Imunointervenční léčba

1. Imunointervenční léčba Ústav imunologie UK 2.LF prosinec 2007

2. Imunointervenční léčba • imunomodulace • nelze zcela odlišit stimulaci od suprese • přehnaná odpověď IS Imunosuprese • nedostatečná odpověď IS Imunostimulace • antigenně specifická • antigenně nespecifická

3. Co nás dnes čeká? • imunosuprese • imunomodulace pomocí IVIG • imunostimulace • kauzální terapie - TKD, genová terapie

4. Legenda • specifita účinku • rychlost nástupu účinku • frekvence užití v klinické praxi

5. Protizánětlivé léky • glukokortikoidy • nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID = non-steroid anti-inflammatory drugs) • anti-histaminika • anti-leukotrieny • anti-cytokiny

6. Efekt na cílové tkáně • transport buněk • funkce buněk • maturace buněk • suprese zralých buněk

7. Účinek glukokortikoidů • zásah do transkripce genů kódujících různé proteiny • redukce transkripce genů pro prozánětlivé cytokiny • omezení účasti buněk imunitního systému v místech zánětu (ovlivnění endotelií, snížení chemotaxe) • ovlivnění počtu a funkce buněk imunitního systému • hlavní použití: • prevence GvHD, autoimunitní a nádorová onemocnění

8. Účinek glukokortikoidů

9. Nežádoucí účinky kortikosteroidů vliv na psychiku atrofie kůže katarakta akné hirsutismus proximální myopatie hypertenze žaludeční vředy diabetes mellitus Cushingoidní habitus suprese nadledvinek zvýšená náchylnost k infekcím aseptická nekróza zhoršení růstové dynamiky u dětí osteoporóza horší hojení ran Obrázek převzat z www.bfawu.org

10. Účinek NSAID na IS • inhibice cyklooxygenázy (COX-1,2) prostaglandinu E2 • reakce pozdní přecitlivělosti • rejekce kožních štěpů i experimentálních tumorů u zvířat • sekundární protilátkové reakce na vakcinaci chřipkovou vakcínou • koncentrace IgM RF u pacientů s revmatoidní artritidou • hlavní použití: analgetika, antipyretika • patří mezi nejrozšířenější léky na světě • acylpyrin, ibuprofen, coxiby (Vioxx, Celebrex, GIT krvácení, infarkty myokardu...)

11. Antihistaminika • I. generace • dithiaden • II. generace • cetirizin, loratadin (Zodac, Zyrtec, Claritine...) • prostupnost hematoencefalickou bariérou • II.-III. generace • antihistaminika s imunomodulačním účinkem – adhesivních molekul, protizánětlivý efekt • desloratadin, levocetirizin (Xyzal,Aerius) • použití: alergie, sedace

12. alergen IgE Fc-  receptor Antihistaminika X degranulace histamin žírná buňka

13. Antileukotrieny • inhibice tvorby leukotrienů (blokování receptorů) • zafirlukast, montelukast (Singulair) • použití: • lehčí formy bronchiálního astmatu, • ponámahové astma • ACP-senzitivní astma

14. Antileukotrieny fosfolipáza A2 kyselina arachidonová cyklooxygenáza X lipoxygenáza prostaglandiny leukotrieny tromboxany

15. Imunosupresiva • a) imunomodulační farmaka • antagonisté kyseliny listové - metotrexát • purinové analogy – azathioprin, mykofenolát mofetil • alkylační látky - cyklofosfamid • sulfasalazin • antimalarika • b) látky vázající se na imunofiliny • cyklosporin A • tacrolimus (FK 506), sirolimus • c) antiT, anti B • anti T: • anti-thymocytární globulin • monoklonální protilátky proti CD3, CD4, CD52, CD25 • orgánové transplantace – rejekce, GVH, • anti-B • anti-CD20 (Rituximab) • lymfomy, autoimunitní onemocnění

16. Purinová analoga • azathioprin (Imuran) • inhibice syntézy DNA • aktivní až metabolity (po zpracování v játrech) • začíná působit až po několika týdnech • toxicita na kostní dřeň (granulocytopenie, trombocytopenie) • hmozygotní deficit TPMT (thiopurin-metyl transferáza) – život ohrožující aplázie kostní dřeně • mykofenolát mofetil (CellCept) • inhibice inosin-monofosfát dehydrogenázy = klíčový enzym v de novo syntéze purinů T a B bb

