1 / 251

L kov formy

Topica . D?lc? c?st ?vod a rozdelen?. 9.1. Topica ? ?vod a rozdelen? . Dule?it? je zde m?sto pod?n?.Mu?eme je delit i dle fyzik?ln?ch paramteru.. 9.1.1. ?vod. Topick? pr?pravky se aplikuj? na povrch organismu. Vet?inou maj? lok?ln? ?cinek, ale mohou b?t i syst?mov?.Topical = m?stn?. Povrchem se

bryanne
Download Presentation

L kov formy

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


    1. Lékové formy Pomucky cást 3

    2. Topica Dílcí cást Úvod a rozdelení

    3. 9.1. Topica – úvod a rozdelení Duležité je zde místo podání. Mužeme je delit i dle fyzikálních paramteru.

    4. 9.1.1. Úvod Topické prípravky se aplikují na povrch organismu. Vetšinou mají lokální úcinek, ale mohou být i systémové. Topical = místní. Povrchem se rozumí kuže, ale i sliznice. Když se ocekává jen místní úcinek, nekdy takové léky oznacujeme jako externa (externus = vnejší).

    5. Úvod Podání na kuži léku s místním úcinkem je vesmes bezproblémové, na sliznice casto také. Jen je treba sledovat, jak je ošetrovaný povrch poškozen (otázka pridání protimikrobní látky). Pri aplikaci na nekteré sliznice, zejména dolních cest dýchacích, je treba prekonávat obranné reakce organismu.

    6. Úvod Pri podání topického léku, ale s požadavkem systémového úcinku, je prakticky vždy potrebné prekonávat bariéry a obranné reakce organismu. Lécivá látka totiž musí projít do krevního recište. Na kuži je hlavní zábranou resorbce léciva horní zrohovatelá vrstva (stratum corneum).

    7. Úvod Pri vhodné fomulaci lécivého prípravku se dostávají pres stratum coreneum do krevního recište bežná chemická léciva, ale makromolekulární zatím ne. Pri požadavku systémového úcinku se pres nekteré sliznice podarilo dostat již i hormony.

    8. 9.1.2. Rozdelení topických prípravku Mužeme je delit podle místa podání, podle fyzikálních parametru a dle typu lékové formy. Podle místa podání – máme prípravky urcené na kuži, do dýchacích cest, prípravky ocní, ušní, rektální, uretrální, vaginální. Zvlášte pak jsou prípravky veterinární – kožní, do strukového kanálu krav apod.

    9. Rozdelení topických prípravku Pri delení podle fyzikálních parametru vychází se obvykle z vehikula – nosice v lékové forme. Ale je nutné predesílat na které místo bude prípravek aplikován, protože tím se urcuje i jeho jakost (napr. je velký rozdíl mezi kapalinou podávanou na kuži a nebo do oka). Aerodisperze (inhalace, sprej na kuži, do ucha, do nosu, pena na kuži a vaginální pena).

    10. Rozdelení topických prípravku Kapalné léky (roztoky, emulze, suspen-ze) – na kuži, do nosu, ocí, uší, rektální roztoky a suspenze, vaginální roztoky, suspenze a emulze. Polotuhé léky (masti, gely, krémy, pasty) – na kuži, do nosu, ucha, oka, rektální a vaginální.

    11. Rozdelení topických prípravku Tuhé léky – zásypy na kuži, do ucha, do nosu. Patrí sem i rektální a vaginální tablety a tobolky, cípky, globule a uretrální tycinky. Zvláštní skupinu tvorí transdermální náplasti.

    12. V prednášce budeme postupovat jen cástecne dle ucebnice . Liquida cutanea, Topica solida, Emplastra transcutanea. Topica semisolida. Inhalanda a Nasalia. Ocularia, Auricularia. Rectalia, Vaginalia, Máme ovšem i další typy prípravku, napr. lécivé náplasti nebo lécivy impregnované obvazy a tampony.

    13. Topické prípravky Dílcí cást – 9.2. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY K APLIKACI NA KUŽI

    14. 9.2. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY 9.2.1. Definice a rozdelení Kožní tekutiny (liquida cutanea) jsou tekuté prípravky urcené k místnímu úcinku nebo transdermálnímu prenosu lécivých látek. Aplikují se na kuži (vcetne kuže hlavy a vlasu) nebo nehty. Obsahují jednu nebo více lécivých látek a pomocné látky jako jsou protimikrobní látky, stabilizátory, emulgátory, regulátory viskozity. Jsou to roztoky, emulze, suspenze, lécivé aerodisperze a peny.

    15. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení U emulzí se mohou oddelovat fáze, které se protrepáním snadno zhomogenizují. Suspenze mohou obsahovat sediment, který lze snadno roztrepat. Liquida cutanea na rány a vážne poškozenou kuži musí být sterilní. Je zde více skupin prípravku.

    16. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Mazání (linimenta)- kapalné až gelové (tají pri teplote tela!) tekutiny s derivacním úcinkem. Natírají se na pokožku nebo vtírají do ní pri reflexní terapii. Obsahují tuky, mastné a éterické oleje, mádla atd. Príklad – Opodeldok = Linimentum saponato-caphoratum. Jiné – na spáleniny Linimentum calcis (emulze lneného oleje s Camýdlem).

    17. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Omývadla (lotiones) – kapalné suspenze s obsahem až 20% tuhé fáze. Vehikulem je voda ve smesi s ethanolem, glycerolem nebo propylenglykolem. Mohou být i systémy emulzní. V kosmetice pletová mléka.

    18. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Tekuté zásypy jsou koncentrované tixotropní suspenze. Obsah tuhé fáze až 50%. Vehikulum voda ve smesi s glycerolem, propylenglykolem nebo ethanolem. Na stabilizaci se hodí tixotropní bentonitová suspenze (magma bentoniti – 5% bentonitu ve vode s prísadou kys.peroctové). Zinci oxidi suspensio – smes stejných dílu ZnO2, glycerolu 85% a magmabentoniti. Úcinek vysušující (Suspensiones siccantes), nebo s prísadou mentholu chladivý úcinek.

    19. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Šampony (Saponata medicinalia) – prípravek urcený na vlasy a následné omytí. Obvykle s vodou pení. Mohou být roztokem, emulzí, suspenzí, prípadne i polotuhé. Obsahují povrchove aktivní látky.

    20. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Lécivá mýdla (sapones medicati) – soli jednomocných kovu s vyššími alifatickými kyselinami. Obsahují lécivé látky, nebo jsou soucástí jiných lékových forem (napr. cípku – již Galenos je znal). Mýdla patrí do skupiny asociacních koloidu – ve vyšší koncentraci tvorí micely, které jsou schopné rozpouštet hydrofobní látky ( jsou solubilizátory). Ve vhodné koncentraci a smesi s další látkou tvorí gely (napr. glycerolové cípky).

    21. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Mýdlový líh (spiritus saponatus) a líh s draselným mýdlem (spiritus saponis calini) – roztoky mýdel v lihu s prísadou levandulové silice. Použití mýdlových lihu– dezinfekce, detergence v dermatologii i jako kluzné látky v antirevmatických mazáních. Kapaliny obsahují i dermální spreje a kožní peny.

    22. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Liquida cutanea ad usum veterinarium – Tekutiny pro kožní podání k veterinárnímu použití. Jsou popsány v lékopisu. Patrí sem: -kožní peny, -koupelové koncentráty, -prípravky pro nalévání na hrbet –pour-on, -šampóny, -prípravky na kuži – spot-on, -spreje, -namácecí koupele struku a spreje na struky, -omývadla na mlécnou žlázu.

    23. Liquida cutanea ad usum veterinarium Koupelové koncentráty (Concentrata pro balneo)– predléky - prípravky s LL ve forme vodou smácivých prášku, past, roztoku nebo suspenzí. Z prípravku se udelá zredený roztok, suspenze nebo emulze. Zredený prípravek slouží ke koupeli zvírat. Prípravky pro nalévání na hrbet – pour-on (Infusiones dorsales). Nalévají se po délce hrbetu zvírete (více než 5 ml). Slouží k prevenci nebo lécbe ektoparazitálního nebo endoparazitálního zamorení zvírete.

    24. Liquida cutanea ad usum veterinarium Prípravky na kuži – spot-on (Praeparata cutanea). Opet k prevenci nebo lécbe ektoparazitálního nebo endoparazitálního zamorení zvírete. Podávají se v množství pod 10 ml na malou plochu na hlave nebo hrbete zvírete.

    25. Liquida cutanea ad usum veterinarium Namácecí koupele struku (Balnea maceratoria mammilarum). Dezinfekcní prípravky – roztoky k namácení struku pred dojením (i po dojení). Casto jako koncentrované predléky. Obsahují i zmekcovadla, látky zjemnující kuže a zlepšující hojení lézí v nichž se usazují bakterie. Spreje na struky (Aerodispersiones pro mammilis) – podobné prípravky jako namácecí koupele.

    26. Liquida cutanea ad usum veterinarium Omývadla na mlécnou žlázu (lotiones pro gladula mammaria). Obvykle koncentrované predléky s dezinfekcními úcinky – po zredení se roztokem omývají a cistí vemena a struky od špíny pred aplikací namácecích koupelí nebo spreju na struky.

    27. 9.2.2. Vlastnosti kožních tekutin- roztoky Roztoky vodné nebo olejové. Vehikulum vodné, vodne-ethanolové, nebo smes vody s jinými vodorozpustnými kapalinami (izopropanol, aceton). Olejové roztoky - vehikulum jsou oleje rostlinné, tekutý parafin, kapalné estery glycerolu a kapalné vosky.

    28. 9.2.3. Vlastnosti kožních tekutin- emulze Emulzní systémy – barevnost – bezbarvé, bílé nebo jinak barevné. Pruzracnost - prusvitné, opalizující, prusvitné až nepruhledné kapaliny a to podle koncentrace a velikosti kapek vnitrní fáze a indexu lomu obou fází.

    29. Vlastnosti kožních tekutin- emulze Stálost (vhodný emulgátor a pomer obou fází). Typ emulze urcuje rozpustnost emulgátoru. Bancroftovo pravidlo – vnejší spojitou fází bude kapalina v níž je emulgátor lépe rozpustný. Vnitrní fází obvykle fáze prítomná v menším množství. Nekolik pojmu: Krémovatení, agregace, koalescence, inverze fází.

    30. Vlastnosti kožních tekutin- emulze Krémovatení – nemení se velikost kapek ale jen se kapky vydelují (a klesají na dno nebo stoupají k hladine). Krémovatení se bráníme zmenou obsahu emulgátora, nebo nalezením vhodnejšího, zmenou hustoty vnitrní fáze, zmenšením velikosti kapek (vnitrní fáze) a zvýšením viskozity vnejší fáze.

    31. Vlastnosti kožních tekutin- emulze Agregace – Kapky se vydelují, nemení velikost, ale vzájemne se na sebe lepí nebo tvorí retezce. Bráníme se agregaci obvykle zvýšením koncentrace emulgátoru.

    32. Vlastnosti kožních tekutin- emulze Koalescence – spojování kapek dispergované fáze. Casto následuje po krémovatení. Tedy první je zabránit krémovatení. Za druhé se zvyšuje tlouštka a pružnost vrstvy tenzidu na rozhraní fází. Gibbsuv a Marangoniho efekt = lokální fluktuace tenzidového filmu. To vyvolá koalescenci. Obrana – smes tenzidu, ochrana rozhraní fází tekutými krystaly, použití makromolekulárních tenzidu (adsorbují se nevratne na fázové rozhraní).

    33. Vlastnosti kožních tekutin- emulze Inverze fází (výmena vnejší a vnitrní fáze). Duvody: príliš vysoké množství vnitrní fáze, špatný tenzid, vysoká teplota. PIT – phase-inversion-temperature. Požaduje se alespon 70-80°C. Zvyšuje se vhodným emulgátorem a jeho koncentrací, pridáním vhodných pomocných látek. PIT ovlivnuje i míchání tenzidu (smes s vysokým a nízkým císlem HLB), pomer o-v fází.

    34. Vlastnosti kožních tekutin- emulze Ostwaldovo stárnutí emulzí – hnací sílou je rozdílná rozpustnost malých a velkých kapek. Pro kvalitu emulze je rozhodující výber emulgátoru!!!! Sledujeme požadovaný emulzní typ, polaritu olejové fáze a požadovanou viskozitu emulze. Emulzi narušují též elektrolyty, odstredování, elektrické pole a acidita látek.

    35. 9.2.4. Vlastnosti kožních tekutin- suspenze Suspenzní systémy – neflokulované,flokulované a flotující. Neflokulované – kapalina dobre smácí tuhou fázi a solvatacní obal brání shlukování do vlocek – flokul. Sediment bývá težce roztrepatelný. Flokulovaná suspenze – vlockovité agregáty prostoupené kapalnou fází. Sediment objemný, ale dobre roztrepatelný.

    36. Vlastnosti kožních tekutin - suspenze Flotace cástic – cástice nadlehcované nevytesneným vzduchem plavou k povrchu. Hlavní projev nestálosti – sedimentace. Teorie – Stokesuv zákon => stabilizace zmenšením velikost suspendovaných cástic a zvýšením viskozity kapalné fáze.

    37. Vlastnosti kožních tekutin - suspenze Hlavní projev nestálosti – sedimentace. Teorie – Stokesuv zákon => stabilizace zmenšením velikost i suspen-dovaných cástic a zvýšením viskozity kapalné fáze. v=rychlost sedimentace cástice o polomeru r a hustote ?. Hustota vehikula je ?o a ? jeho viskozita.

    38. 9.2.5. Vlastnosti kožních tekutin - aerodisperze Aerodisperze (obecne) = disperze kapaliny nebo tuhé látky v plynu. Muže se tvorit z tlakových balení, nebo ruznými zarízeními. Kapalina se dá do rozprašovace (úcinek stlacených plynu, ultrazvuk apod.). Vznikají mlhy, které jsou aplikovány na místo úcinku.

    39. Kožní aerodisperze Aerodisperze (kožních tekutin) z tlakových balení jsou kapaliny v plynu s cásticemi rozmeru molekulových až hrubé disperze (nad 5 ľm) k ošetrení zdravé, poranené, nebo patologicky zmenené kuže, sliznice a obnažených tkání. Aerosoly – cástice rozmeru koloidních. Spreje – hrubé disperze.

    40. Kožní aerodisperze Kožní aerodisperze v tlakovém balení byly vyvinuty padesátých létech 20. století na základe požadavku US Army – insekticida pro vojska v Asii. Dnes se používají pro více farmakologických skupin LL.

    41. Kožní aerodisperze Na dalších obrázcích je tlaková nádobka s náplní a ventil tlakové nádobky v dávkovacím provedení. Ovšem u kožních aerodisperzí se casto používá kontinuální ventil (dokud je stisknutý, vychází aerodisperze).

    42. Kožní aerodisperze Tlakovka – prázdná tlaková nádoba se všemi funkcními prvky. Jádro – obvykle roztok nebo smes léciv a pomocných látek. Propelent – hnací plyn, muže být v tlakovce v kapalném stavu. Nápln tlakovky –jádro s propelentem.

