药物不良反应与药源性疾病 D rug adverse reaction and Drug-induced disease

1. 药物不良反应与药源性疾病Drug adverse reaction andDrug-induced disease 药理教研室 田 琼 Tel.773701 tqiong@fmmu.edu.cn 2008硕士 临床药理学 徐叔云主编

2. 反应停是妊娠的母亲为治疗失眠症服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12 000多名这种形状如海豹一样的婴儿。

3. 起因：注射欣弗引起严重不良反应涉及厂家：上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司波及省份：辽宁、青海、黑龙江、山东、广东、长春、浙江、河北、湖北、河南等。死亡名单：哈尔滨一名6岁女孩因静点克林霉素导致死亡；湖北宜昌1人死亡；河北沧州一70多岁男性因注射欣弗死亡；陕西咸阳一女子感冒注射欣弗后死亡；湖南张家界市一老教师注射“欣弗”后死亡；四川一老人输液后死亡；哈尔滨76岁老太疑注射欣弗后死亡；四川、湖南两省各有1人怀疑因使用“欣弗”死亡。起因：注射欣弗引起严重不良反应涉及厂家：上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司波及省份：辽宁、青海、黑龙江、山东、广东、长春、浙江、河北、湖北、河南等。死亡名单：哈尔滨一名6岁女孩因静点克林霉素导致死亡；湖北宜昌1人死亡；河北沧州一70多岁男性因注射欣弗死亡；陕西咸阳一女子感冒注射欣弗后死亡；湖南张家界市一老教师注射“欣弗”后死亡；四川一老人输液后死亡；哈尔滨76岁老太疑注射欣弗后死亡；四川、湖南两省各有1人怀疑因使用“欣弗”死亡。 不良反应表现：出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。国家要求：责成安徽省食品药品监督管理局采取紧急控制措施，控制该药品不在临床继续使用。该药品生产企业立即全部收回该企业6月份以来所生产的所有批次克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，暂停该产品的生产、销售和使用，确保不良事件不再蔓延和重复发生。 欣弗事件 报告人签名：

4. 欣弗直接责任人被追究责任 欣弗事件后安徽华源药厂两千员工停工回家

5. 2006年关于药物不良反应的“齐二药”事件、鱼腥草注射液暂停使用事件。2006年关于药物不良反应的“齐二药”事件、鱼腥草注射液暂停使用事件。 全国收到各种药物不良反应报告达到十七万三千四百八十份，比上年增加了近一倍半，这个数字急剧增加，是国家加强监控的结果，但也表明了药物不良反应正越来越严重的威胁到百姓的生命安全。

6. 中国不合理用药者约占用药者的11%至26%；每年5000多万住院人次中与药物不良反应有关的可达250多万人，其中死于药物不良反应的约有近20万人。中国不合理用药者约占用药者的11%至26%；每年5000多万住院人次中与药物不良反应有关的可达250多万人，其中死于药物不良反应的约有近20万人。 美国1986年证实的26700余份药物不良反应报告中，有近四分之一是严重的，其中18%导致住院，6%死亡。美国估计每年约有14万人死亡于药物不良反应，为死因的第4位。

7. 上海一些中小学生家长，把属于国家二级控购药物的中枢神经兴奋药“利他林”当成“聪明药”，自行给上课思想不集中，以为是得了小儿多动症的孩子吃，结果使许多孩子服用后不思饮食，面色苍白，甚至产生抑郁等不良反应。中国180多万名聋哑儿童中，有超过百万是因滥用抗生素而引起药物中毒性耳聋，而且目前仍以每年2万的速度增长。 • 中国的大量药物不良反应病例报告中，涉及药物近千种，其中因使用乙双吗啉、乙亚胺而导致白血病、癌症的就多达200多人，而且半数以上病人在报告时就已撒手人寰；因使用酮康唑引起严重肝脏损害和死亡的有30多人；使用左旋咪唑致间质性脑炎死亡的90多人。 • 中国内地每年的住院病人中有超过500万人可能发生药品不良反应，它的危害不容低估。应该通过宣传药物不良反应的沉痛教训，引起大家重视，并大力普及相关知识以减少和减轻不必要的损害。

