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Fisiología de la coagulación

Fisiología de la coagulación. El mecanismo hemostático. Dr. Luis Javier Marfil Rivera Profesor Servicio de Hematología Hospital Universitario “Dr. José E. González”. Fisiología de la coagulación Definición.

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Fisiología de la coagulación

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Presentation Transcript

  1. Fisiología de la coagulación El mecanismo hemostático Dr. Luis Javier Marfil Rivera Profesor Servicio de Hematología Hospital Universitario “Dr. José E. González”

  2. Fisiología de la coagulaciónDefinición • Sistema primario de defensa del organismo que tiene como principal función mantener la integridad vascular y al mismo tiempo evitar la perdida de sangre al exterior. • Se puede desencadenar por diferentes mecanismos que tienen en común, la generación de trombina y la formación de un coagulo estable e insoluble. • Tiene cuatro fases y un mecanismo de control.

  3. Fisiología de la coagulaciónFases de la hemostasia  • Mecanismo de coagulación • Mecanismo fibrinolítico • Mecanismo de control • Fase vascular • Fase plaquetaria • Fase plasmática • Fase fibrinolítica • Fase de control de la coagulación

  4. Fisiología de la coagulaciónFase vascular Vasoconstricción • Efecto neurogénico • Efecto miogénico Vasodilatación • Mediada por cininas • Mediada por prostaglandinas

  5. Fisiología plaquetariaAspectos históricos • 1882, Bizzozzero identificó a la plaqueta como elemento independiente de la sangre. • 1888, Eberth y Schimmlebusch describieron la importancia de la plaqueta en la formación de tapón hemostático. • 1925, Aschoff demostró que el evento inicial de la hemostasia no era la formación de la fibrina sino la agregación plaquetaria.

  6. Fisiología plaquetariaDescripción • Elementos formes de la sangre más pequeños. • Miden de 2 a 4 micras de diámetro. • Se originan por fragmentación del Megacariocito en la médula ósea.

  7. Fisiología plaquetariaDescripción (2) • Vida media de 9 a 11 días. • Valores normales de 150,000 a 450,000 por µL. • En reposo es un disco aplanado que carece de núcleo.

  8. Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria Zona periférica • Membrana celular • Submembrana • Capa externa Zona gel-sol • Túbulos Zona de organelos • Gránulos • Mitocondrias

  9. Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria (2) • Membrana celular de una bicapa de fosfolípidos. • Glicoproteínas (GP) de membrana, receptores extra e intercelulares: • GPIa, adhesión a la colágena en forma directa. • GPIb/IX, adhesión a la colágena sub-endotelial, vía factor vWF. • GPIIb/IIIa, sitio de unión para moléculas adhesivas con estructura Arg-Gli-Asp-X (receptor RGDX) como Fibrinógeno, vWF, Fibronectina y Vitronectina.

  10. Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria (3) Citoesqueleto • Formado por Actina (10% a 20%) y Miosina (15% a 20%) que le dan forma en reposo y durante la activación (Cambio de forma). Sistema de Túbulos Densos • Reservorio de Ciclooxigenasa, formación del Acido Araquidónico y reservorio de calcio plaquetario. Sistema de Túbulos Abierto • Mecanismo de liberación del contenido de los gránulos.

  11. Fisiología plaquetariaEstructura plaquetaria (4) Organelos • Gránulos Alfa • Fibrinógeno, Trombospondina • Factor V plaquetario, Factor von Willebrand • Beta-tromboglobulina, Factor 4 plaquetario • Gránulos Densos • Calcio • Serotonina • ADP plaquetario • Mitocondrias

  12. Fisiología PlaquetariaEstructura plaquetaria (5)

  13. Fisiología PlaquetariaActivación plaquetaria • Adhesión • Cambio de forma • Reacción de liberación • Síntesis de tromboxano • Agregación • Retracción

  14. Fisiología PlaquetariaAdhesión Tres posibles mecanismos: • Adhesión a fibronectina vía la GPIc/IIa. • Adhesión a la colágena subendotelial tipos I y III vía la GPIb/IX usando como co-factor al vWF. • Adhesión a la colágena en forma directa (sin vWF) vía la GPIa. Formación de una mono capa de plaquetas, tapón primario

  15. Fisiología PlaquetariaCambio de forma • Mecanismo dependiente de energía (ATP) y del calcio intra plaquetario. • Conversión de la actina monomérica a filamentosa. • Interacción de la actina con la miosina. • Ocasiona: • Formación de pseudópodos • Centralización de los gránulos plaquetarios.

