Principes de la pharmacologie
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Principes de la pharmacologie. John J. Leddy [email protected] Objectifs d ' apprentissage. Décrire les paramètres pharmacocinétiques suivants et comment ils sont dérivés , s ' il y a lieu :

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Principes de la pharmacologie

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Principes de la pharmacologie

Principes de la pharmacologie

John J. Leddy

[email protected]


Objectifs d apprentissage

Objectifsd'apprentissage

  • Décrire les paramètrespharmacocinétiquessuivants et comment ilssontdérivés, s'ily a lieu :

    • clairance, volume de distribution constante de vitessed'élimination, demi-vie d'élimination, biodisponibilité, effet de premier passage, promédicaments, étatd'équilibre, délaid'atteintede l'état d'équilibre, dose d'attaqueet doses d'entretienet processus de premier ordre par opposition à la cinétique de saturation.

  • Faire la distinction entre la phase I et la phase II du métabolisme des médicaments et décrire comment les enzymes qui métabolisent les médicamentspeuventêtreimpliquésdans les interactions médicamenteuses.

  • Reconnaîtrel'importance de la pharmacogénétiquedans le métabolisme des médicaments.

  • Distinguer les principauxsubstrats, inhibiteurs et inducteurs des enzymes importantes qui métabolisent les médicaments.


Cas 1

Cas #1

  • G.B. est une dame de 78 ans admise pour une septicémie d’origine urinaire.

  • À l’admission, l’équipe médicale initie un traitement empirique à la ciprofloxacine par voie intraveineuse et ce, après avoir effectué des prélèvement sanguins pour hémocultures.

  • 24 heures plus tard, les résultats d’hémoculture révèlent la présence d’entérocoques nécessitant un changement d’antibiothérapie.

  • La ciprofloxacine est alors cessée pour débuter la combinaison ampicilline 1g IV q6h et gentamicine 80 mg IV aux 8 h.


Principes de la pharmacologie

  • Dessine la courbe concentration en fonction du tempsde la gentamicine durant les premiers 48 heures de thérapie


Principes de la pharmacologie

concentration

Gentamicine80 mg q8h

Vd= 21 L

t1/2= 6 hrs

kel = .69/t1/2

temps


Principes de la pharmacologie

  • Dessine la courbe logarithmique de concentration en fonction du temps de la gentamicine durant les premiers 48 heures de thérapie


Principes de la pharmacologie

[méd]t = [méd]ini e-k t

ln[méd]t = -kt + ln[méd]ini

y = mx + b

Pente = - k, k est la constante d'élimination

… la transformation logarithmiquede cettecourbeproduitunedroitek = constanted'éliminationt= demi-vie


Principes de la pharmacologie

  • Que signifie le terme « demi-vie »?

  • Comment peut-on déduire la demi-vie à partir de la courbe logarithmique?


Demi vie

Demi-vie

  • La demi-vie d'élimination(t 1/2)

  • le temps nécessaire pour réduire la concentration sanguine du médicament par 50%

  • la demi-vie est normalement constante,mais sa durée varie d'un médicament à l'autre

  • la demi-vie est indépendante de la dose


Principes de la pharmacologie

t1/2= 4 hrs


Principes de la pharmacologie

  • Si on cesse de prendre un médicament, combien de temps doit-on attendre avant que le médicament soit éliminé du corps?

4-5 demi-vies

La même cinétique est respectée si on cesse l’administration d’un médicament (4-5 demi-vies avant la disparition du médicament) ou si on change le dosage d’un médicament


Principes de la pharmacologie

après4-5 demi-vies, à peu près de 95% de la dose est excrété

t demeure éliminé

1:50% 50%

2:25% 75%

3:12.5% 87.5%

4:6.25% 93.75%

5:3.12% 96.87%


Principes de la pharmacologie

Quelle est la relation entre la demi-vie et la constante d'élimination (k) ?