8. 药源性疾病发生增加的原因（1）化学药物日益增多。（2）临床用药不合理。药源性疾病发生增加的原因（1）化学药物日益增多。（2）临床用药不合理。

9. 药物是一把双刃剑，它能治病也能致病。随着药物的广泛使用，药源性疾病对人类健康的危害也越来越大，理性看待药源性疾病，合理使用药物是降低药物不良反应危害的重要前提。

10. 提出问题:如何发现药物不良反应和药源性疾病?提出问题:如何发现药物不良反应和药源性疾病?

11. 什么是药物不良反应定义? 什么是药源性疾病? 如何诊断药物不良反应? 治疗药物不良反应的原则? 如何监测药物不良反应?

12. 一、药物不良反应定义： 药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应 包括：副作用、毒性反应、依赖性、过敏反应、特异质反应、致畸、致癌和致突变反应。 世界卫生组织对药物不良反应所下的定义是：“在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，人接受正常剂量的药物时出现的任何有害的和用药目的无关的反应”。所要监测的药物不良反应是在“正常用量，正常用法”下出现的不良反应。

13. 药源性疾病：是由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病，其实是药物不良反应的结果。药源性疾病：是由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病，其实是药物不良反应的结果。 药源性疾病其实就是药物不良反应在一定条件下由量变转化到质变而产生的不良后果。

14. A型反应：与药物剂量有关的反应通常在动物毒理学研究中发现，可预测。A型反应：与药物剂量有关的反应通常在动物毒理学研究中发现，可预测。 二、分类：（与药物剂量关系） B型反应：与药物剂量无关的一类反应。首次用药时不可预测。

15. 与剂量有关和无关的不良反应 与剂量有关 与剂量无关 反应性质 定量 定性 可预见性 可 否 发生率 高 低 死亡率 低 高 肝肾功能障碍 毒性增加 不影响 预防 调整剂量 避免用药 治疗 调整剂量 停止用药

16. 量效关系密切型药源性疾病： 1.药效学和药代动力学的差异。 2.药物治疗指数的差异。 3.药物制剂学的差异。 4.遗传药理学的差异。 5.肝脏疾病。肝功能不全，影响药物的代谢和排泄。肝硬化时,肝脏合成白蛋白能力低,对临床合理用药的关系很大。 6.心脏病。充血性心力衰竭影响药物体内代谢。

17. 7. 肾脏疾病。在肾功能不全某些药物会产生毒性。减小用药剂量,应根据某些药代动力学的原则。（1）因肾功能不全而药物在体内的分布明显改变者,应调整用药量。地高辛在肾功能不全的病人心脏的分布减少1/3。（2）多次给药而药物达到血药浓度稳态时间太长,药物半衰期也长,所以应减量。（3）单位时间内药物被清除的少,维持剂量应减少或给药次数减少。（4）在严重肾损伤时,血浆的蛋白量低,所以药物与白蛋白结合的量少。8.甲状腺疾病。甲状腺功能亢进时,肝脏代谢药物的能力增强；甲状腺功能低下时,则肝脏代谢药物的能力下降。9.水和电解质平衡失调。水和电解质失调也能改变某些药物的药效。

18. 量效关系不密切型的药源性疾病 • 1.药物的变态反应药物的变态反应：用药后产生的与药理特性无关不良反应,有速发性的,有迟发性的；与药物剂量无线性关系。可认为是免疫反应。临床表现：皮疹,红斑,血清病,荨麻疹,哮喘,血管性水肿等。 药物： 病人： • 2.药物变态反应的机制和类型 • 3.遗传药理学的变异引起毒性反应

