MINIMASTER: PREVENZIONE DELLE RECIDIVE E ADERENZA ALLE TERAPIE

1. MINIMASTER: PREVENZIONE DELLE RECIDIVE E ADERENZA ALLE TERAPIE GLICEMIA A DIGIUNO, POST-PRANDIALE O HbA1c: COME IMPOSTARE IL CONTROLLO A LUNGO TERMINE Sandro Gentile Seconda Università di Napoli

2. patologia microvascolare malattia cardiovascolare –20 –10 0 10 20 30 Storia naturale del diabete tipo 2 Obesità IGT Diabete Scompenso Iperglicemia pp Glicemia (mg/dL) Glicemia a digiuno 120 Insulino resistenza Funzione b-cellresidua (%) 100 Insulinemia Anni di durata del diabete International Diabetes Centre, Minneapolis, MN.

3. Dinamica della secrezione insulinica

4. Le complicanze sono già presenti alla diagnosi di DMT2

5. UKPDS: correlazione tra livellli di HbA1c e tasso di complicanze Any diabetes-related endpoint 160 140 120 100 Adjusted incidence rate per 1,000 person years (%) 80 60 40 20 0 5 6 7 8 9 10 11 Mean HbA1c concentration (%) Error bars = 95% CI Adjusted for age, sex and ethnic group; expressed for white males, aged 50–54 at diagnosis, mean duration of diabetes of 10 years Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.

6. UKPDS: riduzione di 1% di HbA1c Any diabetes-related endpoint Diabetes- related death All cause mortality Peripheral vascular disease* Myocardial infarction Microvascular disease Cataract extraction Stroke 0 –5 21% 21% 14% 14% 12% 43% 37% 19% –10 –15 –20 † Percentage reduction in relative risk corresponding to a 1% fall in HbA1c † ‡ –25 † † † –30 –35 –40 † –45 *Lower extremity amputation or fatal PVD†P < 0.0001; ‡P = 0.035 Error bars = 95% CIs –50 † –55 Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.

7. CASO CLINICO: 2002 • Maschio 66 a, DM2 insulino-trattato da 20 a • - cardiopatia ischemica (angina stabile, mai coronarografia) • - AOP con claudicatio • - RD già laser-trattata • - IRC, dializzato • Ricovero per ischemia acuta arto inf. dx con gangrena umida avampiede • Angiografia con PTA e stent femorale superficiale, e PTA poplitea e tibiale ant. • Dopo 4 giorni IMA Coronarografia; Stenosi IVA media Angioplastica con Stent e PTA diagonale • Dopo stabilizzazione amputazione sec. Chopart con lembo di cute • Dimesso con ECO: ipocinesia all’apice e FE 47-50%

8. Il paziente è coronaropatico noto ha avuto un secondo evento coronarico eventi cardiaci secondari nel diabetico sono: rari  frequenti 

9. Incidenza di macroangiopatia in diabetici DI tipo 2, con e senza un precedente evento, nel DAI Con un evento precedente Senza un evento precedente 7,0 6,0 5,0 4,0 Incidenza (%) 3,0 2,0 1,0 0,0 PTCA Ictus Infarto By pass Combinati Cardiopatia Amputazione Maggini and the DAI Study Group Diabetologia, 2003 46: [Suppl 2] A1045

10. il paziente ha avuto come episodio secondario un IMA L’evento secondario più frequente è: reinfarto  scompenso 

11. IMPATTO PROGNOSTICO IN DIABETICI CON ANGINA INSTABILE E Non-Q-MI Total Mortality New Infarction Event Rate 0.15 0.10 0.05 0.00 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 Event Rate RR= 1.44 p < 0.0001 RR= 1.84 p < 0.0001 3 6 9 12 5 18 21 24 3 6 9 12 15 18 21 24 Months Months New HF diabetes 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 Event Rate no diabetes The OASIS Registry RR= 1.82 p < 0.0001 Malmberg K et al. Circulation 2000; 102: 1014-1019 3 6 9 12 15 18 21 24 Months

12. TERAPIA IMPOSTATA

13. TERAPIA DELLA FASE ACUTA può condizionare la prognosi a distanza ? si  no 

14. DIGAMI: mortality After AMI Reduced by Intensive Insulin Therapy Standard treatment Intensive insulin .7 .7 All subjects Low-risk and not previously on insulin .6 .6 (N = 620) (N = 272) .5 .5 .4 .4 .3 .3 Risk reduction = 28% .2 .2 P = 0.011 Risk reduction = 51% .1 .1 P = 0.0004 0 0 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Years of Follow-up Years of Follow-up Malmberg K BMJ. 1997;314:1512–1515. Malmberg K et al. Circulation. 1999;99:2626–2632.

