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慢性乙型肝炎的优化治疗 北京大学第一医院 斯崇文

慢性乙型肝炎的优化治疗 北京大学第一医院 斯崇文. 乙型肝炎病毒( HBV) 感染呈全球性分布. 20 亿人曾感染 HBV， 占全球人口1/3. 25%~40% 最终将 死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌. 每年因 HBV 感染相关死亡者 100 万例 , 占传染病死亡率第 7 位. 慢性 HBV 感染者 3. 5-4.0 亿， 其中 亚洲占 2/3 ， 中国占 1/ 4. 全球 60 亿人口.

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慢性乙型肝炎的优化治疗 北京大学第一医院 斯崇文

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  1. 慢性乙型肝炎的优化治疗 北京大学第一医院 斯崇文

  2. 乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布 20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3 25%~40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌 每年因HBV感染相关死亡者100万例,占传染病死亡率第7位 慢性HBV感染者3. 5-4.0亿，其中亚洲占2/3 ，中国占1/4 全球60亿人口 WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004

  3. 全国HBV感染的流行情况 根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病 学调查： 一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；2006年为7.18％ ； 慢性乙型肝炎患者约2000万~3000万 卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果卫生部网站2008 中华医学会肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2005

  4. 慢性乙肝是进展性疾病5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况慢性乙肝是进展性疾病5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况 20–23% 失代偿期肝硬化 12–20% 死亡 慢性乙肝 肝硬化 肝细胞癌(HCC) 6–15% Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.

  5. 慢性乙型肝炎的难治性疾病 ▲HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV； ▲ 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； ▲ 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； ▲ HBV DNA与宿主细胞DNA整合。

  6. 慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。

  7. 慢性乙肝的治疗目标 持久抑制及消除HBV ；  改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；  减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生；  改善生活质量和提高生存率。 “ 1. AASLD guideline. 2007 2. EASL guideline 2009 3. APASL guideline 2008 4.中国“慢性乙型肝炎防治指南2005”

  8. 如何达到慢乙肝治疗目标 持久抑制HBV复制 病毒抑制对肝病进展的影响 • 持续病毒抑制可导致： • 减轻炎症、坏死.、纤维化 • 减少肝功能失代偿 • 减少肝硬化、HCC发生率 • 降低死亡率

  9. 通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点 组织学改善

  10. 国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物  干扰素 ■ 普通 干扰素（conventional interferon- ） ■聚乙二醇化 干扰素 (peg-interferon-)  核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ide analogs） ■ 拉米夫定 (lamivudine,LVD) ■阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,ADV) ■恩替卡韦 ( entecavir,ETV) ■替比夫定 ( telbivudine,LdT) ■替诺福韦 ( tenofovir,TDF),美国、欧盟已批淮

  11. α干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较α干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较 •  干扰素 • 有免疫调节和抗病毒作用; • HBeAg血清学转换率较高; • 疗效持久; • 无耐药变异; • 有固定疗程。 • 抑制病毒作用较弱、较慢； • 不良反应较明显； • 需要注射给药； • 适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。 • 核苷（酸）类似物 • 抑制病毒作用强而快； • 不良反应少而轻微， • 可口服给药， • 适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。 • 疗程相对不固定,须长期维持治疗; • 疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化； • HBeAg血清学转换率低； • 长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；

  12. 抗病毒药优化治疗的背景 抗病毒治疗对慢性乙肝的治疗有了极大进步，但目前的抗病毒疗效尚不满意，需要进一步优化治疗提高疗效； 优化治疗的目的是提高疗效，最大程度减少疾病进展： 提高病毒学应答； 提高生化学应答； 提高HBeAg 和HBsAg血清学应答； 提高组织学应答； 减少和预防耐药的发生。 优化抗病毒治疗对干扰素和核苷（酸）类似物具有共性。

  13. 慢性乙肝的优化治疗 实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化指 标。  基线低载量HBV DNA和高ALT水平；  达到早期病毒学应答；  提高HBeAg和HBsAg转阴和血清转换率；  降低抗病毒耐药率。

  14. 基线低载量HBV DNA和高ALT水平， 能提高抗病毒治疗的疗效

  15. 拉米夫定长期治疗,高ALT较患者的 HBeAg血清转换率高 患者比例(%) N=355 n=284 n=270 n=237 n=227 HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性, HBeAb 阳性 姚光弼 肝脏杂志 2007年第12卷

  16. ETV治疗：基线HBV DNA低水平及HBeAg阴性患者病毒学应答率高 HBeAg 状态 基线 HBV DNA 95 92 100 100 HBeAg阴性 HBV DNA < 8 log HBeAg阳性 HBV DNA > 8 log 75 80 80 65 P < .0001 P < .0001 60 60 HBV DNA转阴率 (%) 40 40 20 20 0 0 0 3 9 12 0 3 6 9 12 6 月 月 Lampertico P et al. AASLD 2008. Abstract 896.