    43. Kožní aerodisperze V jádru aerodisperze bývají nekteré specifické pomocné látky, jako jsou prísady filmotvorné, podporující prilnavost na kuži a rozprostíratelnost, zmekcovadla, zvlácnovadla, cichová korigencia apod. Propelent – hnací plyn (viz pomocné látky).

    44. 9.2.6. Kožní peny Lécivé peny (Spumae medicatae) – velké množství plynu dispergované ve vodní fázi. Obsahují i povrchove aktivní látky. Kulová pena – podle tvaru bublin. Duležitá viskozita disperzního prostredí. Polyedrická pena – filmy kapalin jsou tak tenké, že tvorí polyedrické tvary.

    45. Kožní peny Destrukce peny – koalescence bublin peny, drenážování kapaliny a praskání filmu. Peny se získávají z kapalných smesí pri výstupu z tlakové nádoby. Peny na vážne poškozenou kuži nebo na vetší otevrené rány jsou sterilní. Tvorba peny dispergací nebo kondenzací.

    46. 9.2.7. Výroba kapalných kožních prípravku Výroba roztoku – klasické operace rozpouštení, míchání a homogenizace v kotlích (duplikátorech), filtrace, plnení. Výroba emulzí. Kontinentální metoda pro typ o/v – emulgátor do olejové fáze, pridat trochu vodné fáze – mícháním jádro emulze a pak další pridávání vodné fáze. Anglická metoda – pro oba typy emulze – emulgátor se dá do vnejší fáze a pak se postupne pridává fáze vnitrní.

    47. Výroba kapalných kožních prípravku Prumyslove se príprava a sterilizace vodní i olejové fáze delá v duplikátorech. Pridá se emulgátor. Složky emulze se po filtraci privádejí do homogenizátoru. V malém se emulze pripravují v rychlobežných míchackách a velikost dispergovaných kapek se upravuje v tlakových homogenizátorech.

    48. Výroba kapalných kožních prípravku Výroba suspenzí. V lékárne trenka sterkou, prípadne tríštivý mlýnek – tedy dispergací. Suspenze se muže pripravit i krystalizací lécivé látky z molekulové nebo iontové disperze. V prumyslu – disperzní prostredí v duplikátorovém kotli. V homogenizátoru se vytvorí suspenzní jádro (smes povrchove aktivních látek + tuhá fáze), které se rozdrobní s prípadnou cástí tekutiny a pak se pridává celý objem a vše se dokonale zhomogenizuje, promíchá a odpení evakuací.

    49. Výroba kapalných kožních prípravku Výroba mýdel – neutralizace vyšších alifatických kyselin, nebo zmýdelnení tuku a oleju. Tuhé (sodné) mýdlo se pak vysráží tzv. vysolováním (NaCl). Draselná mýdla jsou mazlavá.

    50. Výroba kožních aerodisperzí Jádro v tlakové nádobce je koncentrát – smes lécivých a pomocných látek. Výroba jako u analogických roztoku, emulzí nebo suspenzí. Jako stroje s používají homogenizátory, mikronizery a míchacky. Zvlášt je treba sledovat jak se projeví pridání propelentu na fyzikálních parametrech soucástí jádra.

    51. Výroba prípravku v tlakovém balení Jádro s propelentem se plní a adjustuje do tlakovek. A) Tlakové plnení. Do otevrené tlakovky se naplní jádro. Po uzavrení se ventilem natlakuje propelent. B) Plnení za snížené teploty a normálního tlaku. Do otevrené tlakovky se nadávkuje smes jádra a propelentu ochlazená pod bod teploty varu propelentu. Tlakovka se pak uzavre.

    52. Výroba prípravku v tlakovém balení C) Postup za podtlaku v uzavreném systému. Nápln tlakovky muže být dvou nebo vícefázový systém. Nápln tlakovky je vlastne predlék, vlastní lék – aerodisperze vzniká vypouštením ventilem s rozprašovacem.

    53. Výroba kožních pen Peny vznikají na principu metod dispergacních nebo kondenzacních v kapalinách o vhodných vlastnostech (povrchové napetí, viskozita a složení), napr. v roztocích tenzidu. Máme tedy nejdríve predlék a teprve pacient vytvárí vlastní lék.

    54. Výroba kožních pen Dispergace – rozptyluje se v kapaline plyn (vzduch) ve forme bublinek napr. pohybem vrtulky, šlehace apod. Vlivem kapilárních sil se bublinky shlukují až se celý objem kapaliny zmení na penu pomalu nebo rychle rozpadavou (podle objemu plynu je to pena kulová až polyedrická).

    55. Výroba kožních pen Kondenzace – puvodní molekulárne disperzní roztok plynu, pri zmene tepelných a tlakových podmínek, uvolnuje plyn z roztoku v podobe bublinek. Pena rychle nebo pomalu rozpadavá (príklad minerálka x pivo). Na stejném principu vzniká pena z tlakových balení. Máme obvykle trífázovou nápln – plynná fáze je propelent, další dve jsou kapalné. Jedna je zkapalnený propelent a jeho roztok. Zevní fáze je vodný roztok, prípadne i hydrofóbní (oleje). Mužeme mít i ctvrtou fázi – suspendované cástice tuhého léciva.

    56. Výroba kožních pen Pri výtoku náplne tlakovky zkapalnený propelent prudce expanduje a vytvorí se aplikovatelná pena. Podle vlastností je to pena rychle nebo pomalu ztekucující nebo relativne stálá. Další rozdelení: pena hydrofilní, hydrofobní, smácivá nebo nesmácivá.

    57. 9.2.8. Hodnocení jakosti kapalných kožních prípravku Zde i ve všech dalších prípadech pri hodnocení jakosti uvádíme jen tzv. kontrolní metody farmaceutické technologie a nikoliv hodnocení analytická, biologická apod. U prípravku v jednodávkovém balení se zkouší využitelná hmotnost nebo objem. U emulze se urcuje typ, stabilita, tokové (viskozitní) vlastnosti, prípadne roztrepatelnost. U suspenze – velikost cástic, stejnomernost rozptýlení suspendovaných cástic, tokové vlastnosti, rychlost sedimentace, prípadne roztrepatelnost.

    58. Hodnocení jakosti kožní aerodisperze U nádob s dávkovacím ventilem se urcuje velikost podané dávky. Pri hodnocení jakosti lécivých aerodisperzí (mimo lékopis)se uskutecnují ruzné laboratorní zkoušky, napr. koncentrace cástic v urcitém objemu, jejich velikost a distribuce velikostí, chování kapénkového mraku z hlediska sedimentace, koagulace apod. Metody hodnocení prímé (napr. prutokové) a neprímé (po separaci cástic).

    59. Hodnocení jakosti kožní peny Hodnocení podle lékopisu – relativní hustota peny, doba napenení. Další metody hodnocení – koeficient expanze (kolikrát je vetší pena než jádro), rheologické vlastnosti (viskozita, mez toku apod. u krémovitých pen), drenážování peny (odtok kapaliny), velikost a rozdelení velikosti bublin, stlacitelnost peny, propustnost svetla, elektrická vodivost, tlouštka membrán a další.

    60. Relativní hustota peny se urcuje vážením naplnené misky s plochým dnem nejdríve penou a pak vodou vše teploty 25°C. Podíl hmotností udává relativní hustotu. Navíc se tri merení neliší o více než 20% od prumeru. Doba napení se urcuje na zarízení dle CL. Zkouška se delá 3x. Maximální doba je vždy menší než 5 minut.

    61. Topické prípravky Dílcí cást 9.3. Zásypy

    62. 9.3. TUHÉ TOPICKÉ PRÍPRAVKY ZÁSYPY – PULVERES ADSPERSORIÍ

    63. 9.3.1. ZÁSYPY- definice Jsou tvorené z pevných (tuhých), nespojitých, suchých cástic LL a pomocných látek ruzného stupne rozdrobení, bez vetších shluku. Jsou dodávány jako jednodávkové (delené), nebo vícedávkové – nedelené. Zásypy urcené na rány nebo silne poškozenou kuži jsou sterilní.

    64. ZÁSYPY- definice Vícedávkové zásypy jsou dodávány v balení se sypacími vícky nebo i v tlakových baleních. S hlediska úcinku lze rozlišovat zásypy terapeutické a kosmetické (ochranné a korekcní).

    65. 9.3.2. Pomocné látky pro zásypy Mohou být indiferentní, nebo i s mírným úcinkem terapeutickýcm, napr. jako vysušovadla, adsorbenty. Mely by zlepšovat tokové vlastnosti prípravku.

    66. 9.3.3. Výroba zásypu Suroviny rozdrobnit (práškovat, mlet na urcitou velikost, sítovat) a homogenizovat. Má-li zásyp obsahovat menthol, kafr apod., rozpustí se tyto látky v tekavém rozpouštedle. Roztok se promíchává s ostatními složkami až do vyparení rozpouštedla.

    67. 9.3.4. Hodnocení jakosti zásypu Lékopis požaduje zkoušky na velikost cástic, u jednodávkových prípravku stejnomernost dávkových jednotek, obsahovou stejnomernost a hmotnostní stejnomernost. U sterilních prípravku zkoušku na sterilitu.

    69. Topické prípravky LF lekce 10 – POLOTUHÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY K APLIKACI NA KUŽI

    70. 10.1. Definice - rozdelení Topické polotuhé prípravky Praeparata semisolida ad usum cutaneum) jsou urceny k aplikaci na kuži a sliznicní povrchy. Lécivé látky úcinkují místne nebo i systémove. Mohou mít i zmekcující a ochranné úcinky. Skládají se z jednoduchého nebo složeného základu, ve kterém jsou lécivé látky jemne dispergované nebo rozpuštené. Složením základu lze ovlivnovat úcinnost liberaci.

    71. Definice - rozdelení Základy – prírodní nebo syntetické látky v jednofázovém nebo vícefázovém systému. Podle povahy základu – mají prípravky hydrofilní nebo hydrofóbní (lipofilní) vlastnosti. Mohou obsahovat vhodné pomocné látky – protimikrobní látky, antioxidanty, emulgátory, smácedla, zvlácnovadla, látky ovlivnující viskozitu a urychlovace penetrace LL.

    72. Definice - rozdelení Polotuhé prípravky urcené na velké otevrené rány a na silne poškozenou kuži jsou sterilní. Podle lékopisu rozlišujeme: masti, krémy, gely, pasty, kataplazmata a náplasti s lécivy. Masti, krémy a gely mohou být hydrofobní a hydrofilní. Náplasti s lécivy byly uvedeny v predchozím.

    73. Definice – Unguenta,masti Masti jsou disperze tuhých nebo kapalných látek v jednoduchých základech. Rozlišujeme hydrofobní masti, masti emulgující vodu a hydrofilní masti. Hydrofobní masti (Oleomasti, lipofilní masti) – mohou absorbovat jen malé množství vody (do 10%). Základ – parafíny, rostlinné oleje, živocišné tuky, syntetické triglyceroly, vosky a tekuté polyalkylsiloxany.

    74. Definice – Unguenta, masti Hydrofilní masti (hydromasti)- základ mísitelný s vodou – obvykle smes makrogolu (polyethylen-glykoly). Mohou obsahovat urcité množství vody. Masti emulgující vodu – podobné jako hydrofobní krémy. Hydrofobní základ + emulgátory v/o (alkoholy tuku z ovcí vlny, estery sorbitanu, monoacylglyceroly…) nebo emulgátory o/v (sulfatované mastné alkoholy, polysorbáty, cetostearomakrogoly nebo estery mastných kyseliny a makrogoly).

    75. Definice – Cremores, krémy Krémy jsou vícefázové systémy obsahující vodnou a lipofilní fázi. Hydrofobní krémy (oleokrémy) mají vnejší (kontimuální) fázi lipofilní. Obsahují emulgátory v/o jako jsou alkoholy tuku z ovcí vlny, estery sorbitanu a monoacylglyceroly. Hydrofilní krémy (hydrokrémy) mají vnejší fázi vodnou. Obsahují emulgátory o/v jako mýdla, sulfonované mastné alkoholy, polysorbáty, kombince emulgátoru…).

    76. Definice – Gelata, gely Gely se skládají z kapalin a gelotvorných látek. Hydrofobní gely (oleogely) – obvykle tekutý parafin a polyethylenglykol, nebo olej a koloidní oxid kremicitý (aerosil) nebo zinecnaté ci hlinité mýdlo. Hydrofilní gely – základ voda, glycerol, propylenglykol (málo ethanolu). Gelotvorné látky jsou celulosové deriváty, karboxyvinylové polymery, bentonit. Škrobový glycerol je glycerolová mast.

    77. Definice – Pastae, pasty – Cataplasmata, kataplazmata Pasty – polotuhé prípravky s vysokým obsahem tuhé fáze jemne dispergované ve vhodném základu. Kataplasmata – mají hydrofilní základ zadržující teplo, v nem dispergovány pevné nebo tekuté LL. Obvykle se natírají v silné vrstve na obvaz, pred aplikací se zahrívají.

    78. Definice - Emplastra medicata Náplasti s lécivy (širší pojem než emplastra transcutanea) – pružné prípravky – zajištují kontakt s kuží, aby LL se mohly vstrebávat a/nebo mít ochranný nebo keratolytický úcinek. Mimo transdermální systémy máme tedy náplasti i s místními úcinky, prípadne s lokálne derivacními. U techto typu náplastí bývá lécivá látka prímo v lepivé vrstve (adhezivní látky casto akryláty nebo silikonová lepidla). Príkladem je „capsicinová derivacní náplast“.

    79. 10.2. Pomocné látky Vehikulem jsou základy. Požaduje se roztíratelnost, prilnavost, homogenita, kompatibilita s LL, snášenlivost na kuži, odstranitelnost zbytku, schopnost uvolnit LL. Sterilita je nutná pri podání na rány, popáleniny a u ocních mastí. V prumyslu žádány vhodné rheologické parametry k plnení do tub. Chemick a fyzikální stabilita je základním predpokladem. Základy mohou mít i vlastní terapeutický úcinek. Uvolnující vodu pusobí chladive. Lipofilní složky promaštují kuži. Hydrofilní základy casto kuži vysušují.

    80. Pomocné látky V základech polotuhých topik se casto nacházejí kapalne-krystalické struktury. Lipofilní základy s cetyl- a stearylalkoholem jsou pri teplote místnosti krystalické. Pri roztavení vzniká tzv. ?-fáze mastných alkoholu, která je termotropní kapalne-krystalická, po ochlazení vznikne opet krystalická ß-fáze. Jsou i další teorie o strukture topik, nekteré prakticky využívány. Príklad Voltaren- emulgel. V nem se uvolnuje diclofenac zpomalene (prodloužená liberace).

    81. Pomocné látky Zvlhcovadlo (humektant) – hygroskopická látka zabranuje vyschnutí základu a mastí s vodou. Zmekcovadlo (emolient) – se pridává k tvrdým drobivým látkám, které pak stávají plastickými nebo elastickými. Bývají to vícesytné alkoholy. Urychlovace absorpce (enhancery) – ovlivnují prunik do hlubších vrstev kuže. Pridávají se zejména do transdermálních náplastí.