15. DIGAMI 2 14% INSULINA IN ACUTO 41% INSULINA NEL FOLLOW-UP

16. Mortalità a 2 anni media: 18.4% Gruppo 1 vs 2: mortalità uguale Gruppo 3: mortalità lievemente ridotta DIGAMI 2

17. DIGAMI 2 PERFETTAMENTE SOVRAPPONIBILI I VALORI DI GLICEMIA ED EMOGLOBINA GLICATA In conclusion, the DIGAMI-2 argues for a multidisciplinary management of diabetic patients to reach strict glycaemic targets with an intensive insulin scheme and confirms the rimarkable advances in cardiovascular protection thanks to an optimised global pharmacological approach combined with modern recascularization procedures.

18. Metanalisi studi controllati su GIK Studi controllati GIK vs. placebo R.R.R= 28% R.R.A= 4.9% N.N.T.= 20.4 O.R. 0.72 ; IC 95%: 0.57- 0.90 Fath-Ordoubadi F, Circulation 1997; 96:1152-1156

19. Infusione in fase acuta Terapia qualsiasi dopo Diabetes Care 29:765-770, 2006

20. Esistono trial di intervento di prevenzione secondaria cardiaca nei diabetici ? uno  nessuno  centomila 

21. PROactive: unico trial di intervento di prevenzione secondaria nei diabetici

22. PROactive: RISULTATI

23. 95% dei pazienti era in trattamento • con altri farmaci antidiabetici • riduzione assoluta di end-point compositi primari: • riduzione del rischio: 2 % • NNT: 50 pazienti per 3 anni per evitare 1 evento

24. GLITAZONICI ?

25. GLITAZONICI fratture, eventi CV, tumori……..

26. GLITAZONICI

27. TERAPIA DIABETOLOGICA obiettivo: prevenzione secondaria cardiaca esistono evidenze di efficacia del compenso metabolico ottimizzato si  no 

29. Studio DECODE: rischio relativo di mortalità totale secondo la categoria diagnostica 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Rischio relativo >200 140–199 glicemia 2 ore post carico(mg/dL) <140 <110 110–125 >126 Glicemia a digiuno (mg/dL) Aggiustato per età, centro, sesso, colesterolo, BMI, PAS, fumo Adattato da DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621.

30. HbA1C = FPG + PPG FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial plasma glucose.

31. Rischio CV e glicemia postprandiale Follow up di 12 anni di 1000 pz con diabete tipo 2 di neodiagnosi I pz con glicemia dopo pasto >180 mg/dl avevano un rischio CV del 40% più elevato rispetto a pz con glicemia <145 mg/dl. (DIS, Diabetologia 1996)

32. L’instabilità glicemica predice la mortalità totale e cardiovascolare nel DM2 (VERONA Study) glicemia a digiuno media Variabile Sesso Età Durata del diabete Trattamento con insulina Fumo Ipertensione Slope della glicemia a digiuno Glicemia a digiuno media CV della glicemia a digiuno Mortalità totale < 0.001 < 0.001 NS 0.002 NS NS NS NS < 0.001 Mortalità cardiovascolare NS < 0.001 NS NS NS 0.013 NS NS 0.019 CV della glicemia a digiuno Rischio per mortalità totale e cardiovascolare dopo correzione per tutte le variabili contenute nel modello Fonte: Muggeo M et al Diabetes Care 2000 Probabilità di sopravvivenza in 1409 pazienti con DM2 dal 1987 fino al 1996, raggruppati in terzili in base alla glicemia a digiuno media (A) e al coefficiente di variazione della glicemia a digiuno (B) nei 3 anni precedenti (dal 1984 al 1986) il follow-up per la mortalità.

