Lymphoprolif rations et infection hiv
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Lymphoproliférations et Infection HIV. Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris [email protected] Aout - 2007. Généralités. Incidence accrue (x 30-100) Lymphomes agressifs (B>>T) Le plus souvent déficit immunitaire sévère … lymphome primitif cérébral

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphoproliférations et Infection HIV

Lionel Galicier

Hôpital Saint-Louis, Paris

[email protected]

Aout - 2007


G n ralit s

Généralités

  • Incidence accrue (x 30-100)

  • Lymphomes agressifs (B>>T)

  • Le plus souvent déficit immunitaire sévère …

    • lymphome primitif cérébral

    • lymphome immunoblastique extra-nodal

  • … mais pas toujours

    • lymphome de Burkitt et Burkitt-like

    • MdH

  • Classification histologique difficile

    • Burkitt et Burkitt-like

    • grandes cellules, différenciation plasmocytaire

    • immunoblastique

  • EBV ≈ 60%


Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphomes et Infection HIV

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • Thérapeutique


Lymphoprolif rations et infection hiv

Evolution de l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)


Lymphoprolif rations et infection hiv

Non-Hodgkin ’s lymphoma

International Collaboration on HIV and Cancer,

JNCI 2000


Lymphoprolif rations et infection hiv

Evolution des caractéristiques des patients Saint-Louis (96 - 03)

58

68

72

58

CD4 < 200 : 24

CD4 > 500 : 8

29 %

29


Lymphoprolif rations et infection hiv

Impact des trithérapies

sur l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)

  • Délais sous trithérapie

    • Avant trithérapie12.9

    • ≤ 12 mois de trithérapie 8.8

    • > 24 mois de trithérapie 4.5

  • Réponse à la trithérapie

    • Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500)2.4

    • Non répondeurs9.9

  • Taux des CD4

    • < 50 vs >350 -> risque x 20


Lymphoprolif rations et infection hiv

LNH et infection HIV

Nouveaux facteurs prédictifs ?

  • CASCADE Collaboration (AIDS, 2004)

    • 7103 seroconversions -> 129 LNH (ni LPC ni MdH)

  • RR / pré-97

    • 97-98:0.66

    • 99-02:0.25

  • RR / CD4>350

    • 200-349: 1.93

    • 100-199: 1.44

    • < 100:11.18

CD4 meilleur que

  • nadir CD4

  • moyenne CD4 / temps

  • temps avec CD4 <100

… et la charge virale !?


Lymphoprolif rations et infection hiv

LNH et infection HIV

Pourquoi ce retard à la protection ?


Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphomes et Infection HIV

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • Thérapeutique


Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphomes et Infection HIV

  • Rôle du virus EBV

  • Activation polyclonale B

  • Déficit de l'activité CTL anti-EBV

  • Sélection clonale

  • Evènements moléculaires tumorigènes

  • Défauts de réparation du DNA


Lymphoprolif rations et infection hiv

EBV

  • LNH: 60%, MdH: 100%

  • Transformation cellulaire

  • Activation et prolifération du lymphocyte B

  • En situation de déficit immunitaire sévère, la « transformation » par EBV est un événement « suffisant »


Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphomes et Infection HIV

CD4

BURKITT

IMMUNOBLASTIQUE

Nodal

Extra-nodal

Monoclonal

Mono ou Polyclonal

1

00

c-myc +

c-myc -/+

EBV + / -

EBV +

5

10

ans


Lymphoprolif rations et infection hiv

?

HIV COVARIATES

LYMPHOMA

EBV

STATUS

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs

L.Galicier ,

G. Carcelain , Y. BenHadj Hmida , J. Gabarre ,

JC. Nicolas , B. Autran , E. Oksenhendler


Charge virale ebv et lnhiv

Charge virale EBV et LNHIV


Lymphoprolif rations et infection hiv

?

HIV COVARIATES

LYMPHOMA

EBV

STATUS

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs


Le statut immunovirologique ne pr dit pas la nature ebv de la tumeur

Le statut immunovirologique ne prédit pas la nature EBV de la tumeur


Lymphoprolif rations et infection hiv

HIV COVARIATES

LYMPHOMA

EBV

STATUS

?

