Pacientes com o mesmo diagnóstico
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Pacientes com o mesmo diagnóstico. Risco de toxicidade alto Diminuir a dose ou usar outro medicamento. Resposta preditiva boa para o medicamento. Resposta preditiva ruim ou ausente Use outro medicamento.

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Presentation Transcript

Pacientes com o mesmo diagnóstico

Risco de toxicidade alto

Diminuir a dose ou usar outro medicamento

Resposta preditiva boa para o medicamento

Resposta preditiva ruim ou ausente

Use outro medicamento


Tratamentos estabelecidos com alta eficácia e % dos pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

Eventos (%)

Ausência de Benefício/100

Ensaio

Droga

Benefício/100

Placebo Tratad

Hope

APTC

FTT

4S

EPIC

CURE

Ramipril

Aspirina

Trombolíticos

Simvastatina

Abciximab

Clopidogrel

17.8

14

11.5

28

12.8

11.5

14

10

9.6

19

8.3

9.3

3.8

4

1.9

9

4.5

2.2

96.2

96

98.1

91

95.5

97.8


Farmacogenética pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

Transporta-dores

Alvos do medicamento

Enzimas metabolisadoras

Farmacodinâmica

Farmacocinética

Variabilidade na eficácia ou toxicidade


Farmagen mica
Farmagenômica pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

Distribuição

Absorção

Excreção

Farmacogenômica

Afinidade do receptor

pela droga

Droga atuando em produtos gênicos

Curr Probl Cardiol, May 2003


Alelos da apo e
Alelos da apo pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamentoe

  • apo e2

  • apo e3

  • apo e4


Kaplan meier em pctes com e sem o alelo apo e 4
Kaplan-Meier em pctes com e sem o alelo pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamentoapoe4

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

Seme4

N=312

~Proporção Vivo

e4-Portadores

N=166

0 500 1000 1500 2000 2500

Dias após Randomização

Tratamento com Placebo

Curr Probl Cardiol, May 2003


Tratamento com simvastatina reduz mortalidade em
Tratamento com simvastatina reduz mortalidade em pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

  • 13% em pacientes não apo e4

  • 50% em pacientes apo e4


Kaplan meier em pctes com e sem o alelo apo e 41
Kaplan-Meier em pctes com e sem o alelo pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamentoapoe4

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

Seme4

N=301

e4-Portadores

N=187

Proporção Vivo

0 500 1000 1500 2000 2500

Dias após randomização

Tratamento com Simvastatina

Curr Probl Cardiol, May 2003


Alelos da ace modulam n veis da ace em plasma
Alelos da pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamentoACE (modulam níveis da ACE em plasma)

  • Alelo DD – níveis 2x

  • Alelo II – níveis x

  • Alelo ID – níveis >x e <2x


Kaplan meier e gen tipo da ace
Kaplan-Meier e genótipo da ACE pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

p = 0.04

Sobrevivência de transplantados

ACE II (N=69)

ACE ID (N=154)

ACE DD (N=105)

0 6 12 18 24 30

Seguimento em Meses

Curr Probl Cardiol, May 2003


Kaplan maier em ace dd e uso de betabloqueadores
Kaplan-Maier em pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamentoACE DD e uso de betabloqueadores

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

p = 0.007

Sobrevivência de Transplantados

Beta Bloqueador (N=154)

Sem Beta Bloqueador (N=105)

0 6 12 18 24 30

Seguimento em Meses

Curr Probl Cardiol, May 2003


Receptor adrenérgico pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamentobAR - pacientes com ICC

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Tre-164

Ile-164

Proporção de sobreviventes

Ajustado RR = 4.81, p < 0.001

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

Dias após entrada no estudo


Sintase de óxido nítrico endotelial - ICC pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

Glu-Glu

Asp=298

% sem eventos

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Seguimento em meses


Adenosina monofosfato deaminase pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

ATP

ADP

IMP AMP Adenosina

AMP

deaminase


Adenosina monofosfato deaminase - ICC pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

AMPD1 (+/-)/(-/-)

Probabilidade de sobrevivência sem transplante

AMPD1 (+/+)

0 5 10 15

Tempo (anos)


Tiopurina metiltransferase
Tiopurina Metiltransferase pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