    82. 10.3. Výroba polotuhých topických prípravku Cíl je vždy stejný – výrobek s LL rozpuštenou nebo velmi jemne rozptýlenou v celém objemu základu. V lékárne se pracuje strenkou, terkou, kopistkou, kartou. Prumyslove – zarízení na rozdrobnování, trídení,míchání a homogenizaci. Hotové disperze se plní do vhodných obalu.

    83. Výroba polotuhých topických prípravku - masti Výroba mastí. Postup podle toho zda je to roztoková mast nebo suspenzní mast. Roztoková mast – roztavený základ se postupne pridává k LL. Míchání do vychladnutí. Tekavé látky až k vychladlé masti. Suspenzní mast – roztavit základ (nejdríve látky s nevyšší teplotou tání), prefiltrovat. Pak se obvykle pridává mletá LL (40-80ľm), granulometricky homogenní. Jsou i jiné varianty výroby. Zarízení – duplikátorové kotle s míchadly. Koloidní mlýny. Zarízení pro plnení a adjustaci.

    84. Výroba polotuhých topických prípravku

    85. Výroba polotuhých topických prípravku - krémy Výroba krému – tri operace: primární emulgování, homogenizování a odvzdušnení. Lze pracovat jednotlive, anebo v jedné aparature (viz další obr.). Primární emulgování – tavenina (65-80°C) tuky, vosky + rozpustné další látky. Preplnení do další aparatury spojené s filtrací. Za míchání se pridává zahrátá vodná fáze.

    86. Výroba polotuhých topických prípravku - krémy Homogenizace – v zarízení (napr. koloidním mlýne). Teplota 55- 65°C. Termolabilní látky se pridají až pri nižší teplote. Odvzdušnení – protože jsou zde povrchove aktivní látky, v krému se dispergují i plyny, které se odstraní. Orientacní schéma (bez fáze odvzdušnení, ale s plnením do tub a balením) je na dalším obrázku.

    87. Schéma výroby krému

    88. Výroba polotuhých topických prípravku - gely Výroba hydrogelu. A) Celulosové deriváty – látka se nasype na cást vody s konzervacní látkou a nechá se bobtnat asi 12 hod. Pridají se za míchání LL a další pomocné látky. Pak se smes odvzdušní. Druhý zpusob je pridání gelotvorné látky k teplé vode za míchání v homogenizátorech.

    89. Výroba polotuhých topických prípravku - gely B) Polyakryláty (karbomery). Za pomalého míchání se látka disperguje ve vode (a dalších polárních rozpouštedlech) a pak neutralizuje roztokem hydroxidu sodného. Tím vznikne transparentní gel do nehož se pridají další složky lécivého prípravku.

    90. Výroba polotuhých topických prípravku - pasty Výroba past. Pasty jsou v podstate koncentrované suspenzní masti a vyrábejí se stejnými postupy. Dnes není urceno procento obsahu tuhých látek. Za pravou pastu se považuje hranicní koncentrace, kdy v systému je jeho kapalná fáze ješte koherentní.

    91. Výroba polotuhých topických prípravku Kataplazmata – výroba podobná jako u hydrofilních mastí. Výroba náplastí s lécivy je vesmes chránena patenty jednotlivých výrobcu. Pokud se nejedná o terapeutické systémy s rízeným uvolnováním LL a systémovým úcinkem, mohou být náplasti dodávány v ruzných velikostech a treba i odstriženy požadované velikosti ci tvary z vetších kusu.

    92. 10.4. Hodnocení polotuhých topických prípravku U prípravku dodávaných v jednodávkovém balení lékopis vyžaduje zkoušku na využitelnou hmotnost nebo objem prípadne i na dávkovou stejnomernost. Uskutecnuje se rada dalších fyzikálních a fyzikálne-chemických zkoušek. Napr. rheologická merení (penetrometrie), termoanalytická merení (teplota tání a tuhnutí, DTA..), disperzita mikroskopicky. Vztah k vode…

    93. Hodnocení polotuhých topických prípravku Na dalších dvou obrázcích jsou dve lékopisné zkoušky.

    94. 2 a) - 2.9.9 Merení konzistence penetrometricky CL 2002 str. 419-22 Merí se hloubka pruniku kuželu vhodného tvaru za 5 s do polotuhého materiálu pri teplote 25ą0,5 oC.

    95. 2 a) - 2.9.13 Mikroskopická limitní zkouška velikosti cástic CL 2002 str. 426 Používá se napr. u suspenzních polotuhých ocních prípravku. Prohlíží se plocha pole s nejméne 10 ľg pevné fáze. Max. 20 cástic s prumerem nad 25 ľm z nich nejvýše 2 nad 50 ľm a žádná nad 90 ľm.

    96. TOPICKÉ PRÍPRAVKY Dílcí cást 10.5. TRANSDERMÁLNÍ NÁPLASTI

    97. 10.5.1. Definice transdermálních náplastí Transdermální náplasti (Emplastra transcutanea) patrí do skupiny lécivých náplastí (Emplastra medicata). Lepí se na zdravou kuži. Obsahují LL, které procházejí do podkoží ke krevním kapilárám a krevním recištem jsou dopravovány na místa úcinku. Pusobí systémove.

    98. Definice transdermálních náplastí Patrí do skupiny léciv s rízeným uvolnováním – pokud lze konstantní rychlostí (kinetická rovnice 0.rádu). Ze zásobníku (náplasti) se obvykle využije jen 10-20% LL. Po odstranení náplasti klesá obsah LL v organismu podle jejich farmakokinetických parametru.

    99. 10.5.2. Popis - konstrukce Je celá rada patentu. V zásade jsou tyto základní soucásti: vnejší krycí vrstva, cást (zásobník) obsahující LL a ochranná folie (odstraní se pred priložením na kuži). Krycí vrstva je nepropustná pro LL a obvykle i pro vodu. Zároven je nosicem i ochranou pro prípravek. Je nejméne stejne velká jako je zásobník. Je-li vetší, okraje jsou prehnuté a natrené lepivými látkami, které zajistí prilnutí náplasti ke kuži.

    100. Popis - konstrukce Zásobník obsahuje LL a pomocné látky (stabilizátory, solubilizátory, látky upravující liberaci a transdermální penetraci). Muže zde být jednovrstvá nebo vícevrstvá tuhá nebo polotuhá matrice. Nekdy zde mohou být i látky adhezivní, které zajistí prilnutí náplasti na kuži. Prípravek ve forme polotuhé matrice muže mít na jedné strane membránu, která rídí uvolnování a difuzi LL ze zásobníku.

    101. Popis - konstrukce Ochranná odstranitelná vrstva bývá tvorena plastickým nebo kovovým (hliník) materiálem. Pri odstranení se nesmí odtrhnout zásobník nebo jeho cást (napr. membrána), nebo adhezivní vrstva.

    102. Popis - konstrukce APLIKACE: Po odstranení ochranné vrstvy se priloží náplast na cistou, suchou a neporušenou kuži. Ke kuži prilne po jemném pritlacení dlaní nebo prsty. Náplast lze odstranit bez vetšího poškození pokožky nebo odloupnutí cásti náplasti. Doporucuje se lepit náplast na pokožku v míste s nízkou vrstvou stratum corneum. Náplast nesmí kuži dráždit ani alergizovat pri opakovaných podáních.

    103. Popis – konstrukce zásobníku Podle usporádání a struktury cásti s LL: náplast se samolepivou matricí, náplast s uvolnováním LL rízeným membránou, náplast s rízením uvolnování lepivou vrstvou, náplast s LL dispergovanou v inertní polymerové matrici, rízení uvolnování vrstvou na mikrocástice LL.

    104. Popis – konstrukce zásobníku A) Náplast se samolepivou matricí. Tvorí ji adhezivum citlivé na tlak, v nem dispergovány LL. Adhezivum akryláty a/nebo silikonová lepidle. Kinetika liberace není 0.rádu (spíše odpovídá 1.rádu). B) Náplast s rídící membránou má zásobník s kapalným nebo polotuhým obsahem. Membrána je ethylenvinylacetátový kopolymer nebo ze silikonu. Kinetika liberace je 0.rádu.

    105. Popis – konstrukce zásobníku C) Náplast s uvolnováním rízeným lepivou vrstvou – jen nekterá adheziva dokáží prevzít rídící funkci liberace. D) Náplast s LL dispergovanou v inertní polymerové (akryláty) matrici. Adhezivní vrstva je vesmes na prehnuté cásti krycí vrstvy. Kinetika liberace jako v bode A. E) Náplast s matricí obsahující mikrocástice LL. Uvolnování rídí spolecne stena nanesená na mikrocástice a polymerová matrice. Tím je zarucena maximální variabilita liberace.

    106. Popis údaju na prípravku Každá náplast musí mít údaje o obsahu LL, rychlosti jejího uvolnování a velikosti plochy z níž se LL uvolnuje.

    107. 10.5.3. Penetrace - permeace prunik do kuže prunik kuží pak prestup do cévního recište

    108. Penetrace je bud jednoduchý prunik do materiálu (napr. prunik kuželu do masti v prístroji penetrometru), nebo pronikání agregátu, nosicových systému (liposomu niosomu, transferosomu…) pres kuži. Permeace je jednoduchá difúze individuálních molekul, které neovlivnují kožní bariéru.

    109. Látky urychlující permeaci a penetraci Organismus má obranné mechanismy proti cizorodým látkám a cásticím na celém svém povrchu a tedy i na kuži. Zde je to predevším stratum corneum – zrohovatelá vrstva na povrchu kuže, která se odlupuje a stále obnovuje. V kuži je i urcitá aktivita enzymu. Urychlovace permeace a penetrace - enhancery – pomáhají bariéry prekonat.

    110. Látky urychlující permeaci a penetraci Enhancery rozrušují organizované struktury kuže – lipidy v intercelulárních prostorách, zvyšují fluiditu lipidové vrstvy. Interagují s intercelulárními proteiny kuže (keratinem), optimalizují rozdelovací koeficient LL mezi prípravkem a kuží, hydratací kuže snižují difúzní odpor kožních membrán. Vzhledem k šíri efektu jsou chemicky nejednotná skupina.

    111. Látky urychlující permeaci a penetraci Podle chemické struktury rozlišujeme: alkylsulfoxidy (dimethylsulfoxid), alkoholy (ethanol, propanol…), dioly a acetaly (propylenglykol..), alifatické kyseliny a jejich estery (k.olejová, undecylenová), deriváty hydroxykyselin (hexadecylalktát), amidy kyselin (dimethylformamid), aminokyseliny a deriváty (Azone),

    112. pokracování deriváty mocoviny (deriváty imidazolinu), aminy (analoga Azonu), ketony (cyklopentadekanon), terpeny (askaridol, eukalyptol), deriváty sacharaidu (2-hydroxypropyl-D-cyklodextrin).

    113. 10.5.4. Transdermální náplasti – výhody a nevýhody Výhody: snadná aplikace, rízený prívod lécivé látky, vynechání pruchodu LL játry, kompliance pacienta, možnost prerušit prívod LL prostým odlepením. Nevýhody: senzibilizace pokožky, využití menšího objemu LL než u parenterálí, jen nekteré lécivé látky lze takto podávat.

    114. 10.5.5. Hodnocení jakosti Stejnomernost obsahu LL v dávkovaných lécivých prípravcích dle CL. Je nutná i zkouška disoluce, která je rovnež popsaná v lékopisu.

    115. 2.9.4 Zkouška disoluce transdermálních prípravku, CL 2002, Dopl. 2004 str.7429-7433

    117. Topické prípravky Dílcí cást 11.1.– INHALACE LF Lekce 11

    118. 11.1.1. Inhalanda - úvod Inhalanda – Inhalacní prípravky - jsou urcené k podání do dolních cest dýchacích. Vdechují se a vyvolávají úcinek místní nebo systémový. Vyrábejí se a dodávají jako kapaliny nebo tuhé prípravky, které se pri aplikaci mení na aerodisperze. Mohou obsahovat hnací plyny, kosolventy, protimikrobní látky, solubilizátory a stabilizátory. Pomocné látky nesmí negativne pusobit na epitel dýchacího traktu.

    119. Inhalanda - úvod Dodávají se ve vícedávkových nebo jednodávkových baleních. Jsou-li v tlakovém balení odpovídají požadavkum na Paeparata pharmaceutica in vasis cumpressu. Prípravky urcené k podání ve forme aerosolu se aplikují nekterým z techto zarízení: - rozprašovacem (nebulizerem), -dávkovacím tlakových inhalátorem, -inhalátorem pro suchý prášek.

    120. Inhalace - úvod Inhalace – stará známá vec. Vdechovaly se páry, koure z rostlin apod. Skutecne terapeuticky zamerené inhalace od 30.let 20. století. 50.léta – zacátek tlakových balení LP. V Ceskoslovensku od 60.let. Po dukazu škodlivých vlivu freonu na atmosféru se hledalo náhradní rešení – vdechování tuhých prášku z inhalátoru.

    121. Prehled nekterých aerodisperzí

    122. Inhalace - úvod Lidské telo má radu obranných mechanismu i v prípade vdechovaných léciv. Musím je znát, abychom vedeli jak obranu prekonat. Zacneme trochou anatomie. Rozlišujeme horní a dolní cesty dýchací. Horní – nos, nosní a celní dutiny, ústa, hrtan. Dolní – od trachey pres prudušky, prudušinky až po alveoly.

    123. 11.1.2. Inhalace – dolní cesty dýchací Trubice a alveoly z hladkého svalstva jsou inervovány. Vysoké prokrvení. Na povrchu specializované bunky (produkce hlenu, pohyb cilií - rasinek) Alveoly- velký povrch asi 70 m2 . Je jich asi 300 milionu- pri tom v alveolárních kapilárách je v daném okamžiku jen 80 ml krve (absorpce kyslíku nebo léciv ve vysoké koncentraci).

    124. Inhalace – dolní cesty dýchací Mucus na epithelu má urcitou enzymatickou aktivitu, ale plícní enzymatická nitrobunecná aktivita je velmi nízká. Dva typy sekrecních bunek pro mukus (jedny gelovitý, druhé produkují serózní hlen). Duležité pro antitusica a expectorantia.

    125. Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy Aby bylo možné dostat inhalandum až na místo úcinku v dostatecné koncentraci, je treba prekonat obranné mechanismy organismu: Kýchání a kašel (lék nesmí dráždit príslušné receptory). Zredení. Vdechovaný vzduch (bežne 300 ml) se temperuje a míchá se starým (asi 2500 ml). Lécivo nepusobí v prímo podané koncentraci.

    126. Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy Rasinkový epitel. Je v dýchací trubice až do bronchiolu o prumeru 0,3 mm. Rasinky kmitají a dopravují cizorodé cástice ven. Nekteré látky pusobí cilostaticky (napr. cigaretový kour). Menící se prurez cest – snižování smerem k alveolám jednak zvyšuje odpor, ale na druhé strane u alveol nižší rychlost proudení vzduchu. Otázka peristaltiky a vazokonstrikce je významná zvlášte u astmy.