[méd]t = [méd]ini e-k t

si [méd]t = [méd]ini / 2, par substitution, on peutconclureque

[méd]ini/2 = [méd]ini e-kt

½ = e-kt

-ln(2) = - kt

t½ = ln2 / k


Principes de la pharmacologie

  • De quelle façon les paramètres suivants influencent-ils la forme de la courbe concentration en fonction du temps de la gentamicine?

    • Absorption

    • Distribution

    • Métabolisme

    • Excrétion


Principes de la pharmacologie

absorption

métabolismeet élimination

distribution

ADME


Principes de la pharmacologie

  • Si le dosage de gentamicine était changé à 240mg IV Q24 h (même dose totale par jour 240mg =3x80mg),quels seraient les changements observés au niveau de la courbe concentration en fonction du temps et log (concentration) en fonction du temps?


Principes de la pharmacologie

[méd]max =

[méd]min =

Si log [méd],

pente (kel) sera semblable

concentration

temps


Principes de la pharmacologie

  • Que veut dire le terme aire (AUC) ou surface sous la courbe (SSC) ?

  • Y a-t-il une différence entre la surface sous la courbe de gentamicine 80mg q8h par rapport à gentamicine 240 mg q24h?

  • Expliquez votre réponse


Principes de la pharmacologie

AUC = [méd] *tempsdoncunité(mg/L)*h oumg*h/L AUC est

proportionnelle*à la dosepar unité detemps

80 mg 3X =

240 mg par jour

concentration

temps

* AUC= F*dose/clairance*


Principes de la pharmacologie

  • Quelle est la biodisponibilitéorale de la gentamicine?

  • Comment peut-on utiliser la surface sous la courbe pour calculer la biodisponibilité des médicaments administrés par d'autres routes que la voie intraveineuse, c'est-à-dire intramusculaire, sous-cutanée, sublinguale, rectale, ou transdermique?


Biodisponibilit f

F = AUC po = dose absorbée

AUC iv = dose totale

Biodisponibilité (F) :

  • fraction de médicament inchangé qui atteint la circulation systémique

  • cette fraction sera réduite par l’absorption incomplète du médicament ou par despertes intestinales avant l'absorption ainsi que par lemétabolisme intestinal hépatique

A (i.v)

Concentration

AUC: aire sous la courbe

B (orale)

Temps


Principes de la pharmacologie

Facteurs affectant la biodisponibilité

  • Nature chimique du médicament

  • pH de l’environnement

  • Motilité gastrointestinale(diarrhée, vs constipation)

  • Surface gastrointestinale

    • maladies inflammatoires; chirurgie réduisant la surface d’absorption

  • Métabolisme hépatique et/ou gastrointestinale

    • Maladie du foie ou du système GI peu diminuer le métabolisme

  • Interactions méd-méd ou méd-aliments

    • certains médicaments (fluoroquinolones/tétracycline) peuvent précipiter en présence de certains cations divalents (Ca++, Fe++), p.ex.

  • Formulation

    • Liquide vs comprimé


Principes de la pharmacologie

  • La pharmacocinétique de la gentamicine est généralement décrite comme étant de premier ordre ou linéaire.

  • Qu'est ce que cela veut dire?

  • Comment peut-on différencier une cinétique de premier ordre versus d'ordre zéro?


Cin tique de premier ordre

Cinétique de premier ordre

  • s'applique à la plupart des médicaments

  • Lorsque la concentration plasmatiquediminue avec unevitesseproportionnelleà la concentration même

    • c'est une fractionconstante éliminée par unité de temps

Concentration

Temps


Cin tique d ordre z ro

Cinétique d'ordre zéro

Élimination ne dépend pas de la concentration

p.ex. éthanol (1cons/hr)

c'est un montant constant éliminé par unité de temps …car les mécanismes d'éliminationsont saturés

Cette cinétique représente l'exceptionplutôt que la règle

Concentration

Temps


Principes de la pharmacologie

  • Que veut dire une concentration à l'état d'équilibre (Css) ?

