A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 31

Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet PowerPoint PPT Presentation


  • 74 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN Miért jó a szelektív gyógyszer?. Takácsné dr. Novák Krisztina egyetemi tanár. Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet. Gyógyszerész továbbképzés 2011. október 15. A gyógyszerész szerepe.

Download Presentation

Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN

Miért jó a szelektív gyógyszer?

Takácsné dr. Novák Krisztina egyetemi tanár

Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet

Gyógyszerész továbbképzés 2011. október 15.


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

A gyógyszerész szerepe

A gyógyszerész legyen a gyógyszer szakértője.

A gyógyszerész legyen a gyógyszeres terápia szakértője.

 biomedicinális ismeretek felértékelődése

 képzés válasza az orvos-biológiai tárgyak oktatásának erősítése

 kémiai alapok fontossága


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

szelektív gyógyszerhatás(farmakológiai fogalom)

kémiai megközelítése, annak egzakt értelmezését, megértését teszi lehetővé(gyógyszerészi kémia tárgyköre)

a tantárgyi elkülönítés csak a graduális képzésben indokolt

a posztgraduális képzésben komplex gyógyszerészeti ismeretekre (alkalmazható tudásra) van igény


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Gyógyszerek hatása

szerkezet függő

célmolekulához való kötődésen keresztül befolyásol (serkent vagy gátol) valamilyen működést

célmolekulák: receptorok

enzimek

transzportfehérjék

nukleinsavak

a kötődés nagyfokú szelektivitása jellemző

szerkezettől független

nincs specifikus kötődés bio-makromolekulán

kémiai vagy fizikai kölcsönhatás jön létre

(pl. antacidok, antikoagulánsok,...)


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

+

-d

-d

+

-d

+

-d

+

-

-

+d

+d

+d

-

A kötődés lépései:

1. megközelítés (elektrosztatikus vonzás, ionizáltsági állapot)

2. irányba állás (konformációváltozás, flexibilitás)

3. deszolvatáció

4. kölcsönhatások létrejötte


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

A kötődés következménye:

 a célmolekulakonformációváltozása

 és az ezáltal kiváltott biológiaiválasz

receptoron: •ioncsatorna nyitás/zárás

• jeltovábbítás

enzimen: aktivitás gátlása

transzporter-fehérjén: működés gátlása

nukleinsavon: működés gátlása


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

A kötődés feltételei:

 termodinamikai

 kinetikai

 szerkezeti

  • szerkezeti feltételek:

    • szterikus komplementaritás

    • méret (a ligandumnak el kell férnie a kötőhelyen)

    • konformáció/flexibilitás (ki kell töltse az aktív helyet)

    • kiralitás

    •elektronos komplementaritás

    • ionizáció, töltéseloszlás

    • poláris/apoláris csoportok (elektronsűrűség)


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

A kötődésben résztvevő kölcsönhatások:


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

= ligandum

Mn+, X-

G-fehérje

Mn+, X-

effektor

GTP

cGMP

kationok

vagy anionok

kiáramlása /

beáramlása

Effektor:

enzim (adenilát cikláz,

ciklikus foszfodiészteráz,

foszfolipáz-C) vagy

ioncsatorna

DNS

protein

tirozin /

szerin-treonin

kinázok

protein

tirozil

foszfatázok

guanilát

ciklázok

sejtmag

Receptorok fajtái:

metabotróp ionotrópenzim funkcióval bíró intracelluláris


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

NH2

b

d

a-d

a-e

-

-

20Å

5

1

2

3

4

6

7

COOH

Acetilkolin kötődése a kolinerg receptorokhoz

Nikotinos receptor Muszkarinos receptor


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Nikotinos receptor Muszkarinos receptor

+

Br -

agonista

nikotin

muszkarin

+

Az Ach

aktív

konformációja

+

gauche

transz


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Kompetitív antagonisták:

ugyanazon kötőhelyet foglalják el a receptoron, mint az agonisták, de nem okoznak konformációváltozást

• affinitásuk van a receptorhoz

• intrinsic aktivitásuk nincs

oka: az agonisták kötődési pontjain kívül egy, ún. „addicionális” kötőhelyen is kapcsolódnak (ez leggyakrabban aromás-aromás kölcsönhatás) → nem okoznak a receptoron konformációváltozást


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Specifitásvs szelektivitás

Specifikus gyógyszer: ha egyetlen receptorfajtán fejti ki hatását

Szelektív gyógyszer: ha két (vagy több) receptorhoz is kötődik, de eltérő affinitással

de: szelektív gyógyszer nem jelent feltétlenül szelektív hatást, mert egy receptor több élettani hatásért is felelős lehet