  • Polimorfismo TPMT

  • Metila mercaptopurina – reduz F

  • Leucemia linfocítica aguda

  • 10% intermediária – maior toxicidade

  • 0.3% não tem TMPT – fatal

  • Genotipagem essencial


Udp glucoronosiltransferase 1a1
UDP-glucoronosiltransferase 1A1 pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

  • Irinotecan – câncer de cólon, pulmão

  • Forma ativa inativada por glucoronidação

  • Aumento de 4x a toxicidade

  • Genotipagem alelo UGT1a1*28


Gene da colinesterase plasm tica
Gene da colinesterase plasmática pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

  • Apnéia prolongada após succinilcolina

  • 1 em 187 em Valencia

  • 1 em 3460 europeus

  • 1 em 25 x 106 asiáticos

  • Complicação facilmente tratada, não há necessidade de genotipagem


Leucemia miel ide cr nica
Leucemia mielóide crônica pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

  • Translocação no cromossoma Filadelfia

  • Alterou localização dos genes bcr e abl

  • bcr-abl tirosina quinase fica ativa

  • Imatinib bloqueia especificamente

  • Imatinib 88% resposta positiva em pctes


C ncer de mama
Câncer de mama pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

  • Herceptin – ab citotóxico contra Her-2/neu.

  • Her-2/neu aumentada em 25% pctes

  • Herceptina funciona somente nestes pacientes


Substratos para citocromo p4502d6
Substratos para citocromo P4502D6 pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

  • b-bloqueadores – alprenolol, carvedilol, propranolol

  • Anti-arrítmicos – flecainida, mexiletina, propafenona

  • Neurolépticos – haloperidol, clozapina, olanzapina, risperidona

  • Antidepresssivos – amitriptilina, clomipramina, paroxetina

  • Antieméticos – ondansetrona, tropisetrona

  • Outros – anfetamina, codeína, debrisoquina, dextrometorfano


Inibidores do citocromo p4502d6
Inibidores do citocromo P4502D6 pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

  • Neurolépticos – clomipramina, levopromazina, haloperidol

  • Antidepressivos – fluoxetina, paroxetina, sertralina

  • Antieméticos - metoclopramida

  • Anti-histamínicos – clorfeniramina, cimetidina, clemastina, difenilhidramina

  • Outros – ritonavir, quinidina, amiodarona


Gen tipo do citocromo p4502d6
Genótipo do citocromo P4502D6 pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

  • Metabolisadores ultrarápidos

  • Metabolisadores rápidos

  • Metabolisadores lentos


Genótipo do citocromo P4502D6 pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

  • Metabolisadores ultrarápidos – muito baixa em orientais (<<1%), baixa em europeus do norte (<1%), 7% em espanhóis, 29% em etíopes

  • Metabolisadores rápidos

  • Metabolisadores lentos – muito baixa em orientais


Tratamento de náusea e vômito in quimioterapia - Tropisetron

  • 42 pacientes, 30% tiveram náusea e vômito

  • CitP4502D6 – maior frequência dos demais pacientes

  • Genotipagem recomendável – evitaria emese severe em 1/50 pacientes.


Polimorfismo gen tico acetiladores r pidos e lentos
Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos) Tropisetron

25

20

15

Frequeência (no de indivíduos)

10

5

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Concentração ionizada (mg/mL)



Diferen as farmacogen ticas das enzimas que metabolizam medicamentos
Diferenças Farmacogenéticas das Enzimas que metabolizam medicamentos

Pseudocolinesterase plasmática

Desidrogenase alcoólica

CYP2C19

CYP2D6

CYP2C?

Acetil-N-transferase

Metiltransferase

Incidência de deficiência

ou metabolizadores lentosa

Substratos típicos

Enzima

1 in 3000

5-10% (approx. 90% emAsiáticos)

5% (approx. 20%emAsiáticos)

5 - 10%

Muito raro

Approx. 60% (approx. 5% emjaponeses)

0.5 %

Suxametônio (succinilcolina)

Etanol

S-Mefenitoína, omeprazole

Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan

Fenitoína

Isoniazida, hidralazina, procainamida

6-Mercaptopurina

aPara caucasianos


C medicamentosmin = Cmax . e-kτmax


ln ( C medicamentosmax / Cmin )

τmax =

k


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