La r action inflammatoire

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Presentation Transcript


1. La réaction inflammatoire Physiologie

2. 1 Définition de l’inflammation La réaction inflammatoire est la réponse à une agression d’origine exogène: cause infectieuse, traumatique ou endogène: immunologique, syndrome d’ischémie-reperfusion Composante de l’immunité innée, elle est généralement protectrice participant aux processus de défense naturelle et de réparation des tissus endommagés Réaction locale, rapide et le plus souvent d’expression transitoire, strictement contrôlée par de multiples mécanismes régulateurs immunologiques et immuno-neuro-endocriniens

3. 2 Définition de l’inflammation Reconnue par CELSUS, au 1er siècle, par quatre signes cliniques les signes cardinaux de la réaction inflammatoire Rubor et tumor cum calore et dolor Rougeur et oedème, avec chaleur et douleur

4. 3 Définition de l’inflammation Accumulation de cellules -leucocytes- et de médiateurs : médiateurs pro-inflammatoires facilitée par des modifications de la perméabilité vasculaire pour protéger l’intégrité de l’organisme, face à une agression Elle peut être locale, au site de l’agression, ou générale (s’accompagnant de signes généraux tels que fièvre, fatigue…) Elle évolue le plus souvent vers la guérison, Elle constitue le signal de danger, qui favorisera, si nécessaire, la mise en place d’une immunité spécifique

5. 4 Définition de l’inflammation Inadaptée : réaction d’hypersensibilité ou mal contrôlée, inflammation chronique, elle peut devenir agressive, composante majeure des Réactions immuno-pathologiques dans de très nombreuses situations : Infections persistantes, cancers, allergie, maladies auto-immunes…

6. 5 1. Circonstances Agression de nature traumatique ou infectieuse Réponse de l’organisme Immédiate Localisée Limitée dans le temps Suivie d’une phase de réparation-cicatrisation Immunité innée vis-à-vis des microorganismes

7. 6 1. Circonstances 1.1.Signaux initiateurs Différents types d’agression Les plaies, contusions Destructions mécaniques des tissus Arrêt circulatoire (ischémie) Substances figurées dards d’insectes, épines, fibres… Agressions par agents physiques

8. 7 Différents types d’agression Agressions par des agents physiques Lésions thermiques Brûlures, Congélation-décongélation Lésions électriques Irradiations U.V., X, g, micro-ondes

9. 8 1. Circonstances 1.1.Signaux initiateurs Différents types d’agression Agressions chimiques: minérales, organiques, inhibiteurs métaboliques blocage de fonctions et/ou poisons mort cellulaire Agressions biologiques Microorganismes et leurs produits (toxines), Venins

10. 9 1. Circonstances 1.2.Type de réponse Inflammation aiguë Réaction cellulaire Déclenchée par l’agression Composante de l’immunité innée réaction protectrice Lésions cellulaires -tissulaires cause de morbidité Inflammation suraiguë Survenue brutale, forme sévère ex: le choc septique

11. 10 1. Circonstances 1.2.Type de réponse Inflammation chronique Inefficacité Persistance du stimulus Forme entretenue, délétère immuno-pathologique

12. 11 2. La réaction inflammatoire 2.1. Initiation exemple : cause traumatique

13. 12 2. La réaction inflammatoire  2.2. Réponse vasculaire Activation des plaquettes adhésion, agrégation, dégranulation libération de médiateurs vaso-actifs Activation des cellules endothéliales molécules d’adhérence, médiateurs Activation de la coagulation caillot de fibrine ? fibrinolyse ? fibrinopeptides production de plasmine ? activation du complément Activation du système « contact » surface activatrice de la kallikréine ? kininogène ? libération de bradikinine Libération de facteurs vaso-actifs vasodilatation, modifications de la perméabilité vasculaire

14. 13 2. La réaction inflammatoire  2.2. Réponse vasculaire Systèmes activés, interconnectés Coagulation du sang lésion des vaisseaux, production de thrombine, caillot , fibrine ? fibrinopeptides Bradykinine facteur Hageman activé, clivage du kininogène ? peptide vasoactif / nerfs sensitifs Cellules endothéliales ? surfaces d’ancrage, et chimiokines Complément différents activateurs (dont la plasmine) ? anaphylatoxines

