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Seminario di Aggiornamento ANMCO CARDIOPATIA ISCHEMICA STABILE E SCOMPENSO CARDIACO:

Seminario di Aggiornamento ANMCO CARDIOPATIA ISCHEMICA STABILE E SCOMPENSO CARDIACO: DUE PRIORITA’ TRA OSPEDALE E TERRITORIO. DALLE LINEE GUIDA ALLA PRATICA CLINICA. Sindromi coronariche acute. milieu trombotico. Approccio invasivo precoce. Terapia farmacologica antitrombotica.

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Seminario di Aggiornamento ANMCO CARDIOPATIA ISCHEMICA STABILE E SCOMPENSO CARDIACO:

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Presentation Transcript

  1. Seminario di Aggiornamento ANMCO CARDIOPATIA ISCHEMICA STABILE E SCOMPENSO CARDIACO: DUE PRIORITA’ TRA OSPEDALE E TERRITORIO DALLE LINEE GUIDA ALLA PRATICA CLINICA

  2. Sindromi coronariche acute milieu trombotico Approccio invasivo precoce Terapia farmacologica antitrombotica

  3. Cardiopatia ischemica stabile obiettivi Controllo dei sintomi Prevenzione delle recidive di nuovi eventi CV ..e della disfunzione VS 1. Stile di vita 2. Farmaci

  4. Stablecoronaryarterydisease indicazioni LG ESC 2013 • coronaropatia nota • cardiopatia ischemica sospetta

  5. MALATTIA CORONARICA STABILE • angina tipica da sforzo e/o stress • o sintomi equivalenti (es dispnea) • pz con coronaropatia ostruttiva o non ostruttiva • diventati asintomatici con trattamento e che • necessitano di regolare follow up • angina di prima diagnosi ma presente • alla anamnesi da diversi mesi • angina di 1ᵃ insorgenza considerata a basso rischio

  6. Angina ricorrente • Persistenza nonostante • una rivascolarizzazione ottimale • 2. Coronaropatia non rivascolarizzabile • (vasi piccoli, stenosi sub-critiche, • malattia distale, microcircolo)

  7. Main features of stable coronary artery disease

  8. Trattamento farmacologico della CI stabile

  9. Medical management of chronic stable angina 2006

  10. Medical management of patients with stable coronary artery disease

  11. Razionale dei farmaci antianginosi Aumento flusso coronarico Riduzione domanda di O2

  12. Meccanismo d’azione dei farmaci anti-anginosi Nitrati : vasodilatatori venosi e arteriosi Short acting risolvono in pochi minuti la crisi di angina Long acting assenza di evidence-based di efficacia nei trattamenti prolungati Disfunzione endoteliale Potenziale complicanza della terapia a lungo termine (pertanto l’indicazione come terapia di 1ᵃ scelta è stata messa in discussione)

  13. Meccanismo d’azione dei farmaci anti-anginosi • vasodilatazione coronarica e • sistemica con riduzione delle • resistenze periferiche • inotropi negativi Ca antagonisti DHPs maggior selettività vascolare non- DHPs inibizione del nodo del seno

  14. Meccanismo d’azione dei Beta-bloccanti • inotropismo • frequenza cardiaca • velocità massima di • accorciamento delle fibre

  15. Farmaci che riducono la domanda di O2 beta bloccanti meccanismo d’azione chinidino simile a livello cardiaco +15 1 • - Aumento del potenziale di soglia • Rallentamento del potenziale • di azione • Prolungamento della sistole elettro- • meccanica • Prolungamento del periodo di • refrattarietà relativa del nodo AV I to 0 2 I Cal mVolt I Na 0 3 I Kr, IKs I Kur 4 -90

  16. Meccanismo d’azione dei Beta-bloccanti Contrattilità miocardica Tensione di parete FC e PA Riduzione doppio prodotto Riduzione energia e lavoro cardiaco Determinanti di O2 attenuazione ischemia da sforzo

  17. Beta-bloccanti Post- infarto -30% di morte CV e IMA Yusuf, JAMA 1998 Non esistono evidenze di trials clinici controllati della protezione dei β bloccanti nella cardiopatia ischemica stabile

  18. Β-blocker use and clinical outcomes in Stable Outpatients with and without coronary artery disease (REACH Registry) Βangalore, Jama 2012

  19. Beta-bloccanti Efficaci nel controllo dell’angina: capacità di esercizio episodi di ischemia sintomatica e silente al pari dei Calcio antagonisti

  20. I beta bloccanti son tutti uguali? Non esistono indicazioni di classe β1 selettivi (metoprololo,bisoprololo, atenololo, nebivololo) β1 e α bloccanti carvedilolo metabolismo epatico Carvedilolo Metoprololo metabolismo renale Bisoprololo Nebivololo