  17. LdT治疗104周时,基线ALT≥2ULN和HBVDNA<9log10的HBeAg阳性患者，HBV DNA检测不到的比例更高 HBeAg阳性患者 100% 77% 80% 61% 56% 60% HBV DNA检测不到的比例 (％) 40% 20% 0% n=80 n=458 n=295 ALT≥2ULN ALT≥2ULN 和 HBV DNA< 9 log 全部病例 Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681A

  18. LdT治疗慢性乙肝104周时, 基线 ALT水平增高和HBV DNA载量低降患者HBeAg血清转换率增高 HBeAg阳性患者 60% 47% 36% HBeAg血清转换率% 40% 30% 20% 0% n=458 n=295 n=80 全部病例 ALT≥2ULN ALT≥2ULN and DNA< 9 log Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681A Data on file

  19. 小结 • 基线HBV DNA低载量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的疗效增高。 • 这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，正是抗病毒治疗的时机。 • 这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药所共有。

  20. 早期(24周)病毒应答，可以预测慢性乙肝的疗效及降低耐药率早期(24周)病毒应答，可以预测慢性乙肝的疗效及降低耐药率

  21. 早期病毒应答可预测持久病毒应答 PEG IFN alfa-2a治疗176例HBeAg(-) 慢性乙肝病人 80 P < .001 72周时HBV DNA <20,000 copies/mL病人数 (％) 70 61% 60 50 40 31% 30 20 10 33/106 43/70 0 < 400 ≥ 400 治疗12周HBV DNA 水平 (copies/mL) Farci P, et al. J Hepatol. 2005;42(suppl 2):175.

  22. 100 100 91 HBV DNA <300c/mL HBeAg转阴率 80 80 69 60 60 47 28 40 40 30 14 20 20 5 6 0 100 89 88 79 80 60 53 40 20 0 <300 <300 <300 300–103 300–103 300–103 103–104 103–104 103–104 >104 >104 >104 拉米夫定治疗HBeAg(+)病人 治疗 24周HBV DNA 水平，预测 52 周的疗效 0 52周应答率(%) ALT复常率 n=329 n=115 n=158 n=259 治疗24周血清 HBV DNA 水平 (copies/mL) Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A–233A (Abstract 92)

  23. L-dt 治疗慢性乙肝，24周HBV DNA水平预测2年病毒学应答 HBeAg+ HBeAg– 100 88 90 82 78 80 70 63 61 60 104周时HBV DNA转阴率 (%) 50 40 40 30 20 20 20 10 203 57 83 107 178 18 16 10 0 < QL QL-3 3-4 > 4 < QL QL-3 3-4 > 4 24周时的HBV DNA (log10 copies/mL) Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112. QL= <300 copies/mL

  24. 替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，早期(24周)病毒应答预测治疗2年HBeAg血清学转换率替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，早期(24周)病毒应答预测治疗2年HBeAg血清学转换率 HBeAg阳性患者 治疗2年血清HBeAg血清转换率（ %） n=183 n=54 n=81 n=107 24 周血清 HBV DNA 水平, log10 copies/mL QL=300copies/mL Han et al 2007

  25. 早期病毒学应答可以减少耐药的发生 拉米夫定 29个月(中位数)的耐药率 阿德福韦 144周的耐药率 100 100 80 80 67 64 60 60 % 耐药率 % Resistance 40 40 32 26 20 20 12 8 4 0 0 <200 <3 log <4 log >4 log <3 log 3–6 log >6 log 24周时HBV DNA 水平（拷贝/ml） n=159 HBeAg(+)CHB 48周时HBV DNA 水平（拷贝/ml） n=114 HBeAg(–)CHB Yuen MF, et al. Hepatology 2001; 34(4):785–791 Locarnini S, et al. J Hepatol 2005; 42(Suppl 2):17 (Abstract 36)

  26. 替比夫定治疗慢性乙肝，早期(24周)病毒应答 与治疗2年的耐药率明显相关 HBeAg阴性患者 HBeAg阳性患者 24周血清HBV DNA 水平（copies/ml） QL=300 copies/ml DiBisceglie A, Lai CL, Gane E, et al. Hepatology, 2006, 44(4, Suppl 1): 230A. Abstract 112.