19. 分类（根据不良反应的性质） 副作用: Side Effect 与治疗目的无关的药理学作用所引起的反应。 毒性作用：Toxic Effect 药物剂量过大或用药时间过长对机体的有害作用。 后遗效应：Residual Effect 停药后残留体内低于最低有效治疗浓度的药物引起的效应。 依赖性：Dependence Effect 反复使用某种药物停药后产生的精神和躯体对此种药物的依赖。

20. 特异质反应：Idiosyncratic Reaction 药物引起的遗传学性异常 变态反应： Allergic Reaction 免疫系统介导的过敏反应。 致癌作用：Carcinogenesis 致畸作用：Teratogenesis 三致 致突变作用：Mutagenesis 药物和遗传物质相互作用的结果。

21. 药物致癌作用原理 间接作用(母药)(前致癌物) I 期代谢 结合反应 解毒 II期代谢 代谢性活化 亲电性致癌物 直接作用（烷化剂） 与组织亲核物质共价结合(DNA、RNA?蛋白质?) 体细胞突变 起始 致癌基因活化或/和抑癌基因失活 细胞增殖调控异常 再突变 免疫保护作用 ?? 启动和发展 生长成肿瘤块

22. 药物引起癌变三种可能性 • 激素遗传因子毒性抑制免疫反应

23. 具有致癌作用的药物 抗肿瘤药物 其它药物 多柔比星 氯霉素 苯丁酸氮芥 氯仿 环磷酰胺 已烯雌酚 美法仑 甲硝唑 丝裂霉素 呋喃妥因 丙卡巴肼 呋喃西林 链佐星 非那西丁 乌拉奥司汀

24. 用于测试药物是否具有致癌作用的方法： 长期的体内试验： 临床观察、药物流行病学研究。 短期体外实验： 药物经过体内或体外代谢转化后，其代谢产物与DNA共价结合的能力。 药物对染色体的损伤能力。 药物的突变试验。 哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成。

25. 致畸作用 药物引起发育细胞或组织发生改变： 基因突变 染色体断裂、染色体不能分离 干扰有丝分裂 改变核酸的结构和功能 使正常前体和底物缺乏 封闭能源，减少能量产生 改变细胞膜特性 使渗透平衡失调 抑制酶活性 通过上述机制引起病理性异常： 胚胎发育异常 细胞死亡过多或过少 不能发生细胞相互作用 生物合成障碍 形态发生运动不良 组织机械破碎 由于这些病理异常，使细胞或细胞产物生成过少而影响局部形态发生或功能成熟，或者引起生长和分化障碍，最终导致胎儿畸形。

26. 妊娠第3-8周内较易因用药引起畸形，因此在3个月内应避免使用药物。如果因其他疾病必须用药，应选用有确切证据无致畸作用的药物。妊娠第3-8周内较易因用药引起畸形，因此在3个月内应避免使用药物。如果因其他疾病必须用药，应选用有确切证据无致畸作用的药物。 尤其一些有显著镇吐作用的中枢神经药物，如西地泮、巴比妥、氯丙嗪等均可能有致畸作用。

27. 在致畸因子作用下，是否发生畸形，结果如何，还取决于下列一些因素： 1. 孕妇对致畸因子的感受性，在个体之间存在着差异。 2. 胎儿发育的不同阶段，对致畸因子的感受性不同，大多数致畸因子有其特定的作用阶段。 3. 致畸因子的作用机制有所不同，例如有些致畸药物可抑制酶或受体的活性，有些是干扰分裂时期纺锤体的形成，还有的封闭能源并抑制能量的产生，进而抑制正常形态发生所需的代谢过程。许多药物和病毒对某种组织、器官有特别亲和性，故特别易侵及某种组织和器官，如所谓亲神经性或亲心脏性等，它们会损伤一些特定的器官，影响其发育。 4. 致畸因子的损伤与剂量有关，通常是剂量越大，毒性越大。理论上讲，应该有安全剂量。但实际上，由于致畸过程具有多方面的决定因素，难以一概而论，故已经确定的致畸剂在妊娠期间应绝对避免，因为尤其是对个体来讲，难于判定绝对安全剂量。 5. 致畸因子的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、畸形或功能缺陷。究竟出现何种后果，则取决于致畸因子，母体及胎儿胎盘的相互作用如何。