15. 14 2. La réaction inflammatoire  2.3. Réponse cellulaire Recrutement des leucocytes Facteurs chimiotactiques anaphylatoxines C3a, C5a Chimiokines origine endothéliale IL-8 peptides bactériens, éventuellement N-formyl peptides: FP fMLP (méthion, leuc, phénylalan)

16. 15 2. La réaction inflammatoire  2.3. Réponse cellulaire Recrutement des leucocytes Transmigration en réponse aux facteurs chimiotactiques polynucléaires et monocytes en 24 à 48h adhérence à l’endothélium Molécules d’adhérence Familles des intégrines, sélectines… accumulation au sein du foyer inflammatoire

17. 16 2. La réaction inflammatoire  2.3. Réponse cellulaire Rôle essentiel de la cellule endothéliale interface sang / tissus molécules d’adhérence Sélectines L (roulement) CD62L/ oligosaccharides CD34 (glyCAM-1) ELAM (sélectine E) CD31-PCAM-1/CD31 Intégrines (arrêt) Famille b2 (CD18) LFA-1(CD11a) / ICAMs Famille b1 (CD29) VLA-4 (CD49d) / VCAM-1

18. 17 2. La réaction inflammatoire  2.3. Réponse cellulaire Accumulation tissulaire des leucocytes en réponse à des facteurs chimiotactiques chimiokines: IL-8 et MCP-1/CCL2 et à des facteurs libérés par les leucocytes eux-mêmes activés / engagement de récepteurs médiateurs de l’inflammation (PGs et LTs) sous le contrôle des cytokines pro-inflammatoires TNF, IL-1, IL-18... produites par les leucocytes activés, et les cellules endothéliales

19. 18 2. La réaction inflammatoire  2.3. Réponse cellulaire

20. 19 2. La réaction inflammatoire  2.3. Réponse cellulaire Propriétés des leucocytes Systèmes enzymatiques activés dépendant de l’oxygène NADPH-oxydase NO synthase libération des FRO toxiques enzymes lysosomiales , protéines cationiques …etc Activité bactéricide

21. 20 2. La réaction inflammatoire  2.3. Réponse cellulaire

22. 21 2. La réaction inflammatoire  2.3. Réponse cellulaire Activation des leucocytes Médiateurs stockés exocytose Médiateurs néoformés dérivés de l’acide arachidonique Eicosanoïdes : PGs et LTs PAF-acether Médiateurs synthétisés Chimiokines Cytokines pro-inflammatoires phase d’amplification

23. 22 2. La réaction inflammatoire  2.4. Libération de médiateurs Médiateurs précoces médiateurs stockés TNF, histamine exocytose médiateurs néoformés médiateurs lipidiques dérivés de l’acide arachidonique clivage par la PLA2 Variables selon la cellule

24. 23

25. 24 2. La réaction inflammatoire  2.4. Libération de médiateurs Médiateurs précoces médiateurs stockés histamine / amine vaso-active Augmentation, localement, du flux sanguin de la perméabilité vasculaire Accumulation de liquide, de protéines et afflux de cellules sanguines

26. 25 Activation cellulaire

27. 26 2. La réaction inflammatoire  2.4. Libération de médiateurs Médiateurs précoces médiateurs néoformés médiateurs lipidiques dérivés de l’acide arachidonique clivage par la PLA2

28. 27 Activation cellulaire

29. 28

30. 29

31. 30 2. La réaction inflammatoire  2. 4. Libération de médiateurs Les prostaglandines Libération à partir de l’AA COX-1 / constitutive COX-2/ induite par l’inflammation cellules productrices PGD2/ mastocytes PGI2 /endothélium PGF / utérus PGE2 / très nombreuses cellules Le Thromboxane A2 dérivé de l’AA, dans les plaquettes précurseur commun: PGH2

32. 31

33. 32 2. La réaction inflammatoire  2. 5. Synthèse de cytokines Médiateurs tardifs Cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires contrôle de la réaction

