imunointerven n l ba
Download
Skip this Video
Download Presentation
Imunointervenční léčba

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 34

Imunointervencn l cba - PowerPoint PPT Presentation


  • 212 Views
  • Uploaded on

Imunointervenční léčba. Ústav imunologie UK 2.LF prosinec 2007. Imunointervenční léčba. imunomodulace nelze zcela odlišit stimulaci od suprese přehnaná odpověď IS Imunosuprese nedostatečná odpověď IS Imunostimulace antigenně specifická antigenně nespecifická.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Imunointervencn l cba' - butch


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
imunointerven n l ba

Imunointervenční léčba

Ústav imunologie UK 2.LF

prosinec 2007

imunointerven n l ba2
Imunointervenční léčba
  • imunomodulace
    • nelze zcela odlišit stimulaci od suprese
  • přehnaná odpověď IS Imunosuprese
  • nedostatečná odpověď IS Imunostimulace
  • antigenně specifická
  • antigenně nespecifická
co n s dnes ek
Co nás dnes čeká?
  • imunosuprese
  • imunomodulace pomocí IVIG
  • imunostimulace
  • kauzální terapie - TKD, genová terapie
slide4

Legenda

  • specifita účinku
  • rychlost nástupu účinku
  • frekvence užití v klinické praxi
protiz n tliv l ky
Protizánětlivé léky
  • glukokortikoidy
  • nesteroidní protizánětlivé léky

(NSAID = non-steroid anti-inflammatory drugs)

  • anti-histaminika
  • anti-leukotrieny
  • anti-cytokiny
efekt na c lov tk n
Efekt na cílové tkáně
  • transport buněk
  • funkce buněk
  • maturace buněk
  • suprese zralých buněk
inek glukokortikoid
Účinek glukokortikoidů
  • zásah do transkripce genů kódujících různé proteiny
  • redukce transkripce genů pro prozánětlivé cytokiny
  • omezení účasti buněk imunitního systému v místech zánětu (ovlivnění endotelií, snížení chemotaxe)
  • ovlivnění počtu a funkce buněk imunitního systému
  • hlavní použití:
    • prevence GvHD, autoimunitní a nádorová onemocnění
ne douc inky kortikosteroid
Nežádoucí účinky kortikosteroidů

vliv na psychiku

atrofie kůže

katarakta

akné

hirsutismus

proximální myopatie

hypertenze

žaludeční vředy

diabetes mellitus

Cushingoidní habitus

suprese nadledvinek

zvýšená náchylnost k infekcím

aseptická nekróza

zhoršení růstové dynamiky u dětí

osteoporóza

horší hojení ran

Obrázek převzat z www.bfawu.org

inek nsaid na is
Účinek NSAID na IS
  • inhibice cyklooxygenázy (COX-1,2) prostaglandinu E2
  • reakce pozdní přecitlivělosti
  • rejekce kožních štěpů i experimentálních tumorů u zvířat
  • sekundární protilátkové reakce na vakcinaci chřipkovou vakcínou
  • koncentrace IgM RF u pacientů s revmatoidní artritidou
  • hlavní použití: analgetika, antipyretika
  • patří mezi nejrozšířenější léky na světě
    • acylpyrin, ibuprofen, coxiby (Vioxx, Celebrex, GIT krvácení, infarkty myokardu...)
antihistaminika
Antihistaminika
  • I. generace
    • dithiaden
  • II. generace
    • cetirizin, loratadin (Zodac, Zyrtec, Claritine...)
    • prostupnost hematoencefalickou bariérou
  • II.-III. generace
    • antihistaminika s imunomodulačním účinkem –

adhesivních molekul, protizánětlivý efekt

    • desloratadin, levocetirizin (Xyzal,Aerius)
  • použití: alergie, sedace
antihistaminika12

alergen

IgE

Fc-  receptor

Antihistaminika

X

degranulace

histamin

žírná buňka

antileukotrieny
Antileukotrieny
  • inhibice tvorby leukotrienů (blokování receptorů)
    • zafirlukast, montelukast (Singulair)
  • použití:
    • lehčí formy bronchiálního astmatu,
    • ponámahové astma
    • ACP-senzitivní astma
antileukotrieny14
Antileukotrieny