  27. 核苷(酸)类似物治疗路线图概念 核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答， 决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药 率，实现优化的个体化治疗。

  28. 核苷(酸)类似物治疗路线图概念(一)12周病毒学应答的管理流程核苷(酸)类似物治疗路线图概念(一)12周病毒学应答的管理流程 开始治疗 12周:评估初始疗效 -排除原发性无应答* 初始应答: 从基线下降≥1logIU/ml 原发性无应答: 从基线下降<1log/IU/ml 依从性差 依从性好 继续治疗至24周 再评估疗效 教育患者 应加用或换用 有效抗病毒药 Keeffe et al 2007 *原发性无应答：经初始治疗12周，HBV DNA水平较基线下降<11ogIU/ml

  29. 核苷(酸)类似物治疗路线图概念(二)24周病毒学应答的管理流程核苷(酸)类似物治疗路线图概念(二)24周病毒学应答的管理流程 评估24周病毒学应答 完全病毒应答 <60 IU/mL (< 300 copies/ml) 部分病毒应答 ≥60–<2 000 IU/mL (≥300–<10 000 copies/ml) 不充分病毒应答 >2 000 IU/mL (≥10 000 copies/ml) 继续治疗 每6个月监测一次 高耐药基因屏障抗病毒药*，每3个月监测一次，至48周病毒仍阳性应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药 应加用或换用其它抗病毒药 低耐药基因屏障抗病毒药†，可加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药 应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药 †指 LVD、LdT *指ETV、ADV、TDF Keeffe et al 2007

  30. 国內对替比夫定和拉米夫定优化治疗方案流程图国內对替比夫定和拉米夫定优化治疗方案流程图 HBeAg阳性患者 ALT≥2×ULN 和HBV <109 拷贝/毫升 HBeAg阴性患者 HBV DNA<107拷贝/毫升 12周治疗评估病毒学应答，排除原发性无应答* 24周HBV DNA水平评估 部分应答 >103 拷贝/ml 理想应答 ≤103 拷贝/ml 继续单药治疗 并进行疗效及耐药监测 加用阿德福韦酯 并进行疗效及耐药监测 *应答不理想的患者应首先评估依从性问题 庄辉，翁心华,等. 中华传染病杂志，2008，26(5):257-259. 中华传染病杂志 2009；27（4）:255-256

  31. 小结 • 早期病毒应答可预测抗病毒治疗的长期疗效和耐药率。 • 核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。 • HBV DNA检测应尽可能使用敏感性高，重复性好的实时PCR法检测。 • 早期病毒应答应使HBV DNA降至最低的检测水平。

  32. 提高HBeAg血清转换率及HBsAg转阴率 和血清转换率

  33. HBeAg 血清转换是重要的疗效指标 HBeAg 血清转换 (自发or 治疗后) 疾病缓解(↓ HBV DNA; ↓ ALT) 治疗终点 HBsAg 消失/血清转换 (理想治疗终点) 减少/阻止肝硬化、HCC 发生 提高生存率 Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986.Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996. Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004.

  34. HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的发生率 • HBsAgHBeAg调整的相关危险性 • ++ 60.2 (35.5-102.1) • +-- 9.6 (6.0-15.2) • -- -- 1.0 11893例台湾患者随访10年 Yang et al NEJM 2002

  35. HBsAg消失是最接近临床康复的指标 309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年 伴和不伴HBsAg清除的患者存活率 100 伴HBsAg清除 80 P<0.001 60 不伴HBsAg清除 存活率(%) 40 20 0 2 4 6 8 10 12 14 年 Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998

  36. IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后11年随访结果IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后11年随访结果 随访时间: 平均 11年 (中位数6.6 年; 范围: 1.1 到16.5年) *p vs 对照 Lin et al. EASL 2005 and J Hepatol 2007

  37. 不同抗病毒药物治疗1年的HBeAg 血清转换率（未按基线分层） 非头对头; 不同患者人群及研究设计 100 80 60 HBeAg 血清转换率 (%) 40 32* 22 21 21 21 20 12 4-6 0 PLB Peg-IFN LAM ADV ETV LdT TDF *停药6个月后的应答 Lok AS, et al.Hepatology.2007;45:507-539. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6.

  38. 42% 总体应答率 14%的起始无应答的患者在治疗后6-12月出现延迟应答 86%的起始应答患者在1年后维持应答 14/103 59/69 派罗欣停药后1年的HBeAg血清转换率达到42％ • 172例接受派罗欣单药治疗48周，停药隨访48周。入选此长期随访研究中(63%为原始研究): 69例患者应答和103例患者没有应答 50 40 32% 30 患者 (%) 20 10 87/271 0 长期随访研究2 治疗后48周 原始研究1 治疗后24周 1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006