34. 33 2. La réaction inflammatoire  2. 5. Synthèse de cytokines Récepteurs activés reconnaissance des microorganismes PRRs, Pattern Recognition Receptors dont les TLRs, Toll-like Receptors Protéines NOD reconnaissance de cellules endommagées et de leurs dérivés « inflammation stérile »

35. 34 2. La réaction inflammatoire  2. 5. Synthèse de cytokines Récepteurs activés Récepteurs membranaires et cytoplasmiques Composants génériques des microorganismes PRR (Pattern Recognition R) dont les TLR (11) Toll-like Recepteur protéines NOD-1 et -2 FPR (formyl-peptide R) Structures dérivées de l’hôte: protéines et lipides oxydés, hsp, ß-défensines… Promoteurs de l’inflammation stérile

36. 35 2. La réaction inflammatoire  2. 5. Synthèse de cytokines Récepteurs activés Superfamille des récepteurs TLR/IL-1R région cytoplasmique conservée 11 membres dans la famille Toll (mammifères) différents ligands microorganismes et endogènes Produits des gènes NOD (> 20 membres) (nucleotide-binding oligomerization domain) Protéines cytosoliques NOD-1 et NOD-2 ligands bactériens non reconnus par les TLR peptidoglycanes

37. 36 2. La réaction inflammatoire  2. 5. Synthèse de cytokines Voies de signalisation MyD88-dépendante recrutement de kinases: IRAK activation de NF-kB activation des MAPKinases et MyD88-indépendante NOD

38. 37 2. La réaction inflammatoire  2. 5. Synthèse de cytokines Cytokines synthétisées Cytokines pro-inflammatoires IL-1, IL-6, TNF + GM-CSF Action locale Recrutement cellulaire

39. 38 2. La réaction inflammatoire 2.6. Amplification

40. 39

41. 40 2. La réaction inflammatoire  2.6. Amplification

42. 41 2. La réaction inflammatoire  2.7. Expression Rôle des cytokines IL-1, TNF ? SNC Fièvre, somnolence, anorexie (amaigrissement) TNF, IL-6 ? myosine du muscle Cachexie GM-CSF ? Moelle hématopoïétique Hématopoïèse IL-6 ? Hépatocytes Protéines de l’inflammation Signes généraux de l’inflammation

43. 42 2. La réaction inflammatoire  2.8. Marqueurs biologiques Signes biologiques utiles au diagnostic Protéines de l’inflammation, dont la CRP Profil protéique Vitesse de sédimentation Hémogramme

44. 43 Protéines de l’inflammation protéines de la phase aiguë (PPA) cinétique de production

45. 44 2. La réaction inflammatoire  2.8. Marqueurs biologiques Examens biologiques Protéinogramme profil protéique, sous la forme d’un graphique fractions (5) des protéines plasmatiques séparées par électrophorèse quantification par densitométrie complété par des dosages: protéines sériques ? 60 - 80 g/L (adulte) protéine(s) de l’inflammation CRP / protéine C-réactive (< 5mg/mL) précocité / amplitude Haptoglobine (a1-gl) et/ou orosomucoïde (a2-gl) demi-vie plus longue interprété en tenant compte de la volémie hématocrite : hémodilution ou -concentration (en l’absence d’anémie)

46. 45 2. La réaction inflammatoire  2.8. Marqueurs biologiques Examens biologiques hémogramme Hyperleucocytose Stimulation de l’hématopoïèse Hyperplaquettose ? 106 plaquettes / µL Anémie modérée entre 8 et 11g/L d’Hb normochrome, normocytaire microcytaire si l’inflammation persiste

47. 46 2. La réaction inflammatoire  2.8. Marqueurs biologiques Examens biologiques Vitesse de sédimentation (VS) Examen simple, mais global peu spécifique Vitesse de la « chute » des globules rouges en suspension dans le plasma vitesse variable selon la morphologie et le volume des GR avec la concentration en protéine du plasma accélérée par la formation d’empilements en « rouleaux» / viscosité Mesurée en mm/ heure hauteur de la couche de plasma surmontant la couche de GR après 1, 2 ou 24h

