Pacientes com o mesmo diagnóstico
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Pacientes com o mesmo diagnóstico. Risco de toxicidade alto Diminuir a dose ou usar outro medicamento. Resposta preditiva boa para o medicamento. Resposta preditiva ruim ou ausente Use outro medicamento.

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Pacientes com o mesmo diagnóstico

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Presentation Transcript


Pacientes com o mesmo diagnóstico

Risco de toxicidade alto

Diminuir a dose ou usar outro medicamento

Resposta preditiva boa para o medicamento

Resposta preditiva ruim ou ausente

Use outro medicamento


Tratamentos estabelecidos com alta eficácia e % dos pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento

Eventos (%)

Ausência de Benefício/100

Ensaio

Droga

Benefício/100

Placebo Tratad

Hope

APTC

FTT

4S

EPIC

CURE

Ramipril

Aspirina

Trombolíticos

Simvastatina

Abciximab

Clopidogrel

17.8

14

11.5

28

12.8

11.5

14

10

9.6

19

8.3

9.3

3.8

4

1.9

9

4.5

2.2

96.2

96

98.1

91

95.5

97.8


Farmacogenética

Transporta-dores

Alvos do medicamento

Enzimas metabolisadoras

Farmacodinâmica

Farmacocinética

Variabilidade na eficácia ou toxicidade


Farmagenômica

Distribuição

Absorção

Excreção

Farmacogenômica

Afinidade do receptor

pela droga

Droga atuando em produtos gênicos

Curr Probl Cardiol, May 2003


Alelos da apo e

  • apo e2

  • apo e3

  • apo e4


Kaplan-Meier em pctes com e sem o aleloapoe4

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

Seme4

N=312

~Proporção Vivo

e4-Portadores

N=166

0 500 1000 1500 2000 2500

Dias após Randomização

Tratamento com Placebo

Curr Probl Cardiol, May 2003


Tratamento com simvastatina reduz mortalidade em

  • 13% em pacientes não apo e4

  • 50% em pacientes apo e4


Kaplan-Meier em pctes com e sem o aleloapoe4

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

Seme4

N=301

e4-Portadores

N=187

Proporção Vivo

0 500 1000 1500 2000 2500

Dias após randomização

Tratamento com Simvastatina

Curr Probl Cardiol, May 2003


Alelos da ACE (modulam níveis da ACE em plasma)

  • Alelo DD – níveis 2x

  • Alelo II – níveis x

  • Alelo ID – níveis >x e <2x


Kaplan-Meier e genótipo da ACE

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

p = 0.04

Sobrevivência de transplantados

ACE II (N=69)

ACE ID (N=154)

ACE DD (N=105)

0 6 12 18 24 30

Seguimento em Meses

Curr Probl Cardiol, May 2003


Kaplan-Maier em ACE DD e uso de betabloqueadores

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

p = 0.007

Sobrevivência de Transplantados

Beta Bloqueador (N=154)

Sem Beta Bloqueador (N=105)

0 6 12 18 24 30

Seguimento em Meses

Curr Probl Cardiol, May 2003


Receptor adrenérgico bAR - pacientes com ICC

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Tre-164

Ile-164

Proporção de sobreviventes

Ajustado RR = 4.81, p < 0.001

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

Dias após entrada no estudo


Sintase de óxido nítrico endotelial - ICC

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

Glu-Glu

Asp=298

% sem eventos

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Seguimento em meses


Adenosina monofosfato deaminase

ATP

ADP

IMP AMP Adenosina

AMP

deaminase


Adenosina monofosfato deaminase - ICC

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

AMPD1 (+/-)/(-/-)

Probabilidade de sobrevivência sem transplante

AMPD1 (+/+)

0 5 10 15

Tempo (anos)


Tiopurina Metiltransferase

  • Polimorfismo TPMT

  • Metila mercaptopurina – reduz F

  • Leucemia linfocítica aguda

  • 10% intermediária – maior toxicidade

  • 0.3% não tem TMPT – fatal

  • Genotipagem essencial


UDP-glucoronosiltransferase 1A1

  • Irinotecan – câncer de cólon, pulmão

  • Forma ativa inativada por glucoronidação

  • Aumento de 4x a toxicidade

  • Genotipagem alelo UGT1a1*28


Gene da colinesterase plasmática

  • Apnéia prolongada após succinilcolina

  • 1 em 187 em Valencia

  • 1 em 3460 europeus

  • 1 em 25 x 106 asiáticos

  • Complicação facilmente tratada, não há necessidade de genotipagem


Leucemia mielóide crônica

  • Translocação no cromossoma Filadelfia

  • Alterou localização dos genes bcr e abl

  • bcr-abl tirosina quinase fica ativa

  • Imatinib bloqueia especificamente

  • Imatinib 88% resposta positiva em pctes


Câncer de mama

  • Herceptin – ab citotóxico contra Her-2/neu.

  • Her-2/neu aumentada em 25% pctes

  • Herceptina funciona somente nestes pacientes


Substratos para citocromo P4502D6

  • b-bloqueadores – alprenolol, carvedilol, propranolol

  • Anti-arrítmicos – flecainida, mexiletina, propafenona

  • Neurolépticos – haloperidol, clozapina, olanzapina, risperidona

  • Antidepresssivos – amitriptilina, clomipramina, paroxetina

  • Antieméticos – ondansetrona, tropisetrona

  • Outros – anfetamina, codeína, debrisoquina, dextrometorfano


Inibidores do citocromo P4502D6

  • Neurolépticos – clomipramina, levopromazina, haloperidol

  • Antidepressivos – fluoxetina, paroxetina, sertralina

  • Antieméticos - metoclopramida

  • Anti-histamínicos – clorfeniramina, cimetidina, clemastina, difenilhidramina

  • Outros – ritonavir, quinidina, amiodarona


Genótipo do citocromo P4502D6

  • Metabolisadores ultrarápidos

  • Metabolisadores rápidos

  • Metabolisadores lentos


Genótipo do citocromo P4502D6

  • Metabolisadores ultrarápidos – muito baixa em orientais (<<1%), baixa em europeus do norte (<1%), 7% em espanhóis, 29% em etíopes

  • Metabolisadores rápidos

  • Metabolisadores lentos – muito baixa em orientais


Tratamento de náusea e vômito in quimioterapia - Tropisetron

  • 42 pacientes, 30% tiveram náusea e vômito

  • CitP4502D6 – maior frequência dos demais pacientes

  • Genotipagem recomendável – evitaria emese severe em 1/50 pacientes.


Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos)

25

20

15

Frequeência (no de indivíduos)

10

5

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Concentração ionizada (mg/mL)


A superfamília do citocromo P450


Diferenças Farmacogenéticas das Enzimas que metabolizam medicamentos

Pseudocolinesterase plasmática

Desidrogenase alcoólica

CYP2C19

CYP2D6

CYP2C?

Acetil-N-transferase

Metiltransferase

Incidência de deficiência

ou metabolizadores lentosa

Substratos típicos

Enzima

1 in 3000

5-10% (approx. 90% emAsiáticos)

5% (approx. 20%emAsiáticos)

5 - 10%

Muito raro

Approx. 60% (approx. 5% emjaponeses)

0.5 %

Suxametônio (succinilcolina)

Etanol

S-Mefenitoína, omeprazole

Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan

Fenitoína

Isoniazida, hidralazina, procainamida

6-Mercaptopurina

aPara caucasianos


Cmin = Cmax . e-kτmax


ln ( Cmax / Cmin )

τmax =

k


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