  39. 24周时HBsAg水平与治疗后一年的效应相关 60 60 51 50 50 38.5 40 40 32 30 30 HBeAg seroconversion (% 患者) 19 20 20 10 10 0 0 <1500 1500–20,000 >20,000 总数 HBsAg (IU/ml) 在24周时 HBsAg <1500 IU/mL 的病人 51%获得治疗后1年的HBeAg 血清学转换及HBsAg转阴和血清转换率增高 >20,000 HBsAg level (IU/mL) 1500–20,000 <1500 52% 32% 16% 病人比例 Lau et al. APASL 2009 Poster 083

  40. 52% (71/137) 20% (11/54) NPV=96% 4% (3/72) PEG IFN -2a单药治疗24周HBeAg定量的价值（NPV 优于 HBVDNA定量的预测） HBeAg (PEIU/ml) 24周 HBeAg血清转换 72周 < 10 52% (n=137) All Patients (n=263) 10-100 21% (n=54) >100 27% (n=72) Fried et al. Hepatology 2008.

  41. 治疗中HBsAg 水平动态检测，可以区分应答者和复发者以及无应答者 无应答者 (N=18) 复发者 (N=18) HBsAg log IU/mL 应答者 (N=12) 应答者 (N=12) 治疗 治疗 Moucari et al. Hepatology 2009

  42. 核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎 的耐药管理

  43. 抗病毒耐药的危害及后果 • 使抗病毒治疗失效； • 导致肝脏疾病进展； • 病毒学突破(viral breakthrough)、生化学突破(biochemical breakthrough) 、 HBV血清学逆转及组织学恶化 • 发生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭 • 肝移植失败 • 降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药； • 疗效降低 • 耐药率升高 • 产生多药耐药 • 抗病毒耐药株的传播 ? Locarini SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:163

  44. 耐药率 (%) 几种核苷类似物在初治患者中的耐药发生率 对现有数据的综合 (非直接比较性数据) LVD基因型耐药2 ETV基因型耐药 100 100 HBeAg(+)患者 HBeAg(+)及(-)患者 80 80 71 65 55 60 60 46 累积耐药发生概率 (%) 耐药率 (%) 40 40 23 20 20 1.2 1.2 1.2 0.2 0.5 0 0 1 3 4 年数 年数 2 5 1 2 3 4 5 N = 663 278 149 120 108 N = 998 796 688 592 159 100 100 ADV基因型耐药3 LdT基因型耐药与病毒学突破4,5 80 80 HBeAg(-)患者 HBeAg(+) HBeAg(-) 60 60 耐药累积发生概率 (%) 40 40 29 25 18 20 20 11 11 5 3 2 ND ND ND 0 0 0 年数 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 年数 N = 458 222 458 222 N = 183 134 NA NA 60 1. Tenney DJ, et al. Hepatol Int 2008;2:A88–A89, and oral presentation at APASL 2008.2. Lok A, et al. Gastroenterology 2003;125:1714–1722. 3. Hadziyannis S, et al.Gastroenterology 2006;131:1743–1751. 4. Adapted from Standrigg DN, et al. J Hepatol 2006;44(Suppl.2):S191(Poster 514), and presentation at EASL 2006. 5. Adapted from Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009:136:486–495.

  45. 抗病毒耐药的管理，预防重于治疗。

  46. 预防抗病毒药物耐药的方法 • 抗病毒药的合理应用； • 使用强效，低耐药的抗病毒药物； • 定期监测病毒应答； • 早期病毒应答,快速持续抑制病毒载量至不可测水平；如疗效不佳应及时换药 ； • 提高患者依从性,避免不规则用药 Locarnini S, et al.Antivir Ther 2004; 9:679–693 Richman DD. Antivir Res 1996; 29:31–33

  47. 发生抗病毒药耐药应用挽救治疗(Rescue therapy) • 早期应用挽救治疗，在出现早期病毒突破时及时应用可提高疗效； • 換用或加用无交叉耐药的抗病毒药； • 加用优于换用，可降低耐药率。

  48. T184G/S/A/C M204V/1 A181V/T L180M N236T M250V S202G LVD FTC LdT ADV ETV rtM204V/I途径相关的交叉耐药

  49. 现有核苷(酸)类似物耐药后挽救治疗方案 Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507–539.

  50. 总结  HBV感染呈全球性流行，尤其是亚洲。我国是HBV感染的高流行区。危害性极大。 • 慢性乙型肝炎是一种进展性、难治性和长期性的传染病。 • 控制及预防HBV感染的主要措施是规范化接种乙肝疫苗。 • 抗病毒治疗是对慢性乙肝的关键治疗,需要长期、持久和最大限度抑制病毒复制。 • 抗病毒治疗要重视优化和个体化治疗，尚需不断发展和完善，才能持久、有效抑制病毒，提高疗效，达到慢性乙肝的治疗目标。

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