Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie

    • Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50)

      • Médiane CD4 = 133 /mm3

      • R-CHOP -> décès par infection:14% vs 2% (p=.02)

      • -> survie médiane identique: 138 vs 121 sem.

    L.D. Kaplan, USA; Blood 2005


    LNH et infection HIV

    Nouveaux facteurs pronostiques ?

    • Déficit immunitaire antérieur

      • manifestations cliniques

      • nadir CD4

      • durée

    • Possibilités de contrôle

      • de l’infection HIV

      • de reconstitution immunitaire

    • Pronostic du lymphome (IPI)

    • Phénotype GC vs Activé


    Cas particuliers

    • Lymphome primitif cérébral

    • LAL3 - Burkitt

    • Burkitt - non-Burkitt - Burkitt

    • Lymphoproliférations associés à HHV8

      • lymphome des séreuses

      • Maladie de Castleman

      • lymphome associé à une maladie de Castleman

    • Maladie de Hodgkin


    • Déficit immunitaire sévère (CD4 < 50 /mm3)

    • Diagnostic difficile

    • Grandes cellules immunoblastiques B

    • EBV > 90%

    Lymphome primitif cérébral


    Evolution de l’incidence (/1000 pt.a)

    des lymphomes primitifs cérébraux


    Lymphome primitif cérébral et infection HIV

    Traitement

    • HAART

    • Corticothérapie à forte dose

    • Mono-chimiothérapie

      • methotrexate

      • aracytine

    • Poly-chimiothérapie

      • CHOP-MTX

    • Radiothérapie ?

      • encéphale < 20 Gy

      • surdosage sur la lésion


    • Atteinte médullaire et neurologique

    • Syndrome de lyse

    • Urgence diagnostique et thérapeutique

    • Chimiothérapie intensive

    LAL3 - Burkitt


    Burkitt - non-Burkitt - Burkitt

    • Présentation clinique suggérant un Burkitt

    • Le plus souvent déficit immunitaire sévère

    • Grandes cellules parfois à différenciation plasmocytaire

    • Le plus souvent EBV+

    • Translocation du Burkitt (8;14) (8;22) (2;8)

      • Anomalies cytogénétiques surajoutées

    • -> Traiter comme un Burkitt ?


    • Rôle du déficit immunitaire dans l’expression

    • clinique

    • morphologique

    • virologique

    • immunologique

    Les « Burkitt - non-Burkitt - Burkitt »


    Burkitt … le pronostic sous HAART

    Pre HAART

    Post HAART

    2 year

    Kaplan 2005


    Burkitt Stade IV (BM+ ou Neuro+) HIV+

    Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM)

    Median FU66 months ( 8-153.1)

    CR 44 (70%)

    NHL staging

    Histopathology:

    - Burkitt n = 38

    - Burkitt variant n = 25

    « B » symptoms: n = 51 (80%)

    ECOG > 2: n = 39( 62%)

    LDH > 5N: n = 28 ( 44% )

    Bone marrow: n = 50 ( 80% )

    CNS: n = 48 ( 76%)

    HIV status before NHL

    Median CD4 count: 239 / mm3 [ 16-1188]

    Median CD8 count: 1074 /mm3 [40-6356]

    AIDS: n = 13 (21%)

    ART: n = 33

    HAART: n = 31

    RNA HIV < 500 Copies/ml: n =16 ( 22% )

    ASH 2005


    LMB 86- Résultats

    2-year overall survival : 47%

    2-year estimate DFS: 67.8 %

    2 year


    Burkitt - facteurs pronostic

    b

    Good PI

    p.<0.0001

    Poor PI

    months

    a

    a

    A

    B

    C

    D

    months

    CD4 < 200/mm3ECOG > 3


    Castleman: diagnostic

    • Symptômes

    • Symptômes "B"

    • Polyadénopathies

    • Splénomégalie

    • Symptômes Respiratoires

    • Œdèmes

    • Sd sec

    • Coma

    • Kaposi

    • Biologie

    • Cytopénies

    • CRP très élevée

    • Gammaglobuline > 20g/l

    • Albumine < 30g/l

    • Cholestase

    • TP allongé

    • Test de Coombs Direct +

    • DNA-HHV8 / PBMCs +++


    MCM: le diagnostic est histologique …

    • Type Plasmocytaire ou mixte

      • Hyperplasie folliculaire

      • Hyalinisation CGs

      • Couronne du manteau

        « bulbe d’oignon »

      • Hyperplasie vasculaire interfolliculaire

      • Plasmocytose interfolliculaire


    MCM: diagnostic

    • « Plasmablastes » KSHV/HHV8 +

    • IHC (LNA moAb)


    1

    ,8

    Survie

    ,6

    ,4

    ,2

    0

    5

    15

    20

    25

    30

    35

    0

    10

    Mois

    LNH sur une cohorte MCM-HIV(n= 27/ 77)

    • histologie: 29 LNH / 27 pts

      • PEL 5

      • « PEL-like » 10

      • Plasmablastique14


    Quel scénario ...?

    lymphome

    Plasmablastique

    Prolifération lymphoide

    polyclonale

    Microlymphome


    Primary Effusion Lymphoma (PEL)

    Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV

    • rare – terrain HIV ou sujets agés

    • « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite

    • Atteinte extra-séreuse fréquente

    • Grandes cellules B

    • immunoblastique/anaplasique

    • phénotype activé non-B non-T

    • CD30+ CD38+ HLA-DR+

    • HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80%

    • Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes


    PEL: pronostic sur patients 30 HIV+E. Boulanger 2005

    • Atcd KS: 20

      • Atcd MCD: 10

    • Lésions extraséreuses: 12

    • RR p

    • PS> 263%4.830.005

    • Alb<30 g/l70%4.100.02

    • EBV+71.5%0.23

    • CD4<10047%0.87

    • HAART+57% 0.39 0.036

    • VL<20042%0.15

    • HD-MTX43%0.300.01


    Maladie de Hodgkin

    • Incidence accrue ( x 5-10) En augmentation?

    • Incidence dépendante des CD4

    • Médiane des CD4 au diagnostic ≈ 200 /mm3

    • Association à l’ EBV: 100%vs 50%

    • Cellularité mixte: 60%vs 20%

    • Stade IV: 60%vs 15%

    • Assez mauvais pronostic


    Maladie de Hodgkin

    CD4


    Maladie de Hodgkin et Infection HIV (96 - 03)

    Saint-Louis


    MdH et infection HIV (90-96 / 96-03)

    Survie globale - St-Louis

    1

    Post-HAART

    n=63

    ,8

    Survie

    ,6

    Pre-HAART

    n=51

    ,4

    ,2

    0

    P = 0.02

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    140

    Mois


    Maladie de Hodgkin et infection HIV

    Traitement

    • ABVD et MOPP-ABV considérés décevants

    • Chimiothérapie intensive

      • BEACOPP

      • Stanford V Spina, ASH 2001

        • 46 pts

        • RC: 37 / 45

        • Survie à 2 ans: 57%

    • Intensification

      • Auto-greffe


    Maladie de Hodgkin et infection HIV

    Traitement

    Tirelli ASH 2005


    ABVD – traitement de référence

    EFSn = 54

    OSn= 62

    Xicoy - 2007


    De l’importance de contrôler la charge virale HIV……

    OSEFS

    En fonction de la réponse immunologique

    Xicoy - 2007


    Pour conclure

    • Diminution mais persistance de l’incidence

    • « Des » lymphomes, « des » traitements

    • Chimiothérapie intensive + HAART

    • Prise en charge en milieu spécialisé


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