28. 沙利度胺片（反应停）【别名】 沙利度胺;太胺哌啶酮;太谷酰亚胺;太咪哌啶酮 ,反应停【外文名】Thalidomide 【适应症】 为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。 【用量用法】 口服：每日１００～２００ｍｇ，分４次服。对严重反应者，可增至３００～４００ｍｇ（反应得到控制即逐渐减量）。对长期反应者，需要较长期服药，每日或隔日服２５～５０ｍｇ。 【注意事项】 1.本品有强烈致畸作用，妊娠妇女禁忌。非麻风病病人不应使用此药。 2.不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、面部浮肿等。 3.近年发现本品有免疫抑制作用，可用于骨髓移植。 【规格】 片剂：每片２５ｍｇ。

30. 致突变作用 药物可能引起细胞的遗传物质（DNA 、染色体）异常，从而遗传结构发生永久性改变（突变）。如果突变发生在精子或卵子等生殖细胞，即可导致遗传性缺损。

31. 授乳母亲禁用药物: • 抗癌药、红霉素(静注) 锂、抗甲状腺药、青霉素、 苯妥英钠、苯二氮卓、链霉素、甲哨唑、氯化物、四环素、萘啶酸、氯霉素、磺胺、呋喃妥因、皮质激素(大量)、 异烟肼、放射性碘、麦角生物碱、抗凝剂、 维生素D、甲基麦角酰胺、口服避孕药、 黄嘌呤、免疫抑制剂、口服降糖药

32. WHO关于不良反应的分类 Side effect 副反应 Adverse event 不良事件 Adverse reaction 不良反应 Unexpected adverse reaction 意外不良反应 Signal 信号 Side effect 副反应 药物常用剂量引起的与药理学特性有关但非用药目的的作用。 Adverse event 不良事件 药物治疗期间发生的不良医疗事件，不一定与治疗有因果关系。 Adverse reaction 不良反应 正常剂量时发生的有害或非治疗目的的药物反应。 Unexpected adverse reaction 意外不良反应 未能预料的不良反应。 Signal 信号 与药物有因果关系的报告。（一次以上）

33. 三、药物不良反应的病因学基础 变态反应 1.先天性反应异常： 遗传性反应异常 敏感增高性异常 2.获得性异常： 3.药物因素： 4.药物相互作用： 5.间接反应：

34. 变态反应 先天性反应异常： 遗传性反应异常 敏感增高性异常

35. 药物潜在的免疫原性 药物作为半抗原与体内的蛋白结合形成抗原 1）变态反应: 参与自身抗原抗体的反应 药物引起自身抗体的合成

36. 变态反应 • Ⅰ：速发型超敏反应 • Ⅱ：细胞毒性超敏反应 • Ⅲ：免疫复合物超敏反应 • Ⅳ：迟发型超敏反应 • Ⅴ：自身免疫反应

37. 从临床实际看,变态反应常见的有下列几种 • (1)药热：应用青霉素,苯妥英钠,肼屈嗪,奎尼丁产生的药热与其它症状无关,病人常常无其它临床症状,只是低热,停药后低烧渐消。(2)药疹：由于药源性皮疹和临床上常见的皮疹难以鉴别，而至今未见统一的分类法。