    127. Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy Sterilita alveolu. V alveolách témer chybí epitel a a plícní kapiláry jsou kryty jen retikulárními bunkami. Makrofágy z techto bunek fagocytují pevné cástice. Mukus. Je na povrchu epitelu. Na nej se nalepí pevné cástice a díky rasinkám jsou dopravovány ven rychlostí asi 1 cm/min. Mukus má i urcitou metabolickou aktivitu (napr. je zde peptidáza).

    128. 11.1.3. Obecné faktory pro úcinek aerodisperze U léciv je nutné vedet, kam až se má inhalandum dostat. Vzhledem k vlastnostem dýchacích cest a rychlosti proudení vzduchu významnou roli hrají: Vlastnosti cástic : prumer, hustota, tvar, náboj, chem. složení, rozpustnost, hygrskopicnost. Vlastnosti aerodisperze: koncentrace, typ cástic,výstupní rychlost, vyparování propelentu.

    129. Obecné faktory pro úcinek aerodisperze Vlastnosti respiracního traktu: promenlivost, vlhkost, onemocnení. Dechové parametry: doba pozdržení, objemové tokové rychlosti, dýchání ústy nebo nosem.

    130. Místa dosahu – depozice cástic Pozor, cástice velikosti 0,3ľm clovek z 80% vydechne.

    131. 11.1.4. Inhalace - klasifikace Inhalanda delíme na kapalné a tuhé. Kapalné jsou a) aplikované jako páry (aerodisperze plyn v plynu), b) disperze kapalné fáze v plynné fázi, c) inhalanda z tlakových balení (dispergovaná látka muže být kapalná i tuhá). Tuhé inhalace jsou prášky na inhalaci, disperze tuhých látek ve vzduchu.

    132. Inhalanda vaporem formantia Dle lékopisu inhalacní prípravky tvorící páry jsou roztoky, disperze nebo i tuhé prípravky, které se obvykle pridávají do horké vody a výpary se inhalují. Páry na inhalaci se získávají nejsnáze z prchavých, nízkovroucích kapalin v zarízeních (napr. ether – inhalacní narkotikum), nebo z roztoku tekutin (silic) urcených k prevedení na páru pri vyšší teplote. Roztoky silic se nanesou na hladinu horké vody a vdechuje se jemná aerodisperze, která se tvorí pri kondenzaci páry.

    133. Kapaliny pro rozprašování Liquida nebulam formantia jsou urceny k premene na aerosoly pomocí kontinuálne pracujících nebulizeru nebo dávkovacích rozprašovacu. Protože se casto pripravují koncentrované prípravky, které se pred pridáním do rozprašovacu redí, lze ke zlepšení rozpustnosti LL pridat vhodná rozpouštedla a solubilizátory. Kapaliny pro rozprašování se mohou v case potreby pripravit z prášku.

    134. Kapaliny pro rozprašování Vodné tekutiny v kontinuálních rozprašovacích mají pH 3 až 8,5. Dodávají se vesmes ve vícedávkových obalech. Pokud prípravek nemá protimikrobní vlastnosti, muže obsahovat vhodnou protimikrobní prísad Suspenze a emulze se snadno zhomogenizují protrepáním a jsou stabilní pro podání správné dávky.

    135. Inhalanda - disperze kapalné fáze v plynné Kapalina (predlék) se dá do rozprašovace. V nem úcinkem stlacených plynu, ultrazvukem apod. vznikají mlhy, které jsou vdechovány až do alveol. Do dávkovacího rozprašovace se dá takový objem kapaliny, aby vzniklý aerosol byl inhalován jedním vdechnutím. Do kontinuálních rozprašovacu se dává kapaliny samozrejme více.

    136. Výhody a nevýhody kapalin pro rozprašování Výhodou je použitelnost pro široké farmakologické spektrum, použitelnost u detí a možnost spojit terapeutické pusobení systémové s pusobením na dýchání. Jsou zde i nevýhody: Nepresné ci nejisté dávkování pacientem kontinuálními rozprašovaci. Problém hygieny, když prístroj používá více pacientu. Zejména u dávkovacích nebulizeru rozprašuje se jen malé množství roztoku, který je tedy dosti koncentrovaný (nehodí se pro kortikosteroidy).

    137. 11.1.5. Dávkovaná inhalanda z tlakových balení Jsou to vlastne predléky ve forme roztoku, emulzí nebo suspenzí dodávaných ve speciálních nádobách. Teprve pacient tím, že stiskne tlakový ventil vytvorí aerodisperzi – vlastní lék - který pacient vdechuje. Obsahují krome LL i pomocná rozpouštedla jako ethanol, propylenglykol, makrogoly zvyšující rozpustnost v hnacích plynech. Casto obsahují i další pomocné látky, napr.stabilizátory. Prípravek je udržován pod tlakem vhodnými hnacími plyny nebo smesí zkapalnenných propelentu (mohou být zároven rozpouštedlem). Soucásti balení jsou popsány na dalších stranách.

    138. Dávkovaná inhalanda z tlakových balení Tlakovka – prázdná tlaková nádoba se všemi funkcními prvky. Jádro – obvykle roztok nebo smes léciv a pomocných látek. Propelent – hnací plyn, muže být v tlakovce v kapalném stavu. Nápln tlakovky –jádro s propelentem.

    139. Dávkovaná inhalanda z tlakových balení Ventil – (dnes vetšinou dávkovací) umožnuje tlakové plnení, tlakovku hermeticky uzavírá, nápln po dávkách, prípadne plynule, vypouští a spolu s rozprašovacem ji disperguje. Rozprašovac – je nasazen na uzáverku ventilu a pretvárí nápln tlakovky na aerodisperzi.

    140. Dávkovaná inhalanda z tlakových balení Krytka – chrání pred nežádoucím otevrením ventilu a jeho znecištením. Aplikátory – jednoúcelové konstrukce po nasazení na ventil ulehcují podání disperze do úst, nosu, telních dutin.

    141. 11.1.5.1. Výroba jádra Jádro je koncentrát – smes lécivých a pomocných látek. Výroba jádra jako u analogických roztoku, emulzí nebo suspenzí. Jako stroje s používají homogenizátory, mikronizery a míchacky. Zvlášt je treba sledovat jak se projeví pridání propelentu na fyzikálních parametrech soucástí jádra.

    142. 11.1.5.2. Výroba prípravku v tlakovém balení Jádro s propelentem se plní a adjustuje do tlakovek. Tri metody plnení: A) Tlakové plnení. Do otevrené tlakovky se naplní jádro. Po uzavrení se ventilem natlakuje propelent. B) Plnení za snížené teploty a normálního tlaku. Do otevrené tlakovky se nadávkuje smes jádra a propelentu ochlazená pod bod teplotu varu propelentu. Tlakovka se pak uzavre.

    143. Výroba prípravku v tlakovém balení C) Postup za podtlaku v uzavreném systému. Nápln tlakovky muže být dvou nebo vícefázový systém.

    144. 11.1.5.3. Príprava aerodisperze Nápln tlakovky je vlastne predlék, vlastní lék – aerodisperze vzniká vypouštením ventilem s rozprašovacem. Aplikace do plic je pro pacienta prijatelnejší než injekcní podání. Navíc nosit tlakovku a použít lék lze kdykoliv. U inhalanda s dávkovacím ventilem je zarucena presnost dávkování a optimální úcinnost pri správné manipulaci.

    145. Kladem je ochrana léciv v tlakovém balení a ochranné atmosfére inertního plynu pred úcinky kyslíku, mikroorganismu, svetlem a vlhkostí. Rychlost nástupu úcinku pri pulmonálním podání je srovnatelná s parenterální aplikací (obrovská plocha alveol a jejich prokrvení).

    146. Príprava aerodisperze Jsou zde i negativa – obtížná koordinace vdechu a uvolnení ventilu, podráždení nízkou teplotou muže vyvolat spasmus prudušek, nepoužitelnost pro díte. Pri inhalacním podání systémového léciva, dosáhne místo úcinku jen asi 10% látky (u injekcí až 100%). Ale pozor, pri perorální aplikaci dosáhne místo úcinku jen 1%, ci méne.

    147. Príprava aerodisperze Negativa spojená s ochlazováním a nutnou koordinací dechu a uvolnení ventilu mají odstranovat expandery a spacery.

    148. 11.1.6. Tuhá inhalanda Tuhá léciva mohou být soucástí vícefázových dávkovaných prípravku z tlakových balení. Ale dnes jsou casto pripravovány Pulveres ad inhalationem – prášky k inhalaci - díky novým inhalacním pomuckám, které mohou predstavovat bud predem dávkované systémy, nebo zarízení odebírající dávky prášku ze zásobníku. Je též snaha vyhýbat se freonum v tlakových baleních a nezkapalnitelné hnací plyny nejsou vždy vhodné pro insuflace.

    149. Prášky k inhalaci Jsou to prípravky ve forme jedno-dávkových prášku nebo vícedávkových prášku. LL muže být kombinována s vhodným nosicem. Dávky bývají naplneny do tobolek a odtud se nasypou do soucástí zarízení oznaceného jako inhalátor s predem dávkovaným systémem. Vícedávkové prípravky se dávají prímo do zásobníku inhalátoru odkud si zarízení odebere vždy jednu dávku, kterou pak pacient vdechne.

    150. Tuhá inhalanda Nelze použít každou LL. Významnou roli hrají fyzikální vlastnosti aplikovaných léciv: prumer, hustota, tvar, náboj, rozpustnost a hygroskopicnost. Spolecným znakem nových inhalacních pomucek je dispergování tuhého léciva proudem vzduchu vyvolaného vdechem. Tím odpadá synchronizace nutná u tlakových inhaland.

    151. Tuhá inhalanda Vdechovaný vzduch má proudit urcitou rychlostí (0,5-2,0 l/sec). Celá rada patentu chrání zarízení pro tyto inhalace (nejstarší je Spinhaler využívající práškové lécivo v tobolce). Požaduje se jednoduché ovládání, dávkovací mechanismus eliminující nezpozorovanou násobnou aplikaci. Inhalátor musí být robustní.

    152. 11.1.7. Léky k inhalaci Skupiny používaných léciv: bronchodilatancia, parasympatolytica, antiastmatika, glukokrtokoidy, antibiotika, léky protizánetlivé. Ve stádiu klinického hodnocení je i prípravek s insulinem (asi obsahuje cyklodextrin jako pomocnou látku a nosic).

    153. 11.1.8. Hodnocení jakosti inhaland U inhalace s dávkovacím ventilem – stejnomernost podané dávky, dávka jemných cástic a pocet dávkových jednotek v nádobce. V lékopisu je i termín odmerená dávka. Tesnost uzáveru se zkouší pri teplote 50-55°C. Stejné zkoušky jsou predepsány u prášku k inhalaci (i když se použijí zásobní tobolky).

    155. Hodnocení jakosti inhaland U spreju (hrubých aerodisperzí) se hodnotí i další parametry zkouškami, které nejsou v platném CL. Napr. úhel rozprašování aerodisperze, chladivý efekt hnacího plynu, rychlost výstupu aerodisperze z nádoby. Pri použití horlavých propelentu se hodnotí horlavost aerodisperze.

    157. Nosní lécivé prípravky Cást 11.2. -Nasalia

    158. 11.2.1. Nosní prípravky – úvod a definice Nosní prípravky (nasalia) jsou tekuté, polotuhé nebo tuhé prípravky urcené k podání do nosní dutiny k dosažení místního nebo systémového úcinku. U horních cest dýchacích nemáme tolik obranných mechanismu jako u dolních cest. Snad nesmíme zapomenout jen na kýchání, smrkání a úcinek mukosy. Také je vhodné, aby lécivé prípravky se zbytecne nedostávaly do dolních dýchacích cest.

    159. Nosní prípravky – úvod a definice Nasalia nesmí dráždit a porušovat funkce nosní sliznice a jejich rasinek a mukosy. Dodávají se ve vícedávkových nebo jednodávkových obalech, podle potreby s aplikátory. Obsah nádoby je chránen pred mikrobiální kontaminací. Jsou-li ve vícedávkových obalech mají obsahovat protimikrobní prísady.

    160. Definice – nosní prípravky Rozlišují se: -nosní kapky a tekuté nosní spreje, -nosní zásypy, -polotuhé nosní prípravky, -nosní omývadla, -nosní tycinky.

    161. Definice – nosní prípravky Nosní kapky a kapalné nosní spreje (Rhinoguttae et liquida nasalia pro aerodispersione) – roztoky, emulze nebo suspenze na kapání nebo vstrikování do nosních dutin. Emulze a suspenze mají mít potrebnou fyzikální stabilitu, protrepáním se obnovuje homogennost. Spreje se dodávají v nádobkách s rozprašovaci nebo v tlakových nádobách obvykle s dávkovacím ventilem. Velikost dispergovaných cástic má umožnovat jejich lokalizaci v nosní dutine.

    162. Definice – nosní prípravky Vodné nosní prípravky jsou obvykle izotonické a mohou obsahovat pomocné látky napr. k úprave pH, viskozity, tonicity, pro zvýšení stability a rozpustnosti LL. Nosní kapky – aplikace vkápnutím nebo (moderní) vstríknutím do nosu a nosní dutiny. Jsou obvykle dodávány ve vícedávkových obalech opatrených vhodným aplikátorem.

    163. Definice – nosní prípravky Nosní zásypy (Pulveres nasales) se vefouknou –insuflují - do nosních dutin vhodnou aplikacní pomuckou. Velikost cástic se volí tak, aby byly deponovány jen do nosní dutiny (doporucuje se od 40 ľm). Polotuhé nosní prípravky (Nasalia semisolida) – obecne splnují požadavky na masti, krémy, gely a pasty a vyrábejí se stejnými výrobními postupy.

    164. Definice – nosní prípravky Nosní omývadla (Lotiones nasales) jsou obvykle vodné roztoky na cištení nosních dutin. Prípravky na poranenou sliznici, nebo pred chirurgickým zákrokem jsou sterilní. Nosní tycinky (Styli nasales)- jsou, jako jiné tycinky, tuhé léky na místní aplikaci. Zpravidla konický tvar. Skládají se základu a LL. Pri teplote tela tají nebo se rozpouštejí.

    165. 11.2.2. Pomocné látky Základním vehikulem nosních kapek a spreju je cištená voda. Hypotonické roztoky se izotonizují vhodnou látkou. Muže se upravit i aktuální acidita tlumivými roztoky citronanovými, fosforecnanovými a trometamolovými, ale nemají se požívat kyselina boritá a její soli.

    166. Pomocné látky Do vícedávkových vodných kapek se pridávají protimikrobní látky (podobné jako u kolyrií). Jako lipofilní vehikulum se hodí rostlinné, prípadne syntetické oleje. Nemá se používat parafin a lnený olej. U emulzí se uprednostnuje systém o/v. Emulgátory napr. lecithin, deriváty celulosy, neiontové tenzidy (polysorbáty).