  • Quand est-elle atteinte?


Principes de la pharmacologie

État d'équilibre (Css)

absorption = élimination

administration = perfusion intraveineuse continue


Principes de la pharmacologie

  • Quel est le principal facteur déterminant le temps pour atteindre l'état d'équilibre?


Principes de la pharmacologie

État d'équilibre

Atteint entre 4-5 demi-vies

Est indépendant de la dose administrée

  • demi-vie

Temps


Principes de la pharmacologie

  • Quels sont les principaux facteurs déterminant la concentration moyenne qui sera atteinte à l'état d'équilibre?


Principes de la pharmacologie

Concentration (niveau) à l’état d’équilibre

  • dépend de la dose par jour

  • dépend de la biodisponibilté

  • proportionnelle à 1/clairance

Temps


Principes de la pharmacologie

  • Atteint-on l'état d'équilibre plus rapidement en débutant le traitement avec une dose de charge (dose d'attaque)?


Principes de la pharmacologie

dose de charge

perfusion intraveineuse continue

combinaison de deux voies d'administration


Cas 2

Cas #2

  • A.C. est une dame de 88 ans ayant récemment subi une fracture de la hanche. Le résident de chirurgie orthopédique prescrit de la morphine comme traitement analgésique.

  • AC souffre de nausées et vomissements et conséquemment, ne peut s'alimenter et boire suffisamment.

  • Au jour 2 d'hospitalisation, AC est retrouvée inconsciente avec un rythme respiratoire de 4 respirations /minute et on signale alors l'alerte d'urgence pour une réanimation cardio-respiratoire.

  • À leur arrivée, l'équipe de réanimation cardiorespiratoire initie les mesures de réanimation et administre du naloxone IV.


Principes de la pharmacologie

  • Pour plusieurs médicaments, le volume de distribution apparent est altéré chez les patients gériatriques.

  • Qu'est ce qu'un volume de distribution?

  • Comment utiliser le volume de distribution afin de déterminer un dosage médicamenteux adéquat?


Volume de distribution vd

Volume de distribution (Vd)

  • Vd = quantité ou dose de médicament concentration plasmatique

  • volume d'eau « virtuel » dans lequel un médicament est dilué pour donner la concentration plasmatique observée

  • Vdestunemesure utile pour comprendre la distribution d'un médicament et pour calculer la dose nécessaire pour atteindreune concentration thérapeutique

  • Dosemoy= Concentrationthér* Vd


Principes de la pharmacologie

  • La clairance médicamenteuse est souvent réduite chez les sujets âgés.

  • Que signifie le terme clairance ?

  • Quelles sont les différentes façons d'éliminer un médicament de l'organisme?


Principes de la pharmacologie

  • Clairance =

    Volume de sang complètement purifié de médicament / unité de temps

    C'est une façon de décrire l'élimination du médicament.


Principes de la pharmacologie

Élimination des médicaments

L'éliminationdes médicaments a souvent lieu au niveau des reins


Principes de la pharmacologie

  • Le cas présenté indique que la clairance de la morphine a changé au cours de son hospitalisation menant ainsi à une surdose de morphine. Comment cela est-il arrivé?

    Si la clairance est réduite, qu'arrive-t-il au niveau de médicament plasmatique?


Principes de la pharmacologie

si la clairanceest réduite(maladie rénale)

augmentation de la concentration à l'état d'équilibre

k = constante d'élimination


Principes de la pharmacologie

  • La morphine exerce son mécanisme d'action en se liant aux récepteurs opioïdes.

  • Qu'est ce qu'un récepteur?

    • Récepteur:

      • macromolécule (souvent une protéine) qui se lie spécifiquement à un ligand (neurotransmetteur, hormone, médicament) et qui produit un changement cellulaire / effet physiologique


Principes de la pharmacologie

  • Est-ce que la morphine est considérée un agoniste, agoniste partiel ou un antagoniste aux récepteurs opioïdes?