48. 47 Marqueurs biologiques de l’inflammation Marqueurs biochimiques Protéines de l’inflammation ? dosage de la CRP Protéinogramme ? globulines a1- globulines a2- globulines ? albumine Vitesse de sédimentation (VS) Numération-formule sanguine ? hyperleucocytose,hyperplaquettose ? anémie (normochrome, normocytaire)

49. 48 2. La réaction inflammatoire  2.9. Expression

50. 49 3. Devenir de la réaction Phases tardives de la réaction 3.1. Réparation et cicatrisation Les effecteurs cellulaires Rôle des leucocytes (neutrophiles puis macrophages) Phagocytose des débris Mobilisation des fibroblastes (TNF) Stimulation de l’angiogénèse (chimiokines) Rôle des plaquettes Activation des fibroblastes ( PDGF), kératinocytes (EGF) Induction de néo-vaisseaux (ECGF) Rôle des fibroblastes Prolifération, sécrétion de protéines matricielles (collagène) Cicatrisation

51. 50 3. Devenir de la réaction 3.1. Réparation et cicatrisation Rôles des PPA (protéines de la phase aiguë) Participation à la défense contre une infection Epuration des substances toxiques (endotoxines)/ SAA Opsonisation des microorganismes : CRP Neutralisation des systèmes activés Inhibiteurs de protéases: a1-antitrypsine, -chymotrypsine Protection vasculaire Inhibiteur du PAF : CRP Réparation tissulaire, hémostase Fibrinogène

52. 51 3. Devenir de la réaction 3.2. Réaction transitoire Si elle est efficace Elimination de l’agresseur, du stimulus Inefficacité Echec de l’immunité non spécifique Persistance du pathogène ? lien avec l’immunité spécifique

53. 52 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle Réponse anti-inflammatoire: Analogues de récepteurs ? récepteurs solubles: sTNFR, sIL-1R ? pseudorécepteurs (decoy) dépourvus de domaines fonctionnels, récepteurs silencieux Famille du TNFR, IL-1R Récepteurs de chimiokines Analogues de cytokines ? antagonistes de récepteurs: Il-1Ra Cytokines inhibitrices ? prévention IL-10, TGFb

54. 53 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle Par les PGE2 Rôle immuno-modulateur Inhibition des réponses inflammatoires ? TNF, IL-1, IL-12 (DC, Ma) Stimulation de la synthèse de cytokines immunosuppressives ? IL-10 (Ma, Th) ? TGFb Cf effets indésirables des inhibiteurs de COX-2 retrait du VIOXX®

55. 54 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle Contrôle neuro-endocrinien action de l’IL-1 et du TNF sur le SNC, voie « sensorielle » activation de l’axe: ? Hypothalamus synthèse de CRF (corticotrophin releasing factor) ? Hypophyse libération d’ACTH  ? Surrénales sécrétion de glucocorticoïdes Propriétés anti-inflammatoires des glucocorticoïdes

56. 55 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle «  réflexe » anti-inflammatoire Voie cholinergique anti-inflammatoire ? via l’acétylcholine, neurotransmetteur récepteurs nicotiniques libérée au sein des organes cœur, foie, rate, tube digestif… ? inhibition de la synthèse de TNF Récepteurs de l’Ach sur les macrophages dé-activation par Ach ( ? Monocytes) inhibition de la libération des cytokines pro-inflammatoires (réponse aux endotoxines) TNF, IL-1, IL-18 (et de médiateurs tardifs /sepsis HMGB1 = high mobility group B1)

57. 56 4. Contrôle de l’inflammation 4.2. Contrôle hormonal Rôle des oestrogènes Observations contradictoires Fluctuations au cours du cycle, des traitements hormonaux, liées à la contraception… Effet biphasique/dose Fortes doses favorisent les réponses TH2 et inhibent les réponses TH1 Influence sur l’évolution des MAI

58. 57 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique Récepteurs activés Nature de l’activateur