33. Rischio CV e variabilità glicemica Il coefficiente di variazione della glicemia a digiuno è un predittore indipendente di eventi CV fatali. (Verona Diabetes Study, Circulation 1997)

34. PAZIENTI NON DIABETICI Glicemia post-carico e danno coronarico HbA1c e danno coronarico Sasso FC et al, JAMA 2004; 291: 1857-1863

35. Variabilità o fluttuazione Esposizione o media Il Controllo Metabolico a 2 dimensioni come target ottimale:Esposizione e Variabilità glicemica

36. 2 pazienti a parità di emoglobina glicata possono avere fluttuazioni di valori molto diverse.

37. Esposizione e Variabilità Glicemica R. Derr et al: Diabetes Care, 26: 2728-33, 2003

38. 1.659 articoli valutati da esperti, rivisti e rivalutati IDF 2007

41. Il contributo della iperglicemia a digiuno sulla glicemia totale aumenta con il peggiorare del compenso metabolico post-prandiale 100 70% Contributo relativo (%) 50 Digiuno 30% 0 <7.3 7.3―8.4 8.5―9.2 9.3―10.2 >10.2 Quintili di HbA1c (%) Adattata da Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881―5.

42. IL CONTRIBUTO RELATIVO DEL GLUCOSIO PLASMATICO POST-PRANDIALE ALLA GLICEMIA TOTALE AUMENTA CON IL DIMINUIRE DEL LIVELLO DI HbA1c • HbA1c > 9,3%: glucosio post-prandiale ~ 40% • HbA1c < 7,3%: glucosio post-prandiale ~ 70% • HbA1c < 8%: livelli glicemici a digiuno ~ nella norma • HbA1c > 6,5%: glucosio post-prandiale si eleva più ..precocemente che a digiuno • tra i livelli di glucosio dopo colazione, pranzo e cena, il ..primo a deteriorarsi è quello dopo colazione Monnier Diabetes Care 2007

43. LA RIDUZIONE DI G-PP SI ASSOCIA CON DIMINUZIONE DI HbA1c QUASI DOPPIA RISPETTO A QUELLA INDOTTA DALLA GaD • La sola GaD normale correla con HbA1c >7%1 • 63% di DM2 con GaD <100 mg/dl ha HbA1c <7%2 • 94% di DM2 con GPP < 140 mg/dl haHbA1c < 7%2 • La G-PP contribuisceall’HbA1c • 80% per valori <6,2% • 40% per valori >9% Il controllo dell’iperglicemia a digiuno è necessario ma non sufficiente a raggiungere il target HbA1c <7%, mentre il controllo dell’iperglcemia post-prandiale è essenziale 1 Hanefeld, Diab Res Clin Pract 1999; 2 Yki-Jarvinen, Diabetologia 2006

44. Quali strategie sono efficaci ? Sugli eventi C-V: acarbose, glinidi, analoghi rapidi dell’insulinaLivello -1 Sulla glicemia PP: dieta a basso indice glicemicoLivello + 1 Preferenzialmente sulla glicemia PP: acarbose, glinidi, analoghi rapidi dell’insulina, insulina per inalazione, insulina regolare, insuline bifasiche, pramlintide, GLP-1, inibitori della DPP-4Livello ++1

46. LINEE GUIDA IDF 2007

47. ANTIDIABETICI ORALI Connaughton M, Weber J Possono essere usati? si  no 

48. ANTIDIABETICI ORALI

49. LE SULFONILUREE AUMENTANO IL R- CV ?  • Perdita del precondizionamento ischemico • Attenuazione del sopralivellamento ST • Perdita dei criteri diagnostici di trombolisi JACC 2003

50. LE SULFONILUREE AUMENTANO IL R- CV ? glibenclamide non influisce su: - dimensioni area infartuata - mortalità intraospedaliera nel diabetico con IMA Klamann A, Eur Heart J 2000 studi clinici su vasoregolazione dopo ischemia identica con: - dieta - glibenclamide - glimepiride Spallarossa P et al, Diabetes Care 2001