    167. Pomocné látky Lze pridávat látky zvyšující viskozitu. U prípravku se systémovým úcinkem se pridávají enhancery. Ve skupine polotuhých prípravku se uprednostnují hydrogely (karbomerové, deriváty celulosy). Hodí se i hydromasti s makrogolovým základem.

    168. 11.2.3. Výroba Používají se bežné výrobní postupy pro jednotlivé lékové formy. Nádoby musí být z materiálu kompatibilních s použitými složkami prípravku.

    169. 11.2.4. Hodnocení U jednodávkových prípravku se hodnotí hmotnostní a obsahová stejnomernost. U omývadel se hodnotí využitelnost objemu z obalu. Dávkované nosní spreje podléhají zkoušce na stejnomernost podané dávky.

    171. Ocní prípravky a ušní prípravky Lekce 12 Dílcí cást 12.1.-Ocularia (Ophtalmica)

    172. 12.1.1. Definice Jsou to prípravky urcené na ocní bulvu, na spojivku nebo do spojivkového vaku. Ocní prípravky musí být sterilní. Oddelene dodávané aplikátory jsou rovnež sterilní. Rozlišují se: ocní kapky, ocní vody, polotuhé ocní prípravky, prášky pro ocní kapky a ocní vody, ocní inzerty.

    173. Ocní kapky Ocní kapky (Oculoguttae) jsou sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze LL urcené ke vkapávání do oka. Mohou obsahovat pomocné látky napr. na úpravu tonicity, viskozity, úpravu pH, zvýšení rozpustnosti a stability LL. Tyto látky jsou bez vedlejších úcinku a nedráždivé. Vodné ocní kapky ve vícedávkových obalech obsahují protimikrobní prísady (pokud samé nemají tyto vlastnosti).

    174. Ocní kapky Jsou-li predepsány bez protimikrobních látek, prednostne se dodávají v jednodávkových baleních. Když jsou urcené k použití pri chirurgických výkonech jsou bez protimikrobních látek a dodávány v jednodávkových baleních.

    175. Ocní kapky Ocní kapky jako roztoky jsou ciré, prakticky bez viditelných cástic. Jako suspenze mohou mít jen snadno roztrepatelný sediment, aby pak bylo možné správné dávkování. Vícedávková balení, nejvýše 10 ml, musí být opatreny nástavcem pro podávání kapek.

    176. Ocní kapky Ocní kapky ve forme suspenze se kontrolují na velikost cástic. Nanese se vhodné množství suspenze do merící kyvety nebo na podložní sklícko a prohlédne se mikroskopem oblast odpovídající 10 ľg pevné fáze. Prípravek vyhovuje když nejvýše 20 cástic má nejvetší prumer nad 25ľm a nejvýše 2 z techto cástic mají nejvetší prumer nad 50ľm, žádná cástice nemá nejvetší prumer nad 90ľm.

    177. Ocní kapky V oznacení na vícedávkovém obalu se uvádí doba od prvního otevrení, po níž se již prípravek nesmí používat. Tato doba nesmí být delší než 4 týdny, není-li predepsáno a schváleno jinak.

    178. Ocní vody Ocní vody (Aquae ophtalmicae) jsou sterilní vodné roztoky urcené k mytí nebo vyplachování ocí, nebo k napouštení ocních obkladu. Pomocné látky slouží k úprave osmotického tlaku, viskozity nebo pH. Nesmí nepríznive ovlivnovat terapeutické použití nebo dráždit.

    179. Ocní vody Ve vícedávkových baleních obsahují vhodné protimikrobní látky ve vhodné koncentraci, krome prípadu, kdy samotný prípravek má tyto vlastnosti. Protimikrobní látky jsou kompatibilní s dalšími složkami prípravku a úcinkují po celou dobu použitelnosti. Jsou-li predepsány bez protimikrobních látek, dodávají se v jednodávkových baleních.

    180. Ocní vody Jsou-li urceny k použití pri chirugických zákrocích nebo k ošetrení formou první pomoci nesmí obsahovat protimikrobní látky a jsou v jednodávkových obalech. Ocní vody vizuálne kontrolované jsou prakticky ciré a prakticky bez cástic. Nádoby pro vícedávkové prípravky neobsahují více než 200 ml ocní vody, pokud není predepsáno a schváleno jinak.

    181. Ocní vody V oznacení na vícedávkovém obalu se uvádí doba od prvního otevrení, po níž se již prípravek nesmí používat. Tato doba nesmí být delší než 4 týdny, není-li predepsáno a schváleno jinak.

    182. Polotuhé ocní prípravky Polotuhé ocní prípravky (Ocularia semisolida)– sterilní masti, krémy nebo gely k aplikaci na spojivku. Obsahují jednu nebo více LL rozpuštených nebo dispergovaných ve vhodném základu, který nesmí dráždit. Mají homogenní vzhled. Dodávají se v tubách s obsahem do 5 g, opatrených vhodným aplikátorem. Mohou být i v jednodávkových obalech.

    183. Polotuhé ocní prípravky Tuby jsou dobre uzavreny (zabezpecený obal) k zabránení mikrobiální kontaminace. Obaly nebo hubice tub ve tvaru, který usnadní podání bez kontaminace.

    184. Polotuhé ocní prípravky Když obsahují dispergované pevné cástice kontroluje se jejich velikost. Množství prípravku odpovídající nejméne 10 ľg pevné fáze se rozetre do tenké vrstvy a prohlédne se pod mikroskopem. V oblasti odpovídající 10 ľg pevné fáze muže být nejvýše 20 cástic o nejvetším prumeru nad 25ľm a nejvýše 2 z techto cástic mají nejvetší prumer nad 50ľm, žádná cástice nemá nejvetší prumer nad 90ľm.

    185. Prášky pro ocní kapky a ocní vody Prášky pro ocní kapky a ocní vody (Pulveres pro oculoguttis et aquis ophtalmicis)- sterilní suché prášky se pred podáním rozpouštejí nebo dispergují ve vhodné kapaline. Krome LL mohou obsahovat i pomocné látky (na zlepšení rozpouštení, úpravu osmotického tlaku a pH, nebo viskozity, k zabránení shlukování). Jsou vhodné pro nestálé LL.

    186. Ocní inzerty Ocní inzerty (Oculoinserta) jsou sterilní tuhé nebo polotuhé prípravky urcené na vložení do spojivkového vaku s úcinkem na oko. Zpravidla jsou tvoreny matricí s LL nebo zásobníkem LL spojeným s rídící membránou. Lécivá látka se uvolnuje po stanovenou dobu (rozpouští se ve fyziologických kapalinách). Prirazují se k terapeutickým systémum.

    187. 12.1.2. Vlastnosti ocularií Vetšina kapalných ocularií je tvorena roztoky ve vode. Jsou na ne kladeny požadavky z hlediska osmotického tlaku, pH, viskozity, povrchového napetí a sterility. Osmotický tlak – požadavek aby byl podobný jako u slz. Výpocty, úpravy stejne jako u parenterálií, i když zde (z hlediska bolesti) by bylo prípustné širší rozmezí.

    188. Osmotický tlak Existují fyzikálne-chemické metody merení osmotického tlaku. Bud se jedná o prímá merení, nebo se použijí jiné, tzv. koligativní vlastnosti roztoku. Jsou to ebulioskopie - sledování zvýšené teploty varu roztoku oproti samotnému rozpouštedlu, nebo kryskopie – snížení teploty tuhnutí roztoku oproti samotnému rozpouštedlu, prípadne tenze par nad roztokem (napr. parními osmometry) .

    189. Osmotický tlak Výpocty pomocí kryoskopických dat jsou nejcastejší. Snížení ?T teploty tuhnutí roztoku oproti cisté vode : ?T = K.c (K je kryoskopická konstanta pro vodu je 1,86 a c je molární koncentrace). U elektrolytu nastává elektrolytická disociace a zavádí se osmotický koeficient i : ?T= i.K.c. Pri zjednodušeném výpoctu nahrazujeme i teoretickou hodnotou n – pocet cástic (iontu) vznikajících z molekuly. Osmotický tlaktelních tekutin odpovídá ?T=0,520°C. Tedy isotonické jsou roztoky parenterálií které mají stejné ?T.

    190. Osmotický tlak Teoreticky vypocítáme snížení teploty tuhnutí léciva (elektrolytu) ,?1 = n1.K. g1.1000/(M1.L) , ?2=0,520 - ?1 a g2=?2.M2.L/(n2.K.1000), kde ?1 je snížení teploty tuhnutí léciva, n1 a n2 pocet iontu na které se rozpadá lécivo a izotonizacní prísada, L je hmotnost rozpouštedla a izotonizacní prísady, M1 a M2 jsou relativní molekulové hmotnosti léciva a izotonizacní prísady.

    191. Osmotický tlak Snížení teploty tuhnutí lécivých látek bývají také tabelovány. Pro odstranení bolestivosti není bezpodmínecne nutná izotonizace na osmotický tlak slz. Experimenty ukázaly, že roztok NaCl pri kapání na oko je bolestivý jen pri koncentracích pod 0,4% a nad 1,7%. Fyziologický roztok má koncentraci 0,9%.

    192. Vlastnosti ocularií U hypertonických roztoku se ale osmotický tlak neupravuje (bylo by je nutné redit a tím by se mohla ztratit úcinnost). Aktuální acidita. pH slz prumerne je 7,4. Roztoky o pH 5,8 až 11,4 citelne oko nedráždí. Bolestivost spíše v kyselé oblasti. Ale nekterá léciva je nutné mít pri nižším pH vzhledem ke stabilite.

    193. Vlastnosti ocularií Viskozita. I po rozpuštení LL mají ocní kapky viskozitu jako voda. Oko se brání cizím látkám slzením. Aby prípravek nebyl ihned odplaven, je dobré zvýšit jeho viskozitu (15 – 30 mPa.s). Roztoky s viskozitou nad 50 mPa.s ucpávají slzní kanálky. Jako pomocné látky zvyšující viskozitu se používají ruzné polyméry.

    194. Vlastnosti ocularií Povrchové napetí slz je 462ľN/cm. Vyšší terapeutický úcinek s lepším rozprostrením prípravku na rohovce se dosáhne u prípravku s nižším povrchovým napetím. Sterilita ocních prípravku je dnes samozrejmostí.

    195. 12.1.3. Pomocné látky Rozpouštedlem je cištená sterilizovaná voda, v oduvodnených prípadech lze použít vodu na injekci. Soucástí hydrofilních prípravku muže být ethanol, propylenglykol, polyethylenglykoly. Olejová kolyria se pripravují z vybraných rostlinných oleju.

    196. Pomocné látky Na úpravu osmotického tlaku – NaCl, dusicnan draselný, glukosa… Na úpravu pH – fosforecnanové tlumivé roztoky. Na úpravu viskozity – polysacharidy rostlinné (kys. alginová a její soli), živocišné (kys. hyaluronová), mikrobiální (dextran, gelan). Polosyntetické polymery (methylcelulosa…). Syntetické polymery (karbomery, povidon…).

    197. Pomocné látky Na úpravu povrchového napetí (snížení) se hodí neiontové tenzidy (Polysorbát 80, povidon). Protimikrobní látky – požaduje se široké spektrum aktivity proti bakteriím a houbám, trvalý úcinek který se nemení sterilizací, musí být kompatibilní s LL a nesmejí mít úcinky alergizující, senzibilizující, toxické a dráždivé.

    198. Pomocné látky Jako protimikrobní látky se používají benzalkonium chlorid, benzetonium chlorid, cetrimid, karbethopendecinium bromid a nekteré další (napr. fenylrtutnaté soli). Parabeny radeji nepoužívat. Základ polotuhých ocních prípravku muže mít povahu oleomasti nebo hydrogelu.

    199. Pomocné látky LL je v oleomasti suspendována nebo po rozpuštení v hydrofilním rozpouštedle emulgována (základ emulgující). Hydrogelový základ – bobtnající polymer v hydrofilním rozpouštedle (karbomery, deriváty celulosy).

    200. 12.1.4. Výroba ocularií Ocní prípravky se vyrábejí za použití materiálu a metod zajištujících a zabranujících kontaminaci a množení mikroorganismu. Behem prípravy se sterilizují, nebo se vyrábejí za aseptických podmínek ze sterilních složek.

    201. Výroba ocularií Po rozpuštení se uskutecní filtrace filtry o porozite 0,4 až 0,6 ľm. Když se použije filtr O,22 ľm, slouží soucasne filtrace ke sterilizaci roztoku. Prumyslove plnení ocních kapek a ocních vod , pri zarazení prutokového filtru tesne pred plnící stroj, probíhá za aseptických podmínek do sterilních lékovek, které se zavírají sterilními tesnícími vložkami, uzávery nebo kapacími nástavci.

    202. Výroba ocularií Príprava ocních suspenzí je obtížná, protože je nelze sterilizovat filtrací. Tepelná sterilizace bývá spojena s riziky fyzikálních i chemických zmen. Jedinou skupinou léciv, které se musí podávat jako ocní suspenze, jsou kortikoidy. Suspenze se mají skladovat za rovnomerné teploty, protože zmeny teploty casto vyvolají fyzikální nestabilitu (napr. zmena velikosti cástic, sedimentace apod.).

    203. 12.1.5. Kapaliny na cocky Mají mnoho spolecného s ocními kapkami. Musí být sterilní, izohydrické a izoosmotické se slzami, prípadne mít nižší povrchové napetí. Smácející kapaliny jsou urcené na nové a suché cocky. Uchovávací (skladovací) roztoky se používají pro cocky mimo oko, aby nevysychaly a zustaly dobre smácitelné.

    204. 12.1.6. Hodnocení jakosti ocularií U všech se hodnotí sterilita. Ocní suspenze (vcetne polotuhých prípravku) musí splnovat kriteria mikroskopického hodnocení velikosti cástic. V 10 ľg tuhé fáze nesmí být více než 20 cástic s nejvetším prumerem vetším než 25 ľm, nejvíce dve do 50 ľm a žádná nad 90 ľm.

    205. Hodnocení jakosti ocularií Tekuté a polotuhé ocní prípravky vyhovují zkoušce na využitelnou hmotnost nebo objem. Jednodávkové prášky pro ocní kapky a ocní vody vyhovují zkouškám na stejnomernost dávkových jednotek, na hmotnostní stejnomernost nebo obsahovou stejnomernost.

    206. Hodnocení jakosti ocularií Prášky pro ocní kapky a ocní vody po rozpuštení nebo dispergaci vyhovují požadavkum na ocní kapky nebo ocní vody.

    207. Hodnocení jakosti ocularií Ocní inzerty vyhovují zkoušce na dávkovou stejnomernost a kde je to vhodné na obsahovou stejnomernost. Lékopis pro oculoinserta nepredepisuje zkoušku na disoluci, ale výrobci obvykle overují disolucní parametry.

    209. Ušní prípravky LF Cást 12.2. -Auricularia

    210. 12.2.1. Definice Ušní prípravky (Auricularia) jsou tekuté, polotuhé nebo tuhé prípravky urcené k podání do ušního zvukovodu nebo k ušnímu výplachu Forma podání – instilace, rozprašování, insuflace.