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

A szelektív gyógyszer előnye:

 a molekulák nem vagy kisebb hányadban kötődnek más receptorokhoz

• célzottabb és intenzívebb hatás

• általában kisebb dózis

• kevesebb mellékhatás

A szelektív gyógyszer hátránya:

 kifejlesztése sokkal nehezebb feladat

• nagyobb innovációt igényel

• drágább


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Példa (1)

Szelektív β2-receptor agonisták

(brochodilátorok)


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

noradrenalin izoprenalin

nem szelektív

(α, β)

részleges szelektívitás

(β >α)

terbutalin

β2-szelektívitás


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Példák a β2-agonistákra

szalmeterol

SEREVENT

szalbutamol

BUVENTOL, ECOSAL, VENTOLIN ...

klenbuterol

SPIROPENT

Kémiailag mi a közös?

• feniletil-amin szerkezet (e nélkül nem lenne adrenerg aktivitás)

• N-en térkitöltő oldallánc ( ez növeli a β receptorok iránti affinitást)

• aromás gyűrű szubsztituensei (β2 affinitást befolyásolja)

• általában nem katechol-amin szerkezet

• nagy szerkezeti variábilitás

• OH, NH2, Cl, NHCHO, CH2OH szubsztituensek 3 és 5; 3,4,5 helyzetben


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Példa (2)

β-receptorantagonisták

antiaritmiás

antianginás

antihipertenzív


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Ar:

R: i-propil, i-butil

nem szelektív szerek: β1 és β2 receptorokon is hatnak

kardioszelektív szerek: β1 szelektív hatás


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Nem szelektív szerek

oxprenolol

propranolol

pindolol

bopindolol

penbutolol …

Kardioszelektív szerek

atenolol

metoprolol

betaxolol

bizoprolol

eszmolol …

Pl.

Pl.


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Példa (3)

A szelektivitás oka lehet szövetspecifitás is

azaz ugyanazon a receptoron hatnak

de előfordulási helytől függően

Kalcium-csatorna gátlók: (L-típusú Ca-csatornán hatnak)

• verapamil

• diltiazem

• DHP (dipinek)

nifedipin

nizoldipin

nitrendipin

amlodipin

szelektív kötőhelyek a receptoron

nincs érszelektivitás, közvetlen szívhatások

antiaritmiás, antihipertenzív felhasználás

érszelektivitás

antianginás, antihipertenzív felhasználás


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

COOH

NH2

Ca2+-csatorna receptor kötőhelyei

DHP kötőhely

diltiazem kötőhely

verapamil kötőhely


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Példa (4)

A szelektivitás alapja lehet szelektív enzimgátlás

Nemszteroid gyulladáscsökkentők

hatás alapja: COX enzim gátlásával a prosztanoidok szintézisének gátlása

COX enzim: 3 izoforma ismert: COX-1, COX-2, COX-3

COX-1: általános előfordulású (gyomor, vese, érfal, ...)

protektív szerepű (GI mucosa, vese homeostasis, ...)

COX-2: gyulladt szövet sejtjeiben fordul elő

gyulladásos faktorok indukálják termelődését

szerepét kimutatták gyulladás, tüdőrák, vastagbélrák, Alzheimer kór kialakulásában is

Szerkezetük hasonló: 60% homológia

szelektivitás szempontjából különbségek


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Szerkezeti különbség a COX-1 és COX-2 izo-enzimekben

PHE 503

ILE 434 és 523

HIS 513

LEU 503

VAL 434 és 523

ARG 513


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

Celekoxib kötődése a COX-2 enzimhez

Kurumbail et al.: Nature, 384, 644-648 (1996)


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

COX-1, COX-2 gátlókCOX-2 gátlók


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

nem szelektív szerek szelektívszerek

gátlás:COX-1 ≥ COX-2COX-2 > COX-1

5-50x

pl. szalicilátok etodolák

indometacinmeloxikám

diklofenáknimesulid

profének

specifikus szerek

csak COX-2 gátlás

pl. celekoxib

valdekoxib

rofekoxib

kedvezőbb mellékhatás-profil (?)


Semmelweis egyetem gy gyszer szi k miai int zet

  • Összefoglalás

  • a szelektív gyógyszerek általában előnyösebbek

  • kedvezőbb mellékhatás-profil (vannak kivételek)

  • a szelektív gyógyszerhatás hátterében specifikus kémiai kölcsönhatások állnak, amelyek a molekuláris biológia, biokémia, számítási kémia, stb. fejlődésével egyre jobban megismerhetők

  •  ezáltal a szelektív szerek fejlesztése lehetővé válik


  • Login