  16. ACIDO ARAQUIDONICO LIPOOXIGENASA CICLOOXIGENASA HPETE PGG 2 HETE PGH 2 EN PLAQUETA EN ENDOTELIO TROMBOXANO PROSTACICLIN SINTETASA SINTETASA PROSTACICLINA TROMBOXANO A 2 PGI 2 Fisiología PlaquetariaReacción de liberación y síntesis

  17. Fisiología PlaquetariaAgregación Primera fase • Exposición de receptores para • Fibrinógeno • Factor von Willebrand • Es independiente del Tromboxano A2 Reactivo Primera fase

  18. Fisiología PlaquetariaAgregación Segunda fase • Requiere la liberación del contenido de los gránulos (ADP) • Dependiente del tromboxano A2 Reactivo Primera fase Segunda fase

  19. Fisiología PlaquetariaResumen

  20. Fisiología de la coagulaciónPapel de la plaqueta Formación del trombo plaquetario Formación de la fibrina • Provee el factor plaquetario 3 (pf3) • Activación del factor x • Activación de la protrombina

  21. Fisiología de la coagulaciónFase plasmática Proteínas estructurales • Fibrinógeno, factor tisular, factor von Willebrand • Cimógenos o proteasas de serina • Proteínas inertes que requieren activación y activan a su vez a otros cofactores • Proteínas que permiten que una proteína actúe sobre otra

  22. Fisiología de la coagulaciónFase plasmática Dependientes de la vitamina K • Factor II, factor VII, factor IX, factor X, proteína C, proteína S Independientes de la vitamina K • El resto de los factores Lábiles • Factor V, factor VII y factor VIII Estables • El resto de los factores

  23. Fisiología de la coagulaciónFase plasmática Activación del factor X • Vía intrínseca • Vía extrínseca • Vía intermedia Generación de la trombina • Complejo protrombinasa Formación y estabilización de la fibrina

  24. Fisiología de la coagulaciónFase plasmática VÍA INTRÍNSECA VÍA EXTRÍNSECA FXIIa FXII FT FXI FXIa FVIIa FVII FIXa FIX Ca2+ FVIIIa Fosfolípidos FVa Ca2+ Fosfolípidos Factor X Factor Xa FXIII Factor II (protrombina) Factor IIa (trombina) FXIIIa FIBRINA (soluble) FIBRINA (insoluble) FIBRINÓGENO

  25. Fisiología de la coagulaciónFase plasmática Vía intrínseca Sistema activador de contacto • No depende del calcio para su activación • Activa además los sistemas de cininas, fibrinolítico y del complemento

  26. Fisiología de la coagulaciónFase plasmática Funciones de la trombina • Conversión de fibrinógeno en fibrina • Circunscripción del coagulo • Activación del factores de contacto • Generación de sustancias antiagregantes plaquetarias

  27. Fisiología de la coagulaciónFase plasmática Formación de la fibrina • Liberación de los fibrinopéptidos A y B (monómeros de fibrina) • Polimerización inestable de los monómeros • Estabilización por el factor XIII

  28. Fisiología de la coagulaciónFase plasmática Fibrinógeno Trombina Monómeros de Fibrina + Fibrinopéptidos A y B Polímero de Fibrina XIII XIIIa Fibrina Insoluble

  29. El mecanismo de fibrinolisisDefinición • Sistema de regulación de la hemostasia que se encarga de la disolución de los coágulos. • Remueve la fibrina, previene la oclusión de los vasos y restablece el flujo sanguíneo normal • Esta constituido por el plasminógeno, la forma inactiva de la plasmina, una serie de inhibidores y de activadores.

  30. Mecanismo de fibrinolisisActivadores Existen tres tipos diferentes de activadores: • Extrínsecos (endógenos) 1. Activador tipo tisular (t-PA) 2. Activador tipo urocinasa (u-PA) De cadena simple (scu-PA) o Prourocinasa De cadena doble (tcu-PA) o urocinasa • Intrínsecos 1. Factor XIIa • Exógenos 1. Estreptocinasa (SK) 2. Complejo acyl-plasminogeno (apsac)

  31. Mecanismo de fibrinolisisInhibidores Existen dos diferentes inhibidores: 1. Alfa-2-antiplasmina 2. Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) PAI-1, el mas común PAI-2, encontrado en la placenta.