  21. Trattamento farmacologico della CI stabile

  22. ranolazina

  23. + + corrente di Na corrente di Na Ischemia miocardica Un difettodiinattivazionedeicanali del Na+, determina un aumentopatologicodellacorrentetardiva del Na+ late late early RANOLAZINA

  24. ischemia miocardica lavoro flusso “late” Na+ Ca++ overload

  25. MERLIN Study Objectives MERLIN-TIMI 36 Three major aims 1) ACUTE EFFICACY 2) CHRONIC EFFICACY Acute Coronary Syndrome  major CV events? Chronic 2° Prevention  major CVE?  ischemia? 3) SAFETY Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-1783.

  26. MERLIN - TIMI 36 Trial UA/NSTEMI (Moderate-High Risk) N = 6560 pts 442 sites 17 countries Standard Therapy RANDOMIZE (1:1) Double-blind RanolazineIV to PO Placebo Matched IV/PO Holter Continuous 7-day recording Objectives Primary: Composite of CV Death, MI or RI. Safety Analysis: Clinically Significant Arrhythmia (Holter) Long-term Follow-up (Median 348 Days) Visits Q4 months Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83

  27. MERLIN: Primary Endpoint CV Death, MI, or Recurrent Ischemia (% at 12 months) Placebo 23.5% (n = 3,281) 30 20 Ranolazine 21.8% (n = 3,279) 10 HR 0.92 (95% CI 0.83 to 1.02) P = .11 0 0 180 360 540 Days from Randomization Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-1783.

  28. Placebo 16.1% (n = 3,281) 20 20 Placebo 10.5% 15 15 Ranolazine 13.9% (n = 3,279) 10 10 Ranolazine 10.4% 5 5 HR 0.99 (95% CI 0.85 to 1.15) P = .87 HR 0.87 (95% CI 0.76 to 0.99) P = .030 0 0 0 180 360 540 0 180 360 540 Days from Randomization Days from Randomization MERLIN Components of Primary Endpoint CV Death or MI (%*) Recurrent Ischemia (%*) *KM Cumulative Incidence at 12 months Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-1783.

  29. Placebo Ranolazina MERLIN-TIMI 36: sottogruppo angina cronica (Wilson, JACC 2009) 25 20 15 10 5 0 P=0.002 P=0.005 21.1 pazienti % 16.4 16.5 P=0.048 12.5 8.1 5.6 angor ingravescente incremento terapia ischemia ricorr.

  30. Placebo Ranolazina MERLIN-TIMI 36: sottogruppo angina cronica test da sforzo a 8 mesi (Wilson, JACC 2009) 520 510 500 490 480 470 460 450 514 509 508 Durata (sec) 482 479 477 sottoslivellamento 1 mm durata esercizio comparsa di angor. P=0.002 P=0.003 P=0.002

  31. IVABRADINA 1° inibitore selettivo e specifico dei canali If del nodo del seno RR 0 mV -40 mV -70 mV

  32. The prognostic value of raised resting heart rate in patient with stable coronary artery diasease

  33. Riduzione della frequenza cardiaca dose dipendente A riposo Al picco dell’esercizio 10 10 0 0 * * -10 -10 * * * * -20 -20 P< 0.05 P < 0.05 IVABRADINA Placebo Placebo IVABRADINA 5 mg bid 10 mg bid n=68 2.5 mg bid n=68 2.5 mg bid 5 mg bid 10 mg bid n=64 n=59 n=65 n=64 n=59 n=65 Fox K.Circulation. 2002.

  34. INITIATIVE STUDY (Tardif, EHJ 2005) EfficacyofIvabradine, a newselectiveIfinhibitor, comparedwithAtenolol in patientswithchronicstable angina 1° mese di trattamento AtenololoIvabradina 50mg 5mg bid E(95%CI) P non inf 6,7 P<0.0001 5,0 P<0.0001 4,9 P<0.0001 Durata esercizio Tempo di comparsa dell’angina ST sottoslivellato di 1 mm -35s 1.0 +35s atenololoivabradina meglio meglio

  35. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction : BEAUTIFUL TRIAL 35 30 25 20 15 10 5 0 (Fox , Lancet 2008) ivabradina placebo Composite primaryendpoint P= 0.17 0 0.5 1.0 1.5 2.0 anni Composite of cardiovascular mortality or hospitalization for fatal and nonfatal myocardial infarction or heart failure

  36. EffettodiIvabradinasull’ospedalizzazioneper infarto fatale e non (FC ≥ 70 bpm) % di ospedalizzazione per infarto fatale e non 8 Hazard ratio = 0.64 (0.49 – 0.84) Placebo P = 0.001 6 -36% 4 2 IVABRADINA 0 0 0 0.5 1 1.5 2 Anni Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008.