17. Alkylační látky • interference s DNA duplikací v pre-mitotické fázi • jednotlivé tkáně jsou různě citlivé na DNA reparaci po alkylaci Cyklofosfamid • aktivní až metabolity (po zpracování v játrech) • přesný mechanismus účinku není znám • redukovaná odpověď na stimulaci antigenem • defektní hypersenzitvní reakce opožděného typu • při malých dávkách – klesají počty CD8+ lymfo, při větších CD4+ • po vysazení – návrat k normálu trvá týdny až měsíce • dlouhodobé podávání spojeno s Ca močového měchýře Chlorambucil • působí přímo na B buňky • B-buněčné nádory • vysoké dávky spojeny s rozvojem leukémie

18. Látky vázající se na imunofiliny Cyklosporin • vazba na intracelulární receptory cyklofilin – kalcineurin – inhibice translokace trankripčních faktorů do jádra - inhibice dějů závislých na kalciu • hlavním efektem je inhibice snížení produkce IL-2 (postižení CD4+ dependetních dějů) • hlavní použití • v prodloužení přežití štěpu po transplantaci • u AI kde hrají hlavní rolil CD4+ - psoriáza, uveitida, těžká RA, AD • efekt nastupuje za 2-12 týdnů, onemocnění relabuje po vysazení léku (někdy rebound fenomén) • vysoké dávky jsou nefrotoxické, způsobují hypertenzi, hepatotoxicita, gingivální hyperplázie, tremor, hirsutismus, indukce vzniku lymfomu FK506 (tacrolimus) • váže se také na intracelulární protein, podobný mechanismus účinku jako CyA, ale 10-100x potentnější, inhibice IL-2,3,4, IFN-gama • větší nefrotoxicita než u CyA Rapamycin (sirolimus) • strukturálně podobný FK506, ale neovlivňuje transkripci cytokinů • inhibuje T-bb proliferaci po stimulace IL-2, 4

19. Látky vázající se na imunofiliny • Cyklosporin • vazba na intracelulární receptor cyklofilin – kalcineurin – inhibice dějů závislých na kalciu • hlavním efektem je inhibice produkce IL-2 ( postižení CD4+ dependetních dějů) • hlavní použití - v prodloužení přežití štěpu po transplantaci • u AI kde hrají hlavní rolil CD4+ - psoriáza, uveitida, těžká RA, AD • efekt nastupuje za 2-12 týdnů, onemocnění relabuje po vysazení léku (někdy rebound fenomén) • vysoké dávky jsou nefrotoxické, způsobují hypertenzi, hepatotoxicita, gingivální hyperplázie, tremor, hirsutismus, indukce vzniku lymfomu • FK506 (tacrolimus) • váže se také na intracelulární protein, podobný mechanismus účinku jako CyA, ale 10-100x potentnější, inhibice IL-2,3,4, IFN-gama • větší nefrotoxicita než u CyA • Rapamycin (Sirolimus) • strukturálně podobný FK506, ale neovlivňuje transkripci cytokinů • inhibuje T-bb proliferaci po stimulace IL-2, 4

20. Anti-cytokinová terapie Monoklonální protilátky proti TNF - alfa • infliximab (Remicade) - chimérická • adalizumab (Humira) - humanizovaná • Etanercet (Enbrel) – humanizovaná, inhibitor receptoru • nežádoucí účinky: • indukce autoprotilátek anti-dsDNA, zvýš. incidence tbc • indikace: RA, JCA, Crohn, Bechtěrev Inhibice IL-1 - Interleukin1-RA = Anakinra (Kineret) • problém s opakovaným použitím

21. Léčba imunoglobuliny • substituce • u primární protilátkové imunodeficience • sekundární protilátkové imunodeficience • imunomodulace autoimunitních onemocnění • 1 g cca 4x1018 molekul IgG • rozdíl v dávkování u substituce a suprese

22. Mechanismy účinku IVIG - závislé na Fc fragmentech • blokáda Fc receptorů na fagocytujících buňkách (cca 30 dní, stejný efekt MoAb anti-FcgR) • inhibice produkce zánětlivých cytokinů makrofágy (in vitro) • snížení funkce NK buněk • ovlivnění Fc receptorů na B lymfocytech (CD32)