    211. Definice Obvykle obsahují jednu nebo více LL ve vhodném vehikulu a mohou obsahovat pomocné látky napr. k úprave pH, viskozity, tonicity, pro zvýšení stability a rozpustnosti LL, prípadne protimikrobní látky. Pomocné Auricularia se dodávají ve vícedávkových nebo jednodávkových obalech, podle potreby s aplikátory. Obsah nádoby je chránen pred mikrobiální kontaminací. Jsou-li ve vícedávkových obalech mají obsahovat protimikrobní prísady.

    212. Definice Ušní prípravky na poranené ucho, zejména na perforovaný bubínek, nebo pri chirurgickém zákroku jsou sterilní , bez protimikrobních prísad a dodávají se v jednodávkovém obalu.

    213. Definice Rozlišují se: -ušní kapky a spreje, -zásypy do ucha, -polotuhé ušní prípravky, -ušní omývadla, -ušní tampony s lécivy.

    214. Definice Ušní kapky a spreje (Otoguttae et Preparata auricularia pro aerodispersione) – roztoky, emulze nebo suspenze na kapání nebo vstrikování do zvukovodu. Vhodné vehikulum je voda, glykoly, oleje, které nevyvolávají nežádoucí tlak na ušní bubínek. Mohou se podávat i pomocí tamponu. Emulze a suspenze mají mít potrebnou fyzikální stabilitu, protrepáním se obnovuje homogennost.

    215. Definice Ušní kapky se dodávají obvykle ve vícedávkových obalech (sklenených, plastových) s vhodným kapacím zarízením (muže být i oddelené). Spreje se dodávají ve vícedávkových obalech s vhodným aplikátorem.

    216. Definice Zásypy do ucha (Pulveres auriculares) se dodávají v obalech s vhodným zarízením umožnujícím aplikaci –insuflují. Polotuhé ušní prípravky (Auricularia semisolida) – obecne splnují požadavky na masti, krémy, gely a pasty. Podávají se prímo do zvukovodu nebo v tamponu.

    217. Definice Ušní omývadla (Lotiones auriculares) jsou obvykle vodné roztoky s pH ve fyziologické oblasti. Slouží k výplachu zvukovodu. Prípravky na poranené cásti ucha, nebo pred chirurgickým zákrokem jsou sterilní. Ušní tampony (Tampona auricularia) na vložení do zevního zvukovodu. Jsou impregnovány lécivem.

    218. 12.2.2. Pomocné látky Pomocné látky nesmejí ovlivnovat nepríznive lécebný úcinek, dráždit nebo být toxické. Vehikulem muže být cištená voda, ale casteji se pripravují ušní kapky s nevodnými hydrofilními (ethanol, glycerol, propylenglykol) nebo hydrofobními rozpouštedly (rostlinné oleje, tekutý parafin). Hypotonické roztoky se mohou izotonizovat.

    219. Pomocné látky Do vícedávkových vodných prípravku kapek se pridávají protimikrobní látky (podobné jako u kolyrií). Muže se upravit i aktuální acidita na hodnoty blízké pH = 5 (kyseliny boritá, citronová i anorganické nebo tlumivými roztoky octanový, boritanový fosforecnanový)

    220. 12.2.3. Výroba Používají se bežné výrobní postupy pro jednotlivé lékové formy. Nádoby musí být z materiálu kompatibilních s použitými složkami prípravku.

    221. 12.2.4. Hodnocení U jednodávkových prípravku se hodnotí stejnomernost dávkových jednotek, hmotnostní a obsahová stejnomernost. U omývadel se hodnotí využitelnost objemu z obalu. Je-li prípravek oznacen jako sterilní, musí vyhovet zkoušce na sterilitu.

    223. Rectalia, uretralia a vaginalia Lekce 13 Topické prípravky Dílcí cást – Rektální a uretrální prípravky

    224. Rectalia - definice Rektální prípravky se aplikují do konecníku se zámerem systémového nebo místního úcinku. Takto lze podávat i diagnostika. Rozlišujeme: cípky, rektální tobolky, rektální roztoky emulze a suspenze, prášky a tablety pro rektální roztoky a suspenze, polotuhé rektální prípravky, rektální peny a rektální tampony s lécivy.

    225. Rectalia - definice Cípky (Suppositoria)- tuhé jednodávkové prípravky, charakteristické tvarem, hmotností (1-3 g) a konzistencí. Obsahují LL dispergované (suspendované, emulgované, rozpuštené) v cípkovém základe. Cípkový základ taje pri telesné teplote nebo je dispergovatelný ve vode. Obsahují i pomocné látky (plniva, adsorbenty, tenzidy, klouzadla, protimikrobní látky a barviva.

    226. Tvary cípku

    227. Rectalia - definice Rektální tobolky (Capsulae rectales) jsou jednodávkové tobolky odpovídající mekkým tobolkám (p.o.), tvarem jsou (torpédovitý, nebo dvojitý kužel) prizpusobené místu aplikace. Mohou být potažené kluznou látkou. Využitelný objem je 0,6-2 ml. Bývají barvené (identifikace, ochrana LL). Mohou být bežného typu (rozpad do 30 min), nebo s rízeným uvolnováním (zkouška disoluce).

    228. Rectalia - definice Rektální roztoky emulze a suspenze (Solutiones, emulsiones et sespensiones rectales) – jednodávkové prípravky, disperze LL ve vode, glycerolu nebo kapalných makrogolech k celkovému, místnímu nebo diagnostickému úcelu. Emulze a suspenze, pokud se fázove oddelují, musí být snadno roztrepatelné a stabilní po dobu podání. Mohou obsahovat pomocné látky (upravující viskozitu, pH, rozpustnost, stabilitu).

    229. Rectalia - definice Alternativní název (hlavne pro viskozní prípravky) je klyzmata. Makroklyzmata mají objem 100 ml a plní se do pružných plastických obalu k usnadnení podání. Mikroklyzmata se skládají ze zásobníku a aplikátoru. Obsah prípravku 3-5 ml vodného nebo olejového roztoku.

    230. Rectalia - definice Prášky a tablety pro rektální roztoky a supenze (Pulveres et tabulettae rectales pro solitionibus et suspensionibus) – jednodávkové prípravky, které se rozpouštejí nebo dispergují ve vode tesne pred podáním. Mohou obsahovat pomocné látky k zlepšení rozpustnosti, dispergace, nebo k zabránení shlukování cástic. Tablety se rozpadají do 3 min ve vode pri teplote 15 až 25°C.

    231. Rectalia - definice Polotuhé rektální prípravky (Rectalia semisolida)- jsou masti krémy nebo gely (vlastnosti viz dermální prípravky). Mohou být jednodávkové. Casto se dodávají v tubách s aplikátorem. Rektální peny (Spumae rectales) – odpovídají obecne lécivým penám (Spumae medicatae).

    232. Rectalia - definice Rektální tampony (Tampona rectalia) – jednodávkové prípravky k zavedení do dolní cásti konecníku na omezenou dobu. Bývají tvorené nosnou tycinkou (plast), na kterou je navinutý textilní materiál napuštený lécivem.

    233. Cípky – pomocné látky Cípkové základy, látky zvyšující teplotu tání, viskozitu, usnadnující dispergaci, barviva, konzervacní látky a stabilizátory. Cípkový základ – za teploty místnosti tuhý, teplota tání do 36°C (a malý interval teploty tání), vysoká viskozita taveniny, rychlé tuhnutí, kompatibilita s LL, dobrá stabilita, snášenlivost a vhodné uvolnování (rychlost) LL.

    234. Cípky – pomocné látky Jako cípkové základy se používají lipofilní i hydrofilní látky, v prumyslové výrobe hlavne triglyceridy. Lipofilní základy tají pri teplote tela, hydrofilní mohou mít vyšší teplotu tání, ale rozpouštejí se. Když LL silne sníží teplotu tání cípkového základu pridávají se látky ke zvýšení teploty tání (cetylakohol, stearylalkohol, vosky, glycerolmonostearát). Lze použít i jiný cípkový základ napr. Witepsol vhodného typu).

    235. Cípky – pomocné látky Zvýšením viskozity se zpomaluje sedimentace suspenze LL v roztaveném základu. Používají se koloidní oxid kremicitý (2%), glycerolmonostearát (5%), aluminium monostearát a laktosa. Zda je treba tyto látky pridávat se lze presvedcit napr. stanovením obsahu LL v horní a dolní polovine cípku.

    236. Cípky – pomocné látky Rozdelení suspendované látky v tavenine napomáhají tenzidy (sójový lecithin, sorbitanové estery mastných kyselin…). Tyto látky ovlivnují i rychlost uvolnování po aplikaci prípravku. Pri vysokém obsahu suspendované LL se doporucuje prísada neutrálního oleje (syntetický Miglyol), ten upraví i prílišnou tvrdost cípku.

    237. Cípky – pomocné látky Barvení cípku – estetické, identifikacní duvody. Nedráždivé netoxické barvy. Vhodné jsou anorganické pigmenty a organické barevné laky. U nás v príprave cípku se barvení nepoužívá. Konzervacní a stabilizacní látky se pridávají jak k základum, tak i k cípkovým prípravkum.

    238. Formulace cípku Lékar predepíše cípky tak, že v receptu uvede lécivé a nekteré pomocné látky. Co tedy má vedet lékárník, aby tyto cípky pripravil a co má vedet pracovník v prumyslu pri vývoji cípku bude uvedeno v dalším textu. Obecné požadavky na cípky: LL se má rychle uvolnovat a absorbovat pri casove nerízeném systémovém úcinku. Pomalé uvolnování je treba pri požadavku protrahovaného úcinku a místního úcinku.

    239. Formulace cípku Cípky nemají dráždit sliznici rekta. Nekteré látky proto se nedají rektálne aplikovat (zmena soli LL, její potažení filmem apod. úpravy). Samozrejmostí je stabilita lécivé látky v daném systému lékové formy. Ve výrobe se sledují další otázky, jako je lámavost cípku pri rychlém ochlazení a jiné technologické problémy.

    240. Formulace cípku Otázka co je výhodnejší? Cípky s roztokem, emulzí nebo suspenzí LL: Emulzi se vetšinou vyhýbáme ze stabilitních a mikrobiologických duvodu, LL jako roztok v cípkovine. Po ochlazení muže LL krystalizovat. Je také treba uvažovat jaká bude požadovaná rychlost uvolnování – obvykle je tato rychlost úmerná pomeru rozpustnosti LL ve vode a cípkovém základu.

    241. Formulace cípku Obvykle prednost má proto suspenzní typ cípku. Ale i zde technologické problémy. Predevším sedimentace- její rychlost roste se ctvercem polomeru cástic. Výhodné rozdrobnit LL – optimum bývá kolem 100ľm. Menší cástice se vyžadují pri nízké koncentraci LL v cípcích. Ale jemné cástice casto vytvárejí sekundární aglomeráty pri rozmíchávání v tavenine.

    242. Formulace cípku Otázka rychlosti uvolnování. U lipofilních cípku je duležitá rozpustnost LL ve vode. Je-li rozpustnost >10%, rychlost uvolnování je dána rychlostí sedimentace LL v roztaveném základu. Ale pozor, z duvodu sedimentace by mely být cástice jen 100-150 ľm velké. Je-li LL málo rozpustná ve vode (<1%) je rozhodující rychlost rozpouštení LL v rektální tekutine.

    243. Formulace cípku Duležité je vybrat vhodný cípkový základ. Tyto základy se dnes vyrábejí prumyslove a lze od nich získat i potrebné kvalitativní parametry: teplota tání, hustota, schopnost prijímat vodu, hydroxylové císlo a další císla – jodové, peroxidové, zmýdelnení… Aspekt aplikacní – u hemoroidálních cípku základ s vysokým hydroxylovým císlem (>40) a nízkou teplotou tání.

    244. Formulace cípku Fyzikální stabilita (základy stárnou a zvyšuje se teplota tání). Hydroxylové císlo x rozpustnost lécivé látky. Císlo nad 15 pro LL dobre rozpustné ve vode a naopak. Mono a diglyceridy pusobí solubilizacne, snižují mezipovrchové napetí mezi základem a sliznicí. Ale pozor – mohou chemicky pusobit na LL. Technologické aspekty – dostatecná viskozita pro odlévání cípku a tolerance vuci silnému chlazení. Cípkové základy v blocích a strouhané (stabilita)

    245. Dávkování LL Presnost dávkování – problémy. Nejednotná velikost forem na odlévání cípku. Substance na cípky se navažují, ale cípek se odlévá objemove. Ztráty pri príprave cípkoviny. Náprava problému: cejchovací koeficient, vytesnovací koeficient, ztrátový koeficient.

    246. Dávkování LL Hmotnost cípku pro dospelé – má být 2 g. Pomer mezi skutecnou hmotností a touto teoretickou je cejchovací koeficient. Na urcení skutecne potrebné množství cípkového základu je treba odpocítat je treba odpocítat to množství, které se nahradí LL. Vytesnovací koeficient udává kolik gramu základu svým objemem vytesní 1 g LL.

    247. Dávkování LL Bežné ztráty pri výrobe jsou 2 – 10% (tolik se pridá cípkového základu). Exprimentální stanovení navážek (postup): LL v množství na 10 cípku dispergovat v menším množství cípkového základu než je teoreticky potreba. Cípkovinu roztavit a nalít do formy. Forma se doplní jen samotným cípkovým základem. Cípky se zváží a po odpoctení hmotnosti LL máme dánu hmotnost cípkového základu.

    248. Výroba cípku V hromadné výrobe se nejcasteji cípky formují odléváním do forem nebo odléváním do tvarované folie, která slouží jako vnitrní obal. Jiný výrobní postup v prumyslu využívá lisování. Malovýroba (v lékárne) používala i vretenových lisu.

    249. Výroba cípku Príprava cípkoviny: Cípkový základ + prípadné další tající látky se v rozehrívacím kotli roztaví a za filtrace precerpají do homogenizacního kotle. Tuhé LL se melou v kolíkovém mlýnu nebo mikronizéru a nasají se do homogenizacního kotle vakuem. Míchání pri 40-50°C. Pak se cípkovina dopraví do duplikátorového zásobníku, kde se stále míchá pri sníženém tlaku.

    251. Výroba cípku Odlévaní do tvarovaných folií. Na formovací a balící lince se ze dvou pásu za studena tvaruje (hliníková) folie do tvaru cípku nahore s otvorem, aby se mohla nalévat cípkovina. Pak se roztavená cípkovina plní dávkovacími tryskami. Následuje stríhání. Folie se uzavre a probíhá kontrola (váhove) zda jsou všechny prostor naplneny. Cípky ve folii se vloží do obalu. Produkce 40 000-400 000 cípku za den.

    252. Výroba cípku Odlévání do kovových forem je diskontinuální proces. Pripravená cípkovina se naleje do forem. Po ochlazení a odrezání nadbytecné cásti se cípky vyberou. Po dalším ochlazení v meziskladu se balí do teplem lepitelné celofánové nebo jiné folie. Výkonnost licích stroju je 3000 až 25 000 cípku za hodinu.