59. 58 Propriétés de la flore commensale

60. 59 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique Propriétés anti-inflammatoires de la flore commensale Même profil moléculaire que les pathogènes activation des TLRs/ NF-kB/ gènes de cytokines mais effets anti -inflammatoires  Action ciblée sur NF-kB: exportation du noyau ? cytoplasme avec l’aide d’un récepteur nucléaire: PPAR-g nouveau complexe avec RelA de NF-kB Bacteroïdes tethaiotaomicron maintien de IkB sous forme active prévient la translocation de NF-kB inhibition de kinases / dégradation de IkB Samonelles non pathogènes

61. 60 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique L’exception à la règle L’exception l’infection microbienne/ réaction inflammatoire La règle colonisation par la flore commensale muqueuses (digestives), épithéliums peu après la naissance installation et survie dans un habitat stable, riche en sources d’énergie dégradation de produits non digérés compétition avec les nouveaux entrants espace et ressource nutritionnelles La flore commensale exemple de l’intestin 10 12 « individus » par g de contenu  ~ 1000 espèces représentées plus de bactéries que de cellules eucaryotes N gènes bactériens 100 x > gènes eucaryotes composition mal connue ? difficile d’accès ? difficile à cultiver

62. 61 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique Propriétés de la flore commensale ? stimuler le développement du système immunitaire hypoplasie lymphoïde chez les animaux « germ-free » organes et tissus hypogammaglobulinémie situation réversible après la colonisation ? maintenir l’intégrité des barrières naturelles stimule la prolifération des cellules épithéliales ? induire une immunité locale production d’IgA/ exclusion ( Ig non activatrices) ? en restant ignorée par le système immunitaire niveau systémique du moins

63. 62 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique Utilisation thérapeutique de la flore commensale ? Domaines Prévention des maladies allergiques Réparation des altérations de la barrière intestinale Traitement des maladies inflammatoires de l’intestin ? Bactéries Bactéries lactiques: Lactococcus lactis ( industrie laitière) Bactéries transgéniques vectrices de médicaments, de cytokines (IL-10) , de peptides (TFF/ trefoil factors), de vaccins…

64. 63 L ’intestin et ses hôtes « Faune » intestinale Abondante et multiforme Lactobacillus intestinalis Bifidobacterium longum Mal connue (nature des espèces) Facteur important pour la santé Rôle dans l’activité intestinale Prélèvement des nutriments Élimination des déchets Stimulation de l’immunité Contrôle le développement des pathogènes Tube digestif « Boîte noire » Écosystème microbien Quelles espèces? Quelles sont les bonnes bactéries = probiotiques? Comprendre les mécanismes de leur action Enjeu des « aliments santé » Marché industriel Projets européens de recherche en Santé et Nutrition Utilisation des bactéries commensales comme vecteurs de médicaments

65. 64

66. 65

67. 66

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69. 68

70. 69

71. Novembre 2005 Noëlle GENETET 70 Réaction Inflammatoire et Immunité Immunité innée / spécifique

72. 71 Perception du danger Les sentinelles les cellules dendritiques dérivées des monocytes sanguins attirés sur le site d’une agression inflammation aiguë Cellules spécialisées capables de présenter les antigènes après différenciation maturation environnement inflammatoire

73. 72

74. 73 Immunité adaptative Réponse adaptée à la nature de l’antigène Dictée par la cellule qui a pris en charge l’antigène, type cellulaire et circonstances Fonction des informations qu’elle transmet au lymphocyte T spécifique Différenciation fonctionnelle

75. 74 Type de réponse immunitaire Nature du signal activateur Récepteurs engagés Cytokines synthétisées Profil de réponse adapté Th1/ cellulaire Cytotoxique Inflammatoire Th2 / humorale Anticorps Inflammation (Ac-dépendante)

76. 75

77. 76 Inflammation chronique Nombreuses situations Réactions d’hypersensibilité Antigènes « étrangers » Infections chroniques Allergie Rejet de greffe Antigènes « du Soi » Maladies auto-immunes

78. 77

79. 78 1. Circonstances 1.2.Type de réponse Inflammation aiguë Réaction cellulaire Déclenchée par l’agression Composante de l’immunité innée réaction protectrice Lésions cellulaires -tissulaires cause de morbidité Inflammation suraiguë Survenue brutale, forme sévère ex: le choc septique Inflammation chronique, Persistance du stimulus Forme entretenue, délétère immuno-pathologique

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