fosfolipáza A2

kyselina arachidonová

cyklooxygenáza

X

lipoxygenáza

prostaglandiny

leukotrieny

tromboxany

imunosupresiva
Imunosupresiva
  • a) imunomodulační farmaka
    • antagonisté kyseliny listové - metotrexát
    • purinové analogy – azathioprin, mykofenolát mofetil
    • alkylační látky - cyklofosfamid
    • sulfasalazin
    • antimalarika
  • b) látky vázající se na imunofiliny
    • cyklosporin A
    • tacrolimus (FK 506), sirolimus
  • c) antiT, anti B
    • anti T:
      • anti-thymocytární globulin
      • monoklonální protilátky proti CD3, CD4, CD52, CD25
      • orgánové transplantace – rejekce, GVH,
    • anti-B
      • anti-CD20 (Rituximab)
      • lymfomy, autoimunitní onemocnění
purinov analoga
Purinová analoga
  • azathioprin (Imuran)
  • inhibice syntézy DNA
  • aktivní až metabolity (po zpracování v játrech)
  • začíná působit až po několika týdnech
  • toxicita na kostní dřeň (granulocytopenie, trombocytopenie)
  • hmozygotní deficit TPMT (thiopurin-metyl transferáza) – život ohrožující aplázie kostní dřeně
  • mykofenolát mofetil (CellCept)
  • inhibice inosin-monofosfát dehydrogenázy = klíčový enzym v de novo syntéze purinů T a B bb
alkyla n l tky
Alkylační látky
  • interference s DNA duplikací v pre-mitotické fázi
  • jednotlivé tkáně jsou různě citlivé na DNA reparaci po alkylaci

Cyklofosfamid

  • aktivní až metabolity (po zpracování v játrech)
  • přesný mechanismus účinku není znám
  • redukovaná odpověď na stimulaci antigenem
  • defektní hypersenzitvní reakce opožděného typu
  • při malých dávkách – klesají počty CD8+ lymfo, při větších CD4+
  • po vysazení – návrat k normálu trvá týdny až měsíce
  • dlouhodobé podávání spojeno s Ca močového měchýře

Chlorambucil

  • působí přímo na B buňky
  • B-buněčné nádory
  • vysoké dávky spojeny s rozvojem leukémie
l tky v zaj c se na imunofiliny
Látky vázající se na imunofiliny

Cyklosporin

  • vazba na intracelulární receptory cyklofilin – kalcineurin – inhibice translokace trankripčních faktorů do jádra - inhibice dějů závislých na kalciu
  • hlavním efektem je inhibice snížení produkce IL-2 (postižení CD4+ dependetních dějů)
  • hlavní použití
    • v prodloužení přežití štěpu po transplantaci
    • u AI kde hrají hlavní rolil CD4+ - psoriáza, uveitida, těžká RA, AD
  • efekt nastupuje za 2-12 týdnů, onemocnění relabuje po vysazení léku (někdy rebound fenomén)
  • vysoké dávky jsou nefrotoxické, způsobují hypertenzi, hepatotoxicita, gingivální hyperplázie, tremor, hirsutismus, indukce vzniku lymfomu

FK506 (tacrolimus)

  • váže se také na intracelulární protein, podobný mechanismus účinku jako CyA, ale 10-100x potentnější, inhibice IL-2,3,4, IFN-gama
  • větší nefrotoxicita než u CyA

Rapamycin (sirolimus)

  • strukturálně podobný FK506, ale neovlivňuje transkripci cytokinů
  • inhibuje T-bb proliferaci po stimulace IL-2, 4
l tky v zaj c se na imunofiliny19
Látky vázající se na imunofiliny
  • Cyklosporin
  • vazba na intracelulární receptor cyklofilin – kalcineurin – inhibice dějů závislých na kalciu
  • hlavním efektem je inhibice produkce IL-2 ( postižení CD4+ dependetních dějů)
  • hlavní použití - v prodloužení přežití štěpu po transplantaci
  • u AI kde hrají hlavní rolil CD4+ - psoriáza, uveitida, těžká RA, AD
  • efekt nastupuje za 2-12 týdnů, onemocnění relabuje po vysazení léku (někdy rebound fenomén)
  • vysoké dávky jsou nefrotoxické, způsobují hypertenzi, hepatotoxicita, gingivální hyperplázie, tremor, hirsutismus, indukce vzniku lymfomu
  • FK506 (tacrolimus)
  • váže se také na intracelulární protein, podobný mechanismus účinku jako CyA, ale 10-100x potentnější, inhibice IL-2,3,4, IFN-gama
  • větší nefrotoxicita než u CyA
  • Rapamycin (Sirolimus)
  • strukturálně podobný FK506, ale neovlivňuje transkripci cytokinů
  • inhibuje T-bb proliferaci po stimulace IL-2, 4
anti cytokinov terapie
Anti-cytokinová terapie

Monoklonální protilátky proti TNF - alfa

  • infliximab (Remicade) - chimérická
  • adalizumab (Humira) - humanizovaná
  • Etanercet (Enbrel) – humanizovaná, inhibitor receptoru
  • nežádoucí účinky:
    • indukce autoprotilátek anti-dsDNA, zvýš. incidence tbc
  • indikace: RA, JCA, Crohn, Bechtěrev

Inhibice IL-1 - Interleukin1-RA = Anakinra (Kineret)

  • problém s opakovaným použitím
l ba imunoglobuliny
Léčba imunoglobuliny
  • substituce
    • u primární protilátkové imunodeficience
    • sekundární protilátkové imunodeficience
  • imunomodulace autoimunitních onemocnění
  • 1 g cca 4x1018 molekul IgG
  • rozdíl v dávkování u substituce a suprese
slide22