EBV VIRAL LOAD

EBV CTLs


30 des patients ont un d ficit en ctl ebv quelque soit la nature ebv de la tumeur

30% des patients ont un déficit en CTL EBV quelque soit la nature EBV de la tumeur

30 PATIENTS

LYMPHOMES EBV+

LYMPHOMES EBV-


Une histoire de noeuds

Une histoire de noeuds

Avant HAART

M12 HAART

CD21

HE

CD21

p24

Avant HAART

Sous HAART

Alos 2005


Sous traitement

Sous traitement…

Pas de virus

Mais…

Des Ag…

RNA HIV1

gp120

p17

p24

HAART

HAART

HAART

PNAS 2005

controle


Etudes du r arrangement des g nes des ig 67 lnh hiv

Etudes du réarrangement des gènes des Ig67 LNH HIV

« Ag drivé »

  • Réarrangement clonal 97% vs 80% des PTLD

  • Germline in CPL et plasmablastique

  • Utilisation biaisée de certaines familles:

    • IgHV4 (46.6%)

    • IgHV3 (30%)

    • IgLV (55.3%)

  • Taux élevé de mutations somatiques

Capello ASH 2005


Lymphoprolif rations et infection hiv

LNH et infection HIV

Pourquoi ce retard à la protection ?

  • Persistance d’une stimulation B ?

  • persistance d’Ag viraux sur les FDC ?

  • dans les ganglions

  • alors que CV indétectable

  • Rôle de la reconstitution ?


Lymphomes et infection hiv

Lymphomes et infection HIV

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • thérapeutique


En r sum

En résumé


Sd d activation macrophagique sd d activation lympho histiocytaire salh

Fièvre

Splénomégalie

Cytopénie ≥ 2

TG, Fibrine, Ferritine

Histiocytose

Hémophagocytose

Moelle hypocellulaire

Ganglions:sinus

Foie:sinus, espace porte

Rate:pulpe rouge

Sd d’activation macrophagiqueSd d’activation lympho-histiocytaire (SALH)


Lymphoprolif rations et infection hiv

Fièvre

Hépato-Splénomégalie

Foie - cholestase, cytolyse

SNC - obnubilation, "méningite"

Rein - sd néphrotique (LGM, collapsing glomerulopathy, MAT)

Poumon - infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisés

Coeur - myocardite

Peau - rash

Digestif - hémorragie

SALH - Présentation clinique


Crit res diagnostics hlh 2004 janka schneider

Critères diagnostics HLH 2004 (Janka & Schneider)

Caractère familial / Déficit génétique

5/8 critères:

Fièvre

Splénomégalie

 2 cytopénies

Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie

Ferritine > 500 g/l

sCD25 > 2400 U/ml

Diminution activité NK

hémophagocytose


Lymphoprolif rations et infection hiv

SALH - Etoposide

  • EBV-HLH (Kyoto)

  • S. Imashuku, JCO 2001

    • Enfants & jeunes adultes

    • Facteurs pronostiques ?

      Analyse univariée

      Délai: Diag. - Trait. ( .01)

      Délai: Diag. - VP16 (< .01)

      Analyse multivariée

      Délai: Diag. - VP16 (<.01)


Lymphoprolif rations et infection hiv

Lymphomes et Infection HIV

  • Epidémiologie

  • Physiopathologie

  • Présentation clinique

  • Thérapeutique


Lymphoprolif rations et infection hiv

Traitement des lymphomes HIV

Historique

  • 82 - 88Echec des chimiothérapies classiques

  • 88 - 96Low-dose fait aussi « bien » que standard !

    • Chimiothérapie intensive « possible »

  • 96 - 2001On se rapproche des traitements « classiques »

    • Amélioration de la survie


  • Lymphoprolif rations et infection hiv

    ACVBP

    • 1988 - 91

    • La chimiothérapie intensive “classique” est possible au cours de l’infection HIV

    • Survie à deux ans ≈ 29% (Gisselbrecht et al. 1993)

    • Les facteurs pronostiques principaux sont le taux de CD4 et les signes généraux


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Low-dose vs standard mBACOD

    • 98 vs 94 patients

    • CR: 41% vs 52%

    • Survie médiane

      • 35 sem vs 31 sem

    • « low-dose » fait aussi mal que « standard »

    QuickTime™ et un décompresseur

    GIF sont requis pour visualiser

    cette image.