    253. Výroba cípku Lisování na upravených tabletovacích lisech. Vše s cím se setká cípkovina je na techto strojích ochlazeno na -6°C. Krome toho se ochladí a vysuší i vzduch, aby na studených místech nesedala a nenamrzala vodní pára.

    254. Výroba cípku Príprava cípkoviny pro lisování je jiná – a) smes LL a základu s smíchá pri 30°C, pak se ochladí na 4°C a granuluje protlacení pres síto, b) vetší cást práškového základu se smíchá s LL, zbytek základu se pridá roztavený pri 45°C a potom se smes granuluje, c) granuluje se jen základ, pridá se LL a prímo lisuje.

    255. Výroba cípku Lisováním se mohou pripravit cípky se 45% LL, za hodinu lze vylisovat 40 000 až 100 000 cípku. Nevýhody – potreba jemne mletých základu a stroje na balení cípku. Pri vretenovém lisování v lékárnách se cípkovina vsypala do plnící komory lisu. Odtud se vretenem, které má na konci píst, vtlacovala cípkovina kanálky do formy na 3 cípky. Po odsunutí uzáveru se cípky vytlacily a proces se opakoval.

    256. Hodnocení jakosti rektálních prípravku Krome zkoušek chemických se uskutecní zkoušky lékové formy. Pevné nebo tuhé lékové formy se hodnotí - stejnomernost dávkových jednotek, obsahová a hmotnostní stejnomernost, disoluce. U cípku lékopis požaduje zkoušku na pevnost cípku, dobu rozpadu, dobu deformace hydrofilních cípku.

    257. Prístroj pro pevnost cípku a globulí

    258. Hodnocení jakosti rektálních prípravku Tekuté a polotuhé rektální prípravky podléhají zkoušce na využitelnou hmotnost nebo objem. Tablety se rozpadají do 3 min ve vode pri teplote 15 až 25°C.

    259. URETRÁLNÍ PRÍPRAVKY Jako uretrální prípravek se používají uretrální tycinky (stili). Mají válcovitý tycinkovitý tvar, mekkou až elastickou konzistenci. Na výrobu tycinek se používají cípkové základy. Technologie výroby odpovídá príprave cípku, nebo lisováním a extruzí.

    261. Topické prípravky Dílcí cást – vaginální prípravky

    262. Definice Vaginální prípravky jsou tekuté, polotuhé nebo tuhé lécivé prípravky urcené k aplikaci do pochvy obvykle k místnímu úcinku. Rozlišují se: vaginální kulicky, vaginální tablety, vaginální tobolky, vaginální roztoky, emulze a suspenze, tablety pro prípravu vaginálních roztoku a suspenzí, polotuhé vaginální prípravky, vaginální peny a vaginální tampony.

    263. Definice Vaginální kulicky (Globuli vaginales) jsou tuhé jednodávkové prípravky ruzného tvaru (oválného, mandlového, kulového). Vhodná velikost a objem (2-4 g). LL je dispergována nebo rozpuštena ve vhodném základu. Pri teplote tela tají nebo se rozpouštejí. Základní vlastnosti podobné rektálním cípkum.

    264. Definice Vaginální tablety (Tabulettae vaginales). Pevné jednodávkové prípravky obvykle odpovídající perorálním neobaleným nebo potahovaným tabletám, ale tvarem a velikostí by se mely lišit aby nedošlo k zámenám. Ve styku s poševními výmešky se mají za stanovenou dobu rozpadnout a uvolnit LL.

    265. Definice Vaginální tobolky (Capsulae vaginales) jsou shodné s mekkými želatinovými tobolkami, tvarem a velikostí prizpusobené aplikaci do pochvy.

    266. Definice Vaginální roztoky, emulze a suspenze (Solutiones, emulsiones at suspensiones vaginales) – tekuté prípravky urcené k místnímu úcinku, výplachu nebo diagnostice. Krome léciv a vehikula mohou obsahovat ruzné pomocné látky. Dodávají se v jednodávkových obalech. Obal je upraven k podání prípravku do pochvy, nebo se pridává aplikátor.

    267. Definice Tablety pro prípravu vaginálních roztoku a suspenzí (Tabulettae pro solutiones et suspensiones vaginales)- jendodávkové prípravky, které se pred podáním rozpustí nebo dispergují ve vode. S výjimkou rozpadavosti vyhovují požadavkum na perorální tablety.

    268. Definice Polotuhé vaginální prípravky (Vaginalia semisolida) – masti krémy gely. Casto dodávány jako jednodávkové prípravky. Obaly jsou opatreny vhodným dávkovacem. Vaginální peny (Spumae vaginales) – požadavky jako na ostatní peny k vnejšímu upotrebení.

    269. Definice Vaginální tampony (Tampona vaginalia) – pevné jednodávkové prípravky k zavedení do pochvy na urcitou dobu. Telísko tamponu je nasycené LL a opatrené pásky k vytažení z telní dutiny. Telísko tvorené textilním materiálem navíc nasává a zadržuje telní výmešky.

    270. Definice Navíc sem cástecne patrí intrauterinární telíska, která jsou tzv. terapeutickým systémem. Umožnuje orgánove specifické podání LL. Telísko je z ethylvinylacetátového kopolymeru, hormon (napr. progesteron) je dispergován v silikonovém oleji a uvolnování je rízeno polymerní membránou.

    272. Pomocné látky pro vaginální prípravky Vehikulum vaginálních kulicek se používá kakaový olej, polosyntetické tuky, makrogoly, deriváty vyšších alkoholu, glycerogel želatiny. Pro tablety se používají jen látky rozpustné ve vode (glukosa, sacharaosa, laktosa,mannitol, sorbitol, modifikované škroby). Nesmí se používat mastek. Lepivé látky nejsou vhodné (povidon…).

    273. Pomocné látky pro vaginální prípravky Jde-li o šumivé tablety kyselina má být v mírném nadbytku (pH pochvy). Kyselina boritá /kluzná látka) se nepoužívá, stejne jako peroxidy). Stabilita pen se zvyšuje tenzidy.

    274. Výroba vaginálních prípravku Vaginální kulicky se vyrábejí jako cípky. U glyceroželatiny je vhodný postup odlévání, u ostatních základu odlévání a lisování. Vaginální tablety se lisují jako jiné tablety. Do balení se pridává aplikátor. Vaginální tampon – nanesení roztavené smesi LL a základu podobného cípkovému na textilní tampon.

    275. Hodnocení vaginálních prípravku Krome zkoušek chemických se uskutecní zkoušky lékové formy. U pevné nebo tuhé lékové formy se hodnotí - stejnomernost dávkových jednotek, obsahová a hmotnostní stejnomernost, disoluce – jde-li o prípravek s rízeným uvolnováním. U globulí lékopis požaduje zkoušku na pevnost a zkoušku rozpadavosti.

    276. Rozpad vaginálních tablet

    277. Hodnocení vaginálních prípravku Tekuté a polotuhé rektální prípravky podléhají zkoušce na využitelnou hmotnost nebo objem. Vaginální tablety se rozpadají do 30 min ve speciálním prístroji.

    279. Stabilita a stabilizace LF lekce 14

    280. 1. Úvod a definice stability Lécivé prípravky nejsou neomezene stálé soustavy. Probíhají v nich rozkladné procesy, mení se fyzikální a chemické vlastnosti, casem klesá biologická úcinnost. Pacient musí dostat lék kvalitní, tedy vyhovující všem jakostním ukazatelum. Proto je nutné venovat otázce stability lécivých látek a lécivých prípravku velkou pozornost, a to jak pri výzkumu a vývoji, tak pri prumyslové výrobe a distribuci. Stabilita lécivé látky a lécivého prípravku je vlastnost zachovat si ve stanovených mezích po urcitou dobu a za stanovených podmínek uchovávání urcené jakostní znaky.

    281. 1. Úvod Mírou stability je doba použitelnosti. Pro léciva pripravovaná v lékárne postacuje doba použitelnosti nekolik týdnu, za zvláštních okolností i dnu a hodin (napr. injekce radiofarmak). Pro hromadne (prumyslove) vyrábené lécivé prípravky (HVLP) se vetšinou deklaruje doba použitelnosti 2 až 5 let. Jestliže k datu výroby lécivého prípravku pripocteme dobu použitelnosti, zjistíme termín konce použitelnosti neboli termín exspirace. Na obalech HVLP tento údaj nesmí chybet.

    282. 1. Úvod Stabilita lécivé látky nebo lécivého prípravku se hodnotí stabilitním testem, kdy v urcitých casových intervalech jsou posuzovány zmeny jakosti, napr. zmena obsahu úcinné látky. Tedy jsou sledovány rozkladné reakce a jejich kinetika. Pri vývoji lécivého prípravku se sleduje též kompatibilita jednotlivých složek.

    283. 2.1. Kompatibilita a zátežové zkoušky LL Farmaceutický technolog dríve, než zacne pripravovat nový lécivý prípravek, at z nové lécivé látky, nebo jiné složení prípravku obsahující generikum*, musí a) mít prehled o vlastnostech úcinné látky, b) sledovat vzájemnou snášenlivost úcinné látky s pomocnými látkami, prípadne dalšími lécivými látkami.

    284. 2.1. Kompatibilita a zátežové zkoušky LL Pro nové lécivé látky platí pravidlo zjištení jejich fyzikálních vlastností a stability. Proto se požadují stabilitní zkoušky i pro všechny nové úcinné látky. Musí se tedy stanovit doba použitelnosti pri skladování za stanovených podmínek (viz dále). Navíc se doporucuje znát chování látky pri styku s agresivním prostredím ( voda, kyseliny, alkálie, látky oxidujíci a redukující, vnejší teplota, svetlo apod). Uskutecnují se tzv. zátežové zkoušky – nejsou pro ne jednoznacné predpisy.

    285. 2.1. Kompatibilita a zátežové zkoušky LL Zátežové zkoušky = krátkodobé zkoušení, stresové podmínky experimentu. Napr. zahrátí látky i jejího roztoku, vystavení intenzívnímu zdroji viditelného svetla, ozárení ultrafialovým svetlem, pusobení kyselin a zásad o více­procentních koncentracích. Takto se zjistí odolnost nové lécivé látky vuci chemicky agresivním látkám i fyzikálne (klimaticky) nepríznivým podmínkám.

    286. 2.2. Zkoušky kompatibility, pojem inkompatibility Kompatibilita je termín vyjadrující vzájemnou snášenlivost jednotlivých složek léku lécivého prípravku. Sledování kompatibility je krátkodobá zkouška (rádove hodiny až týdny). Stabilitní zkoušky probíhají po mesíce až roky. Tedy mezi kompatibilitou a stabilitou je ­rozdíl: a) v rychlosti zmen jakostních znaku, b) kompatibilita se týká jen lécivých prípravku, stabilita je sledována jak u lécivých látek, tak i z nich pripravených lékových forem.

    287. 2.2. Zkoušky kompatibility, pojem inkompatibility Když je nalezena závada v kompatibilite, je zjištena vlastne inkompatibilita urcitých složek. Kompatibilita se sleduje i v prípade smíchání více lécivých prípravku do jedné podávané lékové formy. Nesnášenlivost cili inkompatibilita muže být pozorována mezi a) lécivými látkami, b) lécivou a pomocnou látkou, c) pomocnými látkami.

    288. 2.2. Zkoušky kompatibility, pojem inkompatibility Podle príciny a zjištené zmeny v jakostních znacích se rozlišuje inkompatibilita fyzikální a inkompatibilita chemická. Krome toho bývá rozlišována inkompatibilita zjevná – tedy snadno rozpoznatelná našimi smysly – a inkompatibilita skrytá, která je nalezena analytickými metodami chemickými a fyzikálne chemickými, prípadne fyzikálními.

    289. 2.2. Zkoušky kompatibility, pojem inkompatibility Zvláštním, pritom velice závažným prípadem, je sledování inkompatibility ve více­složkových prípravcích, obsahujících kombinace léciv. Takovými jsou napr. složená infundibilia, která krome vlastního úcinku mohou být soucasne vehikulem pro intravenózní injekce, protože pri infúzní terapii je casto potrebné aplikovat i jiné lécivé látky. Nosnými roztoky bývají ­nejcasteji roztok chloridu sodného nebo glukózy. Krome farmakodynamické kompatibility, kterou musí sledovat ošetrující lékar, mohou vznikat ihned po smísení ruzné zákaly a chemické reakce, které smes znehodnotí.

    290. 2.3. Fyzikální inkompatibilita Smesi látek u nichž se v krátké dobe zmení nekterá fyzikální vlastnost a prípravek nevyhovuje (LF). Zmena cirosti – zákal (napr. rozpust-nost ovlivní zmena rozpouštedla). Zmena konzistence – napr. zkapalnení, drobivost cípku, tuhost mastí, narušení disperze. Eutektikum (kafr-menthol).

    291. 2.4. Chemická inkompatibilita Nekdy poznáme smysly, jindy je odhalí analytika. Príklady – vliv pH na rozpustnost (soli hydrolyzují nebo vypadne slabá kyselina nebo zásada), - sraženina jako dusledek iontových reakcí (dusicnany, salicyliny a iodidy vysráží chlorid benzododecinia a nekteré další protimikrobní látky) atd.

    292. 2.4. Odstranení inkompatibilit Výše uvedené inkompatibility jsou jen príklady techto nežádoucích reakcí. Protože mohou být skutecne rozmanité, nelze uvést jednoduchý recept na jejich odstranení. Pokud známe jejich podstatu, lze použít nekterý z následujících postupu: a) Úprava technologického postupu. Muže to být napr. oddelená granulace inkompatibilních složek nebo zmena v poradí rozpouštených složek roztoku atd.

    293. 2.4. Odstranení inkompatibilit b) Úprava pH. To se osvedcuje k dosažení požadované rozpustnosti solí slabých kyselin a zásad. c) Zmena koncentrace pomocných látek. Vhodné pri pozorovaných srážecích reakcích anebo k dosažení požadované konzistence lékové formy. d) Dodání vhodné konstitutivní pomocné látky. e) Výmena pomocné látky vyvolávající príslušnou inkompatibilitu za vyhovující, zde indiferentní, pomocnou látku. f) Príprava jiné lékové formy. Napr. místo roztoku se zvolí príprava suspenze.

    294. 3. Stabilitní zkoušky Stabilitní zkoušky se uskutecnují u nových lécivých látek, nebo zmene výroby i starších LL, u hromadne vyrábených lécivých prípravku pred jejich registrací i behem jejich výroby. Je nutné znát stabilitu LL a HVLP a tedy dobu jejich použitelnosti, aby byla uskutecnitelná registrace a povolena výroba. Také u nových pomocných látek se uskutecnují stabilitní zkoušky.

    295. Lécivé látky, pomocné látky i lécivé prípravky mají predepsaný zpusob skladování. Týká se teploty, obalu i dalších okolností (napr. vlhkost prostredí, chránení pred svetlem). Podle techto požadavku se uzpusobují skladovací podmínky ve stabilitních testech.

