闡釋受損基因
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闡釋受損基因 修復 機制 癌症臨床應用基礎 PowerPoint PPT Presentation


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闡釋受損基因 修復 機制 癌症臨床應用基礎. Prof. Grzegorz Ira 貝勒醫學院 Baylor College of Medicine. Prof. Anna Malkova 愛荷華大學 University of Iowa. 冀宏源 助理教授 國立臺灣大學 與中研院合聘 National Taiwan University Academia Sinica. Prof. Patrick Sung 耶魯大學 Yale University. 癌症連續 31 年居十大死因之首. 民國 101 年 國人十大死因. 正常細胞.

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闡釋受損基因 修復 機制 癌症臨床應用基礎

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Presentation Transcript


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闡釋受損基因修復機制癌症臨床應用基礎

Prof. Grzegorz Ira

貝勒醫學院

Baylor College of Medicine

Prof. Anna Malkova

愛荷華大學

University of Iowa

冀宏源助理教授

國立臺灣大學

與中研院合聘

National Taiwan University

Academia Sinica

Prof. Patrick Sung

耶魯大學

Yale University


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癌症連續31年居十大死因之首

民國101年國人十大死因

正常細胞

癌細胞

Photos courtesy of G. S. Martin

資料來源:衛生福利部(原衛生署)


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自由基的攻擊

基因損傷(如DNA雙股斷裂)、修復、與癌症。

輻射線

環境中的突變劑

DNA雙股斷裂

DNA複製受損

修復受損的DNA

細胞凋亡


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若修復DNA的反應失調則••••

安潔莉娜裘莉

  • 基因體的不穩定,如染色體

  • 的斷裂等

  • 老鼠的胚胎無法發育

  • 癌症的高發生率

  • 遺傳性乳癌 : BRCA基因突變

  • 不孕等性狀


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“同源重組”反應修復DNA的機制

斷裂的雙股DNA

單股DNA

D-loop 結構

同源配對及交換

聚合酶進行複製

DNA修復完成


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哪些基因參與聚合酶修復DNA的反應 ?

D-loop 結構

聚合酶進行複製

DNA修復完成


5884025

Prof. Grzegorz Ira

貝勒醫學院

Baylor College of Medicine

Prof. Anna Malkova

愛荷華大學

University of Iowa


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以遺傳學和酵母菌為研究材料

Pif1解旋酶能幫助細胞有效的修復受損的DNA

Pif1解旋酶:

解開雙股螺旋DNA

酵母菌

Molecular Cell Biology, 2013


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Pif1解旋酶促進修復DNA的分子機轉尚未明暸

D-loop 結構

聚合酶進行複製

DNA修復完成


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生化學研究

體外建構反應系統

遺傳學研究

生物性狀


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建構體外同源重組反應系統

至少須13種高純度的蛋白質

D-loop 結構

Rad51, RPA, Rad54

RFC1, RFC2, RFC3,

RFC4, RFC5, PCNA,

Pol3, Pol31, Pol32,

Pif1

聚合酶進行復製

DNA修復完成


5884025

Prof. Patrick Sung

耶魯大學

Yale University

冀宏源助理教授

國立臺灣大學

與中研院合聘

National Taiwan University

Academia Sinica


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純化蛋白質來建構體外同源重組反應系統

酵母菌和細菌的

蛋白質表達系統

大量養菌約24-48升

細胞破碎

得到高純

度的蛋白質

細胞萃取物

在冷房進行蛋白質純化

Lehninger Principles of Biochemistry, 2013

Molecular Cell Biology, 2013


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須13種高純度的蛋白質

4分鐘

8分鐘

同源雙股DNA

突變

突變

正常

正常

D-loop 結構

Rad51, RPA, Rad54

RFC1, RFC2, RFC3,

RFC4, RFC5, PCNA,

Pol3, Pol31, Pol32,

Pif1

Pif1解旋酶

DNA 聚合酶

Rad51, Rad54

DNA 聚合酶

DNA複製

以修復缺

失的DNA

Pif1解旋酶

同源重組反應

DNA複製以修

復缺失的DNA

雙股DNA斷裂所

產生的單股DNA

D-loop 結構

單股DNA


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Pif1解旋酶促使DNA聚合酶能有效地複製DNA,以完成DNA修復及維持基因體的穩定性

斷裂的雙股DNA   

聚合酶

D-loop 結構

Pif1解旋酶

聚合酶進行複製

Pif1解旋酶失活的狀況下

Pif1解旋酶解開雙股DNA

DNA修復完成

DNA異常


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基礎研究到臨床醫學應用

在癌症細胞株,抑制Pif1的活性會促使癌細胞凋亡

1.篩檢臨床癌症病人的Pif1解旋酶表達量,來研究Pif1解旋酶與癌症治療的臨床醫學實驗。

2.高純度的Pif1解旋酶可用於建構藥物篩選平台,來研發Pif1的抑制劑。

Cancer Research, 2011, 71(14) 4998


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從生化學的研究來探討DNA修復的分子機轉

同源重組

癌症

基因多樣性

結構及單分子研究

細胞及動物實驗

生化機制探討

癌症的診斷與治療


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誌謝

國立臺灣大學 (深耕計劃)

國立臺灣大學生命科學院

國立臺灣大學生化科學研究所

中央研究院生物化學研究所

行政院國家科學委員會


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冀宏源實驗室研究團隊


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