  32. Fisiología de la coagulaciónFase fibrinolítica Plasminógeno Activadores Urocinasa Estreptocinasa Activador tisular Dependiente del Factor XII Inhibidores Anti-Plasmina Farmacológicos Anti-Activadores Plasmina Degrada Inactiva Activa Fibrinógeno Fibrina V, VIII XII

  33. Fisiología de la coagulaciónFase fibrinolítica Malla de fibrina Endotelio Dímero D Fibrinolisis Complejo inactivo Plasminógeno Plasmina + 2-antiplasmina aTP IaTP Complejo inactivo Endotelio

  34. Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación Mecanismos involucrados • Flujo de la sangre • Depuración hepática • Mecanismos de retro-alimentación en la coagulación • Fibrinolisis • Sistemas anticoagulantes naturales

  35. Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación VÍA INTRÍNSECA VÍA EXTRÍNSECA Proteína S Proteína S FXIIa FXII Trombomodulina Trombomodulina Proteína C Proteína C Inhibidor de la vía del factor tisular FT FXI FXIa FVIIa FVII FIXa FIX Ca2+ Antitrombina FVIIIa Fosfolípidos FVa Ca2+ Fosfolípidos Factor Xa Factor X Cofactor II de la Heparina Antitrombina FXIII Protrombina Trombina FXIIIa FIBRINA (soluble) FIBRINA (insoluble) FIBRINÓGENO

  36. Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación Mecanismos anticoagulantes naturales • Heparina - Antitrombina-III • Sistema proteína C - proteína S - Trombomodulina • Inhibición del complejo factor VIIa - factor tisular

  37. Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación Antitrombina-III Función: inhibidor de proteasas de serina: factor Xa, Trombina y otras mas. Peso molecular: 65,000 Daltons Concentraciones plasmáticas: 12 a 25 mg/dl Vida media: 2.5 días Metabolismo: 2 a 3 días

  38. Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación Trombina Heparina F XIa Inactiva Antitrombina III FIXa FXa

  39. Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación Proteína C Función: pro enzima, forma activada: proteína Ca. Es una Proteasa de serina. 1. Anticoagulante: inactiva al factor V y al VIII 2. Profibrinolítica: inactiva al inhibidor del activador Tisular del plasminógeno. Peso molecular: 62,000 Daltons Concentración plasmática: 2.7 a 6.0 mg/l, PROMEDIO: 4 mg/l VIDA MEDIA: 6 a 8 HORAS

  40. Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación F Va Inactiva F VIIIa Proteína S Proteína C Proteína Ca Trombina Trombomodulina Célula Endotelial

  41. Fisiología de la coagulaciónControl de la coagulación Proteína S Función: cofactor de la proteína C en asociación con la Trombomodulina. Circula en dos formas: libre y unida a la proteína C4b del complemento. Peso molecular: 70,000 Daltons CONCENTRACION PLASMATICA: 25 mg/l Vida media: no determinada.

  42. Fisiología de la coagulaciónFase plasmática Modelo celular • Iniciación • Propagación • Amplificación

  43. Fisiología de la coagulaciónFase de iniciación Lesión en pared vascularpermite el contactoentre la sangre y lascélulas subendoteliales Se expone el Factor Tisular (TF) y se une al FVII el cual es posteriormenteconvertido en FVIIa El complejo entre el TF y el FVIIa activa a losFIX y FX FXa se une al FVa en lasuperficie celular

  44. El complejo FXa/FVaconvierte pequeñascantidades de Protrombina en trombina La pequeña cantidad detrombina generadaactiva a los FVIII, FV, FXI y plaquetas localmente. FXIa convierte al FIX en FIXa Fisiología de la coagulaciónFase de propagación Las plaquetas activadas fijan FVa, FVIIIa y FIXa

  45. El complejo FVIIIa/FIXaactiva al FX en lasuperficie de las plaquetasactivadas El FXa en asociación conel FVa convierte grandescantidades de protrombinaen trombina generando un “impulso de trombina” Este “impulso de trombina”lleva a la formación de un Coágulo estable de fibrina Fisiología de la coagulaciónFase de amplificación

  46. Resumen La Hemostasia inicia con la interacción entre el TF y el FVIIa en la superficie de las células subendoteliales. La pequeña cantidad de trombina generada durante la fase de amplificación activa a las plaquetas localmente, y en su superficie se llevan a cabo las reacciones subsecuentes. El “brote” o “impulso” de trombina que se genera, resulta en la formación de un coágulo estable e insoluble.

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