23. Mechanismy účinku IVIG - závislé na Fab fragmentech • neutralizace různých (super,auto) antigenů (stafylokokový toxin) • antiidiotypová aktivita • inhibice diferenciace B lymfocytů a na T závislá aktivace B lymfocytů • tvorba revmatoidních faktorů

24. Klinické použití IVIG efektivita prokázána RCT (= randomizovaná klinická studie) • immuní trombocytopenie • Guillain-Barré syndrom • Chronická zánětlivá demyelinizující neuropatie • Kawasakiho nemoc • Dermatomyositida • Lambert-Eatonův myastenický syndrom • Multifokální neuropatie v RCT efekt neprokázán • postvirová únava (chronický únavový syndrom) • revmatoidní artritida • juvenilní revmatoidní artritida povzbudivé výsledky (malé soubory pacientů) • systémové vaskulitidy • steroid-dependentní astma • anti-faktor VIII indukovaná koagulopatie • myastenia gravis (těžký průběh) • nezvládnutelná epilepsie

25. Monoklonální protilátky v léčbě nádorových onemocnění • spojení monoklonální protilátky a cytotoxického léku (methotrexát, vinkristin), toxinu (ricin, abrin), radioizotopu (jód-131, yttrium-90) • imunolokalizace tumoru – radioizotopem označená protilátka (indium-111, technecium-99)

26. Imunomodulace antigenem • a) imunoterapie alergických onemocnění - terapie definovaným exoantigenem • b) imunoterapie autoimunitních onemocnění - terapie definovaným (obvykle zatím hypotetickým) autoantigenem • c) imunoterapie nádorová – DC, lymfocyty T…

27. Imunostimulace cytokiny • IFN alfa • malignity, hepatitida B a C, nemá vliv na kongenitální inf. • nežádoucí účinky: chřipkové příznaky, únava, anorexie, psychické poruchy, suprese KD, proteinurie, hepatotoxicita, kardiotoxicita • IFN beta • roztroušená skleróza • možná díky inhibici exprese HLA-DR na gliových bkách • IFN gama • lepromatózní lepra, leishmaniáza, chronická granulomatóza • IL-2 • u PID, HIV, zvyšuje počet CD4+ lymfocytů • GM-CSF, G-CSF • produkce nových granulocytů, monocytů/makrofágů • podporuje fci již zralých bb

28. Imunostimulace • bakteriální lyzáty - nespecifická aktivace makrofágů • Bronchovaxom, Ribomunyl, Luivac atd. • chemická imunostimulancia • ústup od používání • Isoprinosine, Levamisol • vakcinace proti infekčním agens

29. Transplantacehematopoetických kmenových buněk Lancet

30. Genová terapie • především kauzální léčba těžkých vrozených imunodeficiencí s definovanou molekulovou podstatou • podmínky úspěšné genové terapie: • monogenetický kauzální defekt • identifikace normálního genu a vložení do vhodného vektoru (retrovirus, adenovirus, komplex plazmid-lipozom) • normální proliferace transdukovaných buněk in vivo • možnost detekce genového produktu (možnost sledování) • dosavadní aplikace – ADA, SCID, CGD (od 90. let) • korekce SOMATICKÝCH buněk • kmenové buňky (HSC) • očekáváme dělení, integrace do genomu • RNA viry (retro- a lenti-viry) • terminálně diferencované buňky (post-mitotické buňky, neurony, buňky sítnice) • nedochází k integraci do genomu • DNA viry (adenovirus) • site-specific integration and hologous recombination

31. Genová terapie Cavazzana-Calvo, J Clin Immunol, 2007

32. Genová terapie - problémy • nedostačně ekfektivní přenos genu – nízká exprese proteinu • mutageneze – onkogeneze • imunogenicita genu/vektoru

33. Budoucnost imunoterapie • antigenně specifická imunosuprese • snížení nežádoucích účinků – antiinfekční imunita, protinádorová imunita, autoimunita • podrobnější poznání mechanismů imunity, cílenější zásah jen do těch složek, které jsou za danou imunopatologii zodpovědné

34. Psychika a imunita • vliv beta-endorfinů • při stresu (zkouškové období) • počet lymfocytů • aktivita NK buněk • produkce IFN-gama www.glcyd.org www.thecamreport.com