    L Kaplan 1996


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Evolution des stratégies thérapeutiques

    Saint-Louis 1990 - 2003

    Post - HAART

    n = 199

    Pre - HAART

    n = 164

    CR : 52 %

    CR : 70 %


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    1

    ,8

    Post-HAART

    n=200

    ,6

    Survie

    ,4

    Pre-HAART

    n=165

    ,2

    0

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    140

    160

    180

    Mois

    P = 0.0001

    LNH et infection HIV (90-96 / 96-03)

    Survie globale - St-Louis


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    LNH et infection HIV (6/96 - 10/03)

    Survie globale - St-Louis

    Naïfs

    Traités CV < 2.7 log

    Traités CV > 2.7 log

    1

    ,8

    n= 58

    ,6

    Survie

    n= 72

    ,4

    n= 68

    ,2

    0

    60

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    70

    80

    90

    Mois


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Lymphomes et infection HIV

    Place des antirétroviraux

    • Améliorent la survie

    • Doivent être maintenus

    • Interactions (RTV)

    • Suspensions ?

    NON !

    A Antinori, 2001


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie

    • Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50)

      • Médiane CD4 = 133 /mm3

      • R-CHOP -> décès par infection:14% vs 2% (p=.02)

      • -> survie médiane identique: 138 vs 121 sem.

    L.D. Kaplan, USA; Blood 2005


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    LNH et infection HIV

    Nouveaux facteurs pronostiques ?

    • Déficit immunitaire antérieur

      • manifestations cliniques

      • nadir CD4

      • durée

    • Possibilités de contrôle

      • de l’infection HIV

      • de reconstitution immunitaire

    • Pronostic du lymphome (IPI)

    • Phénotype GC vs Activé


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Cas particuliers

    • Lymphome primitif cérébral

    • LAL3 - Burkitt

    • Burkitt - non-Burkitt - Burkitt

    • Lymphoproliférations associés à HHV8

      • lymphome des séreuses

      • Maladie de Castleman

      • lymphome associé à une maladie de Castleman

    • Maladie de Hodgkin


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    • Déficit immunitaire sévère (CD4 < 50 /mm3)

    • Diagnostic difficile

    • Grandes cellules immunoblastiques B

    • EBV > 90%

    Lymphome primitif cérébral


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Evolution de l’incidence (/1000 pt.a)

    des lymphomes primitifs cérébraux


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Lymphome primitif cérébral et infection HIV

    Traitement

    • HAART

    • Corticothérapie à forte dose

    • Mono-chimiothérapie

      • methotrexate

      • aracytine

    • Poly-chimiothérapie

      • CHOP-MTX

    • Radiothérapie ?

      • encéphale < 20 Gy

      • surdosage sur la lésion


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    • Atteinte médullaire et neurologique

    • Syndrome de lyse

    • Urgence diagnostique et thérapeutique

    • Chimiothérapie intensive

    LAL3 - Burkitt


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Burkitt - non-Burkitt - Burkitt

    • Présentation clinique suggérant un Burkitt

    • Le plus souvent déficit immunitaire sévère

    • Grandes cellules parfois à différenciation plasmocytaire

    • Le plus souvent EBV+

    • Translocation du Burkitt (8;14) (8;22) (2;8)

      • Anomalies cytogénétiques surajoutées

    • -> Traiter comme un Burkitt ?


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    • Rôle du déficit immunitaire dans l’expression

    • clinique

    • morphologique

    • virologique

    • immunologique

    Les « Burkitt - non-Burkitt - Burkitt »


    Burkitt le pronostic sous haart

    Burkitt … le pronostic sous HAART

    Pre HAART

    Post HAART

    2 year

    Kaplan 2005


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Burkitt Stade IV (BM+ ou Neuro+) HIV+

    Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM)

    Median FU66 months ( 8-153.1)

    CR 44 (70%)

    NHL staging

    Histopathology:

    - Burkitt n = 38

    - Burkitt variant n = 25

    « B » symptoms: n = 51 (80%)

    ECOG > 2: n = 39( 62%)

    LDH > 5N: n = 28 ( 44% )

    Bone marrow: n = 50 ( 80% )

    CNS: n = 48 ( 76%)

    HIV status before NHL

    Median CD4 count: 239 / mm3 [ 16-1188]

    Median CD8 count: 1074 /mm3 [40-6356]

    AIDS: n = 13 (21%)

    ART: n = 33

    HAART: n = 31

    RNA HIV < 500 Copies/ml: n =16 ( 22% )