    • Agoniste des récepteurs opioïdes

  • Pourquoi a-t-on administré du naloxone?

    • Pour bloquer l'effet de la morphine

  • Est-ce que le naloxone est un agoniste, agoniste partiel ou antagoniste des récepteurs opioïdes?

    • Antagoniste


Cas 3

Cas #3

  • D.L est un homme de 67 ans ayant subi une laminectomie de décompression avec arthrodèse du rachi lombaire il y a 2 jours pour résoudre son problème de lombalgie chronique.

  • Au cours de la dernière année, DL a été traitée avec différents analgésiques mais avec peu de succès.


Cas 31

Cas #3

  • Durant son hospitalisation, la douleur de DL est très peu contrôlée à tel point que l'équipe spécialisée en traitement de la douleur doit initier un traitement à la lidocaïne par voie intraveineuse.

  • On administre une dose de chargede 1.5mg/kg suivie d'une perfusion à 2mg/minute.


Principes de la pharmacologie

  • Dessine la courbe concentration en fonction du temps du régime de lidocaïne.

  • Quand prévoyez vous atteindre l'état d'équilibre?


Principes de la pharmacologie

dose de charge

perfusion intraveineuse continue

combinaison de deux voies d'administration


Principes de la pharmacologie

  • Certains médicaments, comme la lidocaïne, subissent un métabolisme de premier passage hépatique élevé.

  • Qu'est-ce que cela veut dire?

  • Y a-t-il des voies d'administration autres que la voie orale pouvant minimiser cet effet marqué de métabolisme de premier passage hépatique?


Principes de la pharmacologie

Effet de premierpassage hépatique

=

métabolisme du

médicament administré p.o.lors de son passage par le foie avant d'atteindre la circulation systémique

Si cet effet est très important, il peut être évité en administrant le médicament par la voie slou même par la voie parentérale (injection)


Principes de la pharmacologie

Administration rectale

Noterbienque, lorsd’une administration rectale, une fraction du médicamentsera acheminéevers la veine cave inférieure,donccontournerale foie(veinerectaleinférieure / moyenne) alorsqu’unepartie du médicament sera acheminéeversla veineporte et le foie(veinerectalesupérieure)


Principes de la pharmacologie

  • En général, le métabolisme médicamenteux (connu comme biotransformation métabolique) est classifié comme étant de phase I ou de phase II.

  • Quels types de réactions caractérisent la

    • phase I?

    • phase II?

  • Qu'arrive-t-il habituellement aux produits de ces réactions métaboliques?


Pharmacocin tique m tabolis me

Pharmacocinétique: Métabolisme

  • Surtout dans le foie, mais aussi dans le tube digestif, rein et les poumons

  • Se fait parfois (pas toujours ) en 2 phases

  • Phase I:

    • ajout d'un groupement réactif (-OH, -NH2)

  • Phase II

    • Conjugaison (ajout) avec une nouvelle molécule très ionisée et hydrophile (glucuronidation, acétylation)


Principes de la pharmacologie

Résultats:

composés parfois inactifs, très ionisés et plus hydrosolubles(donc plus facile à excréter)

NB. certains pro-médicaments inactifs (p.ex. antiagrégant plaquettaire = clopidogrel) sont activés par le métabolisme hépatique

Plusieurs réactions de biotransformation (Phase I) sont catalysées par la famille d'enzymes nommées cytochromes P450 ou CYP


Principes de la pharmacologie

Cytochrome P450s

Importance relative des CYP dans le métabolisme des médicaments

  • En voici un exemple important: CYP 3A4

  • Plusieurs médicaments sont métabolisés par CYP 3A4 dans le foie

  • CYP 3A4 intestinal peut aussi diminuer la biodisponibilité d'un médicament avant d'atteindre le foie