  37. EffettidiIvabradinasullarivascolarizzazione(FC ≥ 70 bpm) 0 0.5 1 1.5 2 anni % rivascolarizzazione Hazard ratio = 0.70 (0.52 – 0.93) 8 P = 0.016 Placebo 6 -30% 4 2 IVABRADINA 0 0 0 0 Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008.

  38. Effect of ivabradine on primary composite end point Fox et al. Eur Heart J. 2009 FASTTRACK HR >70 bpm All angina patients 1507 pz 30 30 HR (95% CI), 0.69 (0.47–1.01), P=0.06 HR (95% CI), 0.76 (0.58–1.00), P=0.05 25 25 20 20 Placebo Placebo 24% 31% Event rate (%) 15 15 Event rate (%) 10 10 Ivabradine Ivabradine 5 5 0 0 0 0.5 1 1.5 2 0 0.5 1 1.5 2 Years Years Composite of cardiovascular mortality or hospitalization for fatal and nonfatal myocardial infarction or heart failure

  39. Effect of Ivabradine on hospitalization for fatal and non fatal MI HR >70 bpm All angina patients 15 15 HR (95% CI), 0.58 (0.37–0.92), P=0.021 HR (95% CI), 0.27 (0.11–0.66), P=0.002 10 10 Event rate (%) Event rate (%) Placebo Placebo 42% 73% 5 5 Ivabradine Ivabradine 0 0 0 0.5 1 1.5 2 0 0.5 1 1.5 2 Years Years Fox et al. Eur Heart J. 2009. FASTTRACK.

  40. CAD CHF

  41. Efficacy of the Efficacy of the If current inhibitor Ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta blocker therapy; a 4 month, randomized, placebo-controlled trial ASSOCIATE STUDY Tardif, ESC 2009

  42. Efficacy of Ivabradine in combination with b-blocker versus uptitration of beta-blocker in patients with stable angina Amosova, Cardiovasc Drugs Ther. 2011 29 pazienti con pregresso IMA Angina stabile Disfunzione sistolica moderata (FE<45%) In terapia con bisoprololo 5 mg Gruppo 1 (17 pz) Ivabradina (5-7,5 mg) Gruppo 2 (12 pz) Bisoprololo (7,5-10 mg) Basale 2 mesi -Treadmill test -6 min walk test -ecocardiogramma

  43. Efficacy of Ivabradine in combination with b-blocker versus uptitration of beta-blocker in patients with stable angina P=0.004 7 6 5 4 2 0 P=0.141 Carico di lavoro in Mets Bisoprolo 5 mg basale Bisoprolo 5 mg + Ivabradina 2 mesi Bisoprolo 5 mg basale Bisoprolo 5 mg + bisoprololo 5 mg 2 mesi

  44. Efficacy of Ivabradine in combination with b-blocker versus uptitration of beta-blocker in patients with stable angina 460 440 420 400 380 360 P<0.001 P=0.216 Test della distanza Bisoprololo 5 mg basale Bisoprololo 5 mg +Ivabradina 2 mesi Bisoprololo 5 mg basale Bisoprololo 5 mg + bisoprololo 5 mg 2 mesi

  45. Efficacy of Ivabradine in combination with b-blocker versus uptitration of beta-blocker in patients with stable angina Amosova, Cardiovasc Drugs Ther. 2011 Hr at rest 76.6±4.6 59.3±2.5 <0.001 75.9±2.97 60.5±2.3 0.002

  46. Ivabradina Preserva la fisiologica vasodilatazione coronarica endotelio-mediata durante esercizio fisico

  47. *P0.05 vs salina †P0.05 vs atenololo Mantenimento della contrattilità miocardica globale dP/dtmax 10 000 salina ivabradina 7500 atenololo mm Hg/s 5000 * † * † * † * † 2500 Riposo Riposo+ pacing 125 bpm Esercizio Esercizio+ pacing 250 bpm Basale Colin P et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-682.

  48. Ivabradina non altera il rilasciamento ventricolare LVP (mmHg) 80 Placebo Ivabradina Atenololo 60 40 20 Rilasciamento lento 0 0 10 20 30 40 Tempo (ms) Colin et al., Am J Physiol 282: H672-H679, 2002

  49. Ivabradinaaumenta il tempo di riempimento diastolico (Colin, Am J PhysiolHeartCircPhysiol2003) ivabradina In media 2,5 h atenololo Tempo sistolico • Tempo diastolico • + 100 msec

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