38. (3)结缔组织病：类似红斑狼疮综合征。常常波及到关节,常见于下列药物,普鲁卡因胺,肼屈嗪,苯妥英钠和乙琥胺。慢乙酰化病人应用肼屈嗪和普鲁卡因胺时,最容易发生红斑狼疮。(3)结缔组织病：类似红斑狼疮综合征。常常波及到关节,常见于下列药物,普鲁卡因胺,肼屈嗪,苯妥英钠和乙琥胺。慢乙酰化病人应用肼屈嗪和普鲁卡因胺时,最容易发生红斑狼疮。 (4)血液系统障碍:血液系统的障碍表现在血小板减少, 白细胞减少,粒细胞减少,溶血性贫血以及再生障碍性贫血。 (5)呼吸系统病症：最常见的是哮喘,特别是由阿司匹林引起的哮喘。

39. 表1 自发性与药源性红斑狼疮特性的区别 自发性 药源性 年龄与性别 常见于青年妇女 无区别 肾损害 常见 少见 血清 补体低 正常 DNA抗体 常见(DNA双链) 不常见

40. 常见的几种药疹 1）中毒性红斑:这是一种常见的药疹,病变呈斑丘疹,类似麻疹或猩红热丘疹,有时类似多红斑,偶见荨麻疹。常见于下列药物青霉素,磺胺,链霉素,利尿剂,保泰松等。 2)荨麻疹：常见于青霉素,阿司匹林,可待因,右旋糖酐及X线造影剂等。 3)多发型红斑:常见于四肢伸侧,呈疱疹,严重者出现在口腔、咽喉、眼、尿道、阴道等处粘膜,又名斯-约综合征(Stevens-Johnson Syndrome),常见于青霉素,磺胺类,巴比妥,保泰松等。 4)结节型红斑：见于磺胺类,口服避孕药。 5)皮肤脉管炎：呈现可触性紫癜,水泡,脓泡,坏死性溃疡。常见于磺胺,保泰松,利尿剂,吲哚美辛,苯妥英钠,别嘌醇等。

41. 6）紫癜:凡能引起血小板减少的药物都能引起紫癜,如奎宁,奎尼丁,虽然有些药物不引起血小板紫癜,但能损害毛细血管的脆性者,也可以造成紫癜。如皮质固醇类药物,利尿剂,甲丙氨酯等。6）紫癜:凡能引起血小板减少的药物都能引起紫癜,如奎宁,奎尼丁,虽然有些药物不引起血小板紫癜,但能损害毛细血管的脆性者,也可以造成紫癜。如皮质固醇类药物,利尿剂,甲丙氨酯等。 7）剥脱性皮炎和红皮病：呈现红色鳞状剥脱性皮肤损伤，有时皮炎较广泛，常见于下列药物:保泰松，异烟肼，卡马西平。 8）光敏反应：下列药物可使皮肤对光线敏感,出现皮疹,如磺胺,利尿剂,四环素,胺碘酮,吩噻嗪类等。 9)固定性皮疹:皮疹呈现界限清楚,圆形,红斑皮疹,局部有色素沉着。常见于巴比妥，磺胺，四环素和酚酞等。 10）中毒性皮肤坏死症(赖氏综合征 LyellFs Syndrome):这种严重性上皮脱落性皮炎,呈鳞片状的脱落,常见于苯妥英那钠、磺胺、四环素,别嘌醇和保泰松等。

42. 2）遗传性反应异常 （1）药代动力学异常： 代谢速率的个体差异 代谢物类型的个体差异 （2）药效动力学异常： （3）特异性反应：

43. 3）先天性敏感增高引起的反应 年龄： 妊娠：

44. 2.获得性异常： 1）肝脏疾病 2）肾脏疾病 3）药物受体异常

45. 药源性肝脏疾病 • 药物所引起的肝损害的发生率为9.5%。常见的药源性肝病有肝细胞直接中毒型和间接中毒型,这种类型与用药量有关。另外一种类型是特异体质反应型, 与剂量反应的关系不密切。1 中毒性肝病是药源性疾病常见的肝病。（四氯化碳直接损害肝细胞,肝细胞功能丧失；四环素肝脏的毒性多见脂肪肝）。2 胆汁郁积性肝病也是药源性肝病常见的。（氯丙嗪,用药后2～4周可以发生阻塞性黄疸）。