    296. Lékopis z hlediska uzavrenosti obalu rozlišuje obal: -dobre uzavrený (chrání pred ztrátou obsahu, znecištením pevnými látkami a tekutinami), -obal vzduchotesný (navíc je nepropustný pro plyny a páry), -obal zatavený (se uzavírá zatavením materiálu tvorícího obal), -obal zabezpecený (má pojistku zarucující, že nebyl dosud otevren).

    297. Lékopis z hlediska skladovacích teplot rozlišuje uchovávání: v mrazícím boxu pod -5°C; v chladnicce 2°C až 8°C; v chladu 8°C až 15°C; pri teplote místnosti 15°C až 25°C.

    298. 3.1. Podmínky zkoušení Požadované zkoušení a stanovení stability popisují naše normy, mezinárodní predpisy a lékopisy. V zásade je možné uskutecnit zrychlené nebo dlouhodobé stabilitní zkoušky. Pri zrychlených stabilitních zkouškách je stresovými (napodobenými) podmínkami uchovávání urychlen chemický rozklad a fyzikální zmeny lécivé látky nebo prípravku. Dlouhodobé stabilitní zkoušky jsou uskutecnovány za podmínek uchovávání, predepsaných pro hodnocenou lécivou látku nebo prípravek. Dlouhodobé zkoušky jsou duležitejší než testy zrychlené, protože potvrzují a upresnují dobu použitelnosti odhadnutou na základe zrychlených zkoušek.

    299. 3.1. Podmínky zkoušení Stabilita léciva se zjištuje zkouškami, které sledují v urcitém casovém rozmezí vybrané fyzikální, chemické, biologické a mikrobiologické znaky jakosti lécivé látky nebo lécivého prípravku vystaveného pusobení urcitých vnejších vlivu (teplota, vlhkost, prípadne svetlo). Hodnocení se uskutecnuje v predepsaných casových intervalech. Hodnotí se kritéria, která se behem stabilitní zkoušky mohou menit a ovlivnit jakost, bezpecnost nebo úcinnost léciv.

    300. 3.1. Podmínky zkoušení Dlouhodobé stabilitní zkoušky se mají uskutecnovat za klimatických podmínek predepsaných jako podmínky uchovávání pro zkoušenou lécivou látku a prípravek. V našem podnebím pásmu je to pro vetšinu léciv skladování za teploty 10–25°C a za relativní vzdušné vlhkosti do 60 %. Vzorky pri stabilitní zkoušce se uchovávají na horní hranici techto podmínek, tedy pri 25°C a 60% RV. Doba zkoušení má odpovídat dobe použitelnosti léciva. Termíny hodnocení stabilitních vzorku jsou vetšinou na zacátku testu 0, 3, 6, 12, 18 a 24 mesícu a dále v rocních intervalech. Mnohé biologické lécivé látky a prípravky je nutné skladovat za snížené teploty, v chladu nebo zmrazená.

    301. 3.1. Podmínky zkoušení Zrychlené stabilitní zkoušky lécivých prípravku se uskutecnují pri teplote nejméne o 15°C vyšší, než je bežná (prípadne požadovaná) skladovací teplota. Obvykle tedy pri 40°C. Aby zde byla i vyšší zátež vlhkostí, používá se relativní vlhkost 75 %. Obvyklá doba zkoušení je pul roku. Zrychlený test v režimu 40°C/75 % RV je velice nárocný. Místo nej lze použít zrychlený test se skladováním vzorku v režimu 30°C/60 % RV ovšem po dobu jednoho roku.

    302. 3.1. Podmínky zkoušení Ke skladování vzorku se využívají klimatizovatelné skríne a místnosti umožnující nastavení a udržování požadované teploty s presností ą2°C a  relativní vzdušné vlhkosti s presností ą5 %. Výše uvedené zkoušky jsou požadovány k registracním úcelum. Pri vývoji lécivých prípravku se používá i jiných skladovacích režimu a intervalu odberu.

    303. 3.1. Podmínky zkoušení Zkoušky s použitím upravené teploty i vlhkosti (napr. režimy 40°C/75% RV a 30°C/60%) se nazývají zkoušky vlhkým teplem. Podle nekterých norem lze uskutecnit tzv. zrychlené zkoušky suchým teplem, kdy zkušební zarízení (termostat) udržující požadovanou teplotu a vlhkost neregulující je umísteno v prostredí s nejvýše 60% relativní vlhkostí za obycejné teploty (15–25°C). Doporucené teploty v termostatech se vzorky jsou napr. 25, 30, 35 a 45°C. Teploty dle typu LF – cípky maximálne 30°C, masti a tlakové spreje do 35°C.

    304. 3.1. Podmínky zkoušení Pri zkoušce svetlem se používá zarízení s predepsanou intenzitou osvetlení. Pri vývoji LF typu vícefázových systému se doporucuje zkouška využívající strídání teplot (více cyklu) po urcitou dobu napr. 6 týdnu.

    305. 3.1. Podmínky zkoušení K REGISTRACNÍM ÚCELUM je nutné delat stabilitní testy LL vyrobenými na prumyslovém výrobním zarízení a adjustovaných v obalech v nichž budou dodávány a skladovány. Pocet šarží: u nových LL 3.

    306. 3.1. Podmínky zkoušení Stabilitní testy LP pro registraci se delají rovnež na šaržích LF vyrobených na prumyslovém výrobním zarízení a adjustovaných v konecném obalu. Základní pocet šarží LP je 3. Ale u generik a pri zmenách v LP (složení, dávka, jiný dodavatel látek, obal) požadované pocty šarží mohou být nižší a závisí na významu zmeny.

    307. 3.2. Klimatická pásma

    308. 3.3. Hodnocení stabilitních zkoušek Znaky jakosti fyzikální – puvodní fyzikální vlastnosti vcetne vzhledu zustanou ve stanovených mezích, chemické – množství LL a vybraných pomocných látek zustanou v mezích, neprekrocí se limity rozkladných produktu, biologické –úcinnost je v mezích a neroste toxicita, mikrobiologické – zustane stanovená cistota.

    309. 3.3. Hodnocení stabilitních zkoušek Organoleptické posouzení Fyzikální zkoušky a kontrolní metody farmaceutické technologie dle LF Chemické zkoušky (obsah, vznik rozkladných produktu) Biologické hodnocení (má význam u hormonu apod.) Mikrobiologická cistota dle LF

    310. 3.3. Hodnocení stabilitních zkoušek Extrapolace doby použitelnosti pri zrychlených stabilitních testech (viz príklad v ucebnici). Pri dlouhodobých testech doba použitelnosti prímo plyne z výsledku hodnocení vzorku v casových odberech. Stabilitní zkoušce nevyhoví LL nebo LP i když nevyhoví v jediném bode predepsaných hodnocení.

    311. Extrapolace doby použitelnosti Jedná se o postupy používané pri vývoji léciv. Máme dve možnosti – jednak uskutecnit testy pri nekolika vyšších teplotách, jednak nekdy extrapolujeme prímo u dlouhodobých zkoušek.

    312. Extrapolace doby použitelnosti Pri rozkladu léciva se jedná vetšinou o reakce prvního rádu (pri hydrolýze reakce pseudomonomole-kulární) A —> X + …. A + H2O ?> X + …

    313. Extrapolace doby použitelnosti Když stanovíme k pri více teplotách, mužeme vypocítat aktivacní energii E. A je tzv. frekvencní faktor, T teplota a R univerzální plynová konstanta.

    314. Na obrázku je grafické vyjádrení Arrheniovy rovnice v linearizovaném tvaru. Príklad použití tohoto zpusobu extrapolace je uveden v ucebnici

    315. Aktivacní energie rozkladu nekterých lécivých látek

    316. Druhá možnost je merení jen pri jedné teplote a do lineárního grafu vynést logc v závislosti na case t. Treba metodou nejmenších ctvercu vypocítat parametry prímky a provést extrapolaci – najít cas t odpovídající hodnote logaritmu povolené minimální koncentrace léciva. Doporucuji vypocítat i mezní hodnoty pro pás spolehlivosti uvedené prímky. Viz další obrázek. Extrapolace doby použitelnosti

    317. Extrapolace doby použitelnosti

    318. 3.3. Hodnocení stabilitních zkoušek Výsledky stabilitních zkoušek se vztahují k presne popsanému výrobnímu postupu a výrobním zarízením, k presne definovanému složení léku a príslušnému obalu. Jestliže dojde ke zmene v jakémkoliv z techto údaju, jsou nutné nové stabilitní zkoušky nebo alespon srovnávací zrychlená stabilitní zkouška, a to podle závažnosti zmeny. Príslušné požadavky uvádí registracní autorita ve svých predpisech.

    319. 4. Stabilizace Máme stabilizaci úcinné látky a lékové formy. Rozlišujeme stabilizaci fyzikální, chemickou, snažíme se o zachování biologické aktivity lécivém prípravku a mikrobiologické cistoty. Bez podstatné zmeny musí zustat po celou dobu použitelnosti i fyzikální a farmakokinetické parametry lékových forem.

    320. 4.1.Stabilizace fyzikální Fyzikální nestabilita se u smesí tuhých látek projevuje nejcasteji zmenou krystalické struktury, obsahu vody (vlhkosti), prípadne sublimací. Když máme tuhé látky dispergovány v kapaline nebo dispergovánu smes omezene mísitelných kapalin, jsou projevy nestability zmena velikosti cástic, oddelení fází, snížení obsahu tekavých látek, prípadne zmeny viskozity a adsorpce lécivé látky na látkách pomocných, popr. na obalovém materiálu. Je-li pevná látka rozpuštena, muže se vysrážet, krystalizovat.

    321. 4.1.Stabilizace fyzikální Pro jednotlivé prípady se volí nekterý z obecne uvedených postupu. Ty ovšem je treba vyzkoušet, protože nejsou vždy realizovatelné nebo z hlediska zlepšení stability efektivní.

    322. 4.1.Stabilizace fyzikální Zmeny krystalické struktury. Vybírají se stabilní krystalové modifikace, zkoušejí se vlivy jednotlivých pomocných látek prítomných v léku. Zmeny vlhkosti. Obsah vody ovlivnuje v tuhých lékových formách jejich vzhled, pevnost a rozpadavost tablet, rovnež ovlivnuje mechanické vlastnosti tobolek. Je-li úcinná látka hygroskopická, je možné její cástice obalit (potáhnout) izolujícím ­materiálem nebo takovýmto filmem opatrit tablety. K nekterým typum lékových forem, napr. šumivým tabletám, se pridávají ve zvláštní cásti obalu vysušovadla.

    323. 4.1.Stabilizace fyzikální Sublimace, vyparování. ULL doporucuje se tomu bránit komplexací, mikrokapsulací, potahováním. Se ztrátami vody a lihu a s tím spojenými poruchami struktury se setkáváme u hydrokrému a hydrogelu). Obrana - vhodnejší obal. Podobne se lze se bránit i ztrátám obsahu silic a vonných korigencií. Zmeny disperzity, oddelování fází. Zvetšování velikosti cástic (rustu krystalu) se bráníme výberem disperzního prostredí a tím, že se nepohybujeme na hranici nasycenosti roztoku dalšími složkami. Strídání skladovacích teplot rovnež vede k zvetšování cástic nebo prímo k rozdelení fází emulzních systému. Disperzita závisí na typu rozpouštedla a na dalších látkách prítomných v roztoku.

    324. 4.1.Stabilizace fyzikální Oddelování fází u emulzí se bráníme výberem emulgátoru, snížením mezipovrchového napetí a zvýšením viskozity disperzního prostredí. U suspenzí se oddelování fází snižuje zmenšením velikosti dispergovaných cástic, zvýšením viskozity disperzního prostredí a priblížením hustot dispergované fáze a disperzního prostredí. Krystalizace látky z roztoku. Bráníme se prípravou roztoku mimo oblast nasycenosti. V prípade, že je nutné nasycené roztoky pripravovat, pak je treba alespon zabránit nukleaci. Roztoky musí být ciré, bez zbytku nerozpuštené látky a bez mechanických necistot ( krystalizacní jádra se odstranují kvalitní filtrací).

    325. 4.1.Stabilizace fyzikální Sorpce léciv LL na pomocné látky. Interakci léciv – sorpci – zpusobují adhezívní, van der Waalsovy nebo coulombovské síly. Zvlášte je nutné dát pozor na sorpci konzervacních (protimikrobních) látek. Prítomnost zejména povrchove aktivních látek muže prakticky anulovat jejich úcinnost. Zmeny viskozity v disperzních systémech mohou vyvolat oddelování fází, prípadne lze sledovat ztekucování gelu. Samotné zmeny viskozity prípravku nejcasteji vyvolává štepení dlouhých molekul gelotvorných látek. Druhou možností je konkurencní hydratace jiných složek prítomných v LP.

    326. 5. Stabilizace chemická Projevem chemické nestálosti nejcasteji jsou hydrolýza léciva a oxidativní zmeny. Další reakce, jako jsou napr. fotolýza, racemizace, dekarboxylace, redukce a polymerizace jsou vzácnejší, i když v jednotlivých prípadech mohou hrát duležitou roli.

    327. 5.1. Ochrana pred hydrolýzou Ochrana pred hydrolýzou Hydrolytickému rozkladu nejcasteji podléhají léciva typu esteru. Príklady: prokain, atropin, kyselina acetylsalicylová. Rychle probíhá hydrolýza hlavne u molekul bez stérického stínení esterové vazby. Dále jsou citlivé na hydrolýzu amidy, anilidy, karbamáty (srovnatelné molekuly obvykle v daném poradí rychlosti rozkladu), ale i laktony a laktamy, thioestery, thioamidy, imidy a další typy léciv (glykosidy). Príklady: prokainamid, nikotinamid, chloramfenikol –amidy, pilokarpin –lakton, benzylpen­cilin –laktam, kyselina barbiturová –diimid.

    328. 5.1. Ochrana pred hydrolýzou Hlavní možností stabilizace lécivých látek podléhajících hydrolýze je príprava jiných lékových forem než vodných roztoku. Tak je napr. možné pripravovat lyofilizované injekce. Pokud však se již vodné roztoky pripravují a skladují, pak je nejduležitejším opatrením ke zvýšení stability volba optimálního pH – sledování logk-pH profilu léciv.

    329. Príklady tzv. pH – k profilu

    330. Minimální rozklad pri urcitém pH nekterých lécivých látek

    331. 5.1. Ochrana pred hydrolýzou Hydrolýzu potlacuje i pridáním jedné indiferentní složky, která se pri hydrolýze tvorí, napr. príslušného alkoholu k esteru, protože tím se rovnováha posouvá smerem k výchozí látce. Je treba posoudit i možnosti„odstranení“aspon cásti hydrolyzované látky z roztoku. Napr. hydrolýza lokálních anestetik typu esteru (benzokain, prokain ap.) se zpomaluje pridáním kofeinu jako komplexotvorné látky. Rovnež tenzidy použité jako solubilizátory mohou zpomalit hydrolýzu nepolárních látek vázaných