CYP2E1

CYP1A2

CYP2C9CYP2C19

CYP3A4

CYP2D6


Principes de la pharmacologie

substrats

enzymes

meds C

CYP3A4

meds A

meds G

métabolisme

CYP2D6

meds D

meds B

meds E

métabolisme

  • http://www.medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/


Principes de la pharmacologie

Activité CYP

substrats

enzymes

inhibiteurs

meds C

meds C

meds A

CYP3A4

meds A

meds C

meds A

meds G

meds G

meds G

e.g. jus de pamplemousse

CYP2D6

meds D

meds B

meds E

métabolisme


Principes de la pharmacologie

Activité CYP

substrats

enzymes

inducteurs

CYP3A4

meds C

meds A

meds G

e.g. rifampicine

Métabolisme +++

CYP2D6

meds D

meds B

meds E

métabolisme


Principes de la pharmacologie

  • Quelles classes de médicaments sont notamment considérées comme inducteurs d’enzymes hépatiques?

  • Quelles classes de médicaments sont notamment considérées comme inhibiteurs d’enzymes hépatiques?


Cyp inducteurs

CYP - Inducteurs

effet plus lent;

nécessite 2 semaines

3A4

  • rifampicine (antituberculeux)

    • plus de destruction de contraceptifs oraux

  • phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine(anticonvulsants)

  • éthanol (chronique)

    • augmente la production de métabolites toxiques de l'acétaminophène surtout chez un alcoolique

  • fumée (cigarette)

    • son retrait peut diminuer le métabolisme de caféine par exemple

3A4

2E1

1A2


Cyp inhibiteurs

CYP - Inhibiteurs

effet rapide

3A4

  • Kétoconazole(antifongique)

  • Jus de pamplemousse

  • Érythromycine (antibiotiques, macrolides)

  • Cimétidine (antagonistes H2, réduit l'acidité gastrique)

3A4

3A4

3A4


Principes de la pharmacologie

  • Définir polymorphisme génétique. Quel rôle joue la génétique dans le métabolisme des médicaments?

  • Fournissez des exemples d'enzymesdont la fonction est influencée par certaines variantes génétiques?

  • Quels sont les médicaments connus pour être métabolisés par ces enzymes et quelles en sont les conséquences cliniques?


Cytochromes p450 importants distribution polymorphique

Cytochromes P450 ImportantsDistribution polymorphique

  • Un trait qui démontreune distribution différente chez >1% de la population

PM = métaboliseur lent EM = rapide (normal)URM= ultra rapide

Population

PM

EM

URM

Capacité de biotransformation


Principes de la pharmacologie

métaboliseurs

PM = lent IM = intermédiaire

EM = rapide

URM= ultra rapide


Cyp 2c

CYP 2C

  • Polymorphisme:

    • 2C9 2% PM Caucasiens

    • 2C19 4% PM Caucasiens

    • 2C1920% PM Asiatiques

  • Responsable du métabolisme des

    • warfarine (énantiomère actif)2C9

    • Inhibiteurs de la pompe à protons2C19


Cyp 2d6

CYP 2D6

  • Polymorphisme:4-10% PM30 % URM Éthiopiens

  • Responsable du métabolisme de plusieurs

    • Antidépresseurstricycliques

    • -bloquants

    • Antipsychotiques

  • Ainsiquenécessaire pour l'activationde la codéine en morphine !


Autres

Autres

Autres enzymes de Phase I:

  • alcool deshydrogénase (ADH)

  • aldéhyde deshydrogénase (ALDH)

    • activité faible

      • responsable des réactions indésirables (intolérance) suite à l'ingestion d'éthanol

  • pseudocholinestérase(cholinestérase plasmatique)

    • activité faible

      • responsable de l'effet prolongé des relaxants neuromusculaires lors d'intervention chirurgicale


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