46. 3 病毒性肝炎样肝损伤造成这样肝损伤的药物逐年增加,氟烷肝炎发生数也增加约1/2500,致命性肝坏死的发生数为1/35200,特别是重复应用危险性更大。 4 胆红素代谢障碍药物影响胆红素的代谢主要是干扰胆红素与血清白蛋白竞争性结合,取代胆红素,未结合的胆红素通过血脑屏障,进入大脑,造成核黄疸。（水杨酸类和磺胺类药物常见这种毒性反应）。 5 慢性活动性肝病人们对于慢性活动性肝病却认识不足,近年来由于免疫毒理学的发展,对药物是半抗原,可从免疫反应去认识毒性反应,在药理学和毒理学界引起很大关注。

47. 新的药源性疾病 1 喹诺酮类药物胃肠道的不良反应最为常见。中枢神经系统不良反应也有发生。总发生率约1.0%～4.4%,诺氟沙星为4.4%,环丙沙星为1.5%,氧氟沙星为1.0%,依诺沙星为1.2%。对肝功和肾功也有一定影响。 2 生物工程药物由于分子生物学的建立和遗传基因工程技术的飞速发展,带动了医学和生物学的发展,使人们对人体生理活动和病理变化深入到分子水平上去认识。理论上讲这类药品是用基因工程技术模拟人体调节因子的特性制造而成的,不应该产生不良反应,但实际上从已上市的几种药物确实出现了一些与化学性药物不同的不良反应。

48. 干扰素(IFN)自从1957年以来,各种干扰素在临床上试用过程中,一种急性不良反应一流感样综合征(Flu-Like Syndrome)出现了,发生率约90%。多在用药后数小时或第一天,寒战发热,血压不稳,心悸,头痛,肌肉疼痛,胃肠功能紊乱等,一般不需要处理可自愈。连续用药2～4周发生的不良反应,典型症状有神经毒性。用药数月以上者可影响免疫能力。 白介素-2(IL-2)白介素-2用于治疗肿瘤病人,常见不良反应有流感样综合征,发生率约60%～100%。如用碘制剂出现过敏现象。另一种不良反应表现为神经和精神功能障碍,肌肉痛和骨痛是一过性的。另一严重不良反应是血管渗漏现象。白介素-2也影响肝、肾功能和造血功能

49. 集落刺激因子(CSF)目前集落刺激因子有两种产品,一是粒细胞集落刺激因子(G-CSF),二是粒细胞-巨噬细胞集落剌激因子(GM-CSF),这两种产品都用于放疗和化疗所致白细胞减少症。由于这两种产品都具有动员白细胞的释放,促进骨髓造血细胞的增殖和分化之功能,如用量不当容易造成骨髓空虚衰竭,继发感染。两种集落剌激因子对肝、肾功能都有影响。集落刺激因子(CSF)目前集落刺激因子有两种产品,一是粒细胞集落刺激因子(G-CSF),二是粒细胞-巨噬细胞集落剌激因子(GM-CSF),这两种产品都用于放疗和化疗所致白细胞减少症。由于这两种产品都具有动员白细胞的释放,促进骨髓造血细胞的增殖和分化之功能,如用量不当容易造成骨髓空虚衰竭,继发感染。两种集落剌激因子对肝、肾功能都有影响。 红细胞生成素(EPO)红细胞生成素是肾衰病人进行透析时,维持血红蛋白和红细胞数量的常用药,常用剂量约有5%的病人也可能发生流感样综合征。该产品临床上不良反应主要是心血管功能障碍。

50. 3.药物因素 1）剂量过大、生物利用度改变、不恰当给药途径引起的不良反应 2）停药反应 3）立体异构药物和不良反应