Mechanismy účinku IVIG

- závislé na Fc fragmentech

  • blokáda Fc receptorů na fagocytujících buňkách (cca 30 dní, stejný efekt MoAb anti-FcgR)
  • inhibice produkce zánětlivých cytokinů makrofágy (in vitro)
  • snížení funkce NK buněk
  • ovlivnění Fc receptorů na B lymfocytech (CD32)
slide23

Mechanismy účinku IVIG

- závislé na Fab fragmentech

  • neutralizace různých (super,auto) antigenů (stafylokokový toxin)
  • antiidiotypová aktivita
  • inhibice diferenciace B lymfocytů a na T závislá aktivace B lymfocytů
  • tvorba revmatoidních faktorů
klinick pou it ivig
Klinické použití IVIG

efektivita prokázána RCT (= randomizovaná klinická studie)

  • immuní trombocytopenie
  • Guillain-Barré syndrom
  • Chronická zánětlivá demyelinizující neuropatie
  • Kawasakiho nemoc
  • Dermatomyositida
  • Lambert-Eatonův myastenický syndrom
  • Multifokální neuropatie

v RCT efekt neprokázán

  • postvirová únava (chronický únavový syndrom)
  • revmatoidní artritida
  • juvenilní revmatoidní artritida

povzbudivé výsledky (malé soubory pacientů)

  • systémové vaskulitidy
  • steroid-dependentní astma
  • anti-faktor VIII indukovaná koagulopatie
  • myastenia gravis (těžký průběh)
  • nezvládnutelná epilepsie
monoklon ln protil tky v l b n dorov ch onemocn n
Monoklonální protilátky v léčbě nádorových onemocnění
  • spojení monoklonální protilátky a cytotoxického léku (methotrexát, vinkristin), toxinu (ricin, abrin), radioizotopu (jód-131, yttrium-90)
  • imunolokalizace tumoru – radioizotopem označená protilátka (indium-111, technecium-99)
imunomodulace antigenem
Imunomodulace antigenem
  • a) imunoterapie alergických onemocnění - terapie definovaným exoantigenem
  • b) imunoterapie autoimunitních onemocnění - terapie definovaným (obvykle zatím hypotetickým) autoantigenem
  • c) imunoterapie nádorová – DC, lymfocyty T…
imunostimulace cytokiny
Imunostimulace cytokiny
  • IFN alfa
    • malignity, hepatitida B a C, nemá vliv na kongenitální inf.
    • nežádoucí účinky: chřipkové příznaky, únava, anorexie, psychické poruchy, suprese KD, proteinurie, hepatotoxicita, kardiotoxicita
  • IFN beta
    • roztroušená skleróza
    • možná díky inhibici exprese HLA-DR na gliových bkách
  • IFN gama
    • lepromatózní lepra, leishmaniáza, chronická granulomatóza
  • IL-2
    • u PID, HIV, zvyšuje počet CD4+ lymfocytů
  • GM-CSF, G-CSF
    • produkce nových granulocytů, monocytů/makrofágů
    • podporuje fci již zralých bb
imunostimulace
Imunostimulace
  • bakteriální lyzáty - nespecifická aktivace makrofágů
    • Bronchovaxom, Ribomunyl, Luivac atd.
  • chemická imunostimulancia
    • ústup od používání
    • Isoprinosine, Levamisol
  • vakcinace proti infekčním agens
genov terapie
Genová terapie
  • především kauzální léčba těžkých vrozených imunodeficiencí s definovanou molekulovou podstatou
  • podmínky úspěšné genové terapie:
    • monogenetický kauzální defekt
    • identifikace normálního genu a vložení do vhodného vektoru (retrovirus, adenovirus, komplex plazmid-lipozom)
    • normální proliferace transdukovaných buněk in vivo
    • možnost detekce genového produktu (možnost sledování)
  • dosavadní aplikace – ADA, SCID, CGD (od 90. let)
  • korekce SOMATICKÝCH buněk
    • kmenové buňky (HSC)
      • očekáváme dělení, integrace do genomu
      • RNA viry (retro- a lenti-viry)
    • terminálně diferencované buňky (post-mitotické buňky, neurony, buňky sítnice)
      • nedochází k integraci do genomu
      • DNA viry (adenovirus)
  • site-specific integration and hologous recombination
genov terapie31
Genová terapie

Cavazzana-Calvo, J Clin Immunol, 2007

genov terapie probl my
Genová terapie - problémy
  • nedostačně ekfektivní přenos genu –

nízká exprese proteinu

  • mutageneze – onkogeneze
  • imunogenicita genu/vektoru
budoucnost imunoterapie
Budoucnost imunoterapie
  • antigenně specifická imunosuprese
  • snížení nežádoucích účinků – antiinfekční imunita, protinádorová imunita, autoimunita
  • podrobnější poznání mechanismů imunity, cílenější zásah jen do těch složek, které jsou za danou imunopatologii zodpovědné
psychika a imunita
Psychika a imunita
  • vliv beta-endorfinů
  • při stresu (zkouškové období)
    • počet lymfocytů
    • aktivita NK buněk
    • produkce IFN-gama

www.glcyd.org

www.thecamreport.com

ad