    ASH 2005


    Lmb 86 r sultats

    LMB 86- Résultats

    2-year overall survival : 47%

    2-year estimate DFS: 67.8 %

    2 year


    Burkitt facteurs pronostic

    Burkitt - facteurs pronostic

    b

    Good PI

    p.<0.0001

    Poor PI

    months

    a

    a

    A

    B

    C

    D

    months

    CD4 < 200/mm3ECOG > 3


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Castleman: diagnostic

    • Symptômes

    • Symptômes "B"

    • Polyadénopathies

    • Splénomégalie

    • Symptômes Respiratoires

    • Œdèmes

    • Sd sec

    • Coma

    • Kaposi

    • Biologie

    • Cytopénies

    • CRP très élevée

    • Gammaglobuline > 20g/l

    • Albumine < 30g/l

    • Cholestase

    • TP allongé

    • Test de Coombs Direct +

    • DNA-HHV8 / PBMCs +++


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    MCM: le diagnostic est histologique …

    • Type Plasmocytaire ou mixte

      • Hyperplasie folliculaire

      • Hyalinisation CGs

      • Couronne du manteau

        « bulbe d’oignon »

      • Hyperplasie vasculaire interfolliculaire

      • Plasmocytose interfolliculaire


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    MCM: diagnostic

    • « Plasmablastes » KSHV/HHV8 +

    • IHC (LNA moAb)


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    1

    ,8

    Survie

    ,6

    ,4

    ,2

    0

    5

    15

    20

    25

    30

    35

    0

    10

    Mois

    LNH sur une cohorte MCM-HIV(n= 27/ 77)

    • histologie: 29 LNH / 27 pts

      • PEL 5

      • « PEL-like » 10

      • Plasmablastique14


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Quel scénario ...?

    lymphome

    Plasmablastique

    Prolifération lymphoide

    polyclonale

    Microlymphome


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Primary Effusion Lymphoma (PEL)

    Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV

    • rare – terrain HIV ou sujets agés

    • « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite

    • Atteinte extra-séreuse fréquente

    • Grandes cellules B

    • immunoblastique/anaplasique

    • phénotype activé non-B non-T

    • CD30+ CD38+ HLA-DR+

    • HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80%

    • Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes


    Pel pronostic sur patients 30 hiv e boulanger 2005

    PEL: pronostic sur patients 30 HIV+E. Boulanger 2005

    • Atcd KS: 20

      • Atcd MCD: 10

    • Lésions extraséreuses: 12

    • RR p

    • PS> 263%4.830.005

    • Alb<30 g/l70%4.100.02

    • EBV+71.5%0.23

    • CD4<10047%0.87

    • HAART+57% 0.39 0.036

    • VL<20042%0.15

    • HD-MTX43%0.300.01


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Maladie de Hodgkin

    • Incidence accrue ( x 5-10) En augmentation?

    • Incidence dépendante des CD4

    • Médiane des CD4 au diagnostic ≈ 200 /mm3

    • Association à l’ EBV: 100%vs 50%

    • Cellularité mixte: 60%vs 20%

    • Stade IV: 60%vs 15%

    • Assez mauvais pronostic


    Maladie de hodgkin

    Maladie de Hodgkin

    CD4


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Maladie de Hodgkin et Infection HIV (96 - 03)

    Saint-Louis


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    MdH et infection HIV (90-96 / 96-03)

    Survie globale - St-Louis

    1

    Post-HAART

    n=63

    ,8

    Survie

    ,6

    Pre-HAART

    n=51

    ,4

    ,2

    0

    P = 0.02

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    140

    Mois


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Maladie de Hodgkin et infection HIV

    Traitement

    • ABVD et MOPP-ABV considérés décevants

    • Chimiothérapie intensive

      • BEACOPP

      • Stanford V Spina, ASH 2001

        • 46 pts

        • RC: 37 / 45

        • Survie à 2 ans: 57%

    • Intensification

      • Auto-greffe


    Lymphoprolif rations et infection hiv

    Maladie de Hodgkin et infection HIV

    Traitement

    Tirelli ASH 2005


    Abvd traitement de r f rence

    ABVD – traitement de référence

    EFSn = 54

    OSn= 62

    Xicoy - 2007


    De l importance de contr ler la charge virale hiv

    De l’importance de contrôler la charge virale HIV……

    OSEFS

    En fonction de la réponse immunologique

    Xicoy - 2007


    Pour conclure

    Pour conclure

    • Diminution mais persistance de l’incidence

    • « Des » lymphomes, « des » traitements

    • Chimiothérapie intensive + HAART

    • Prise en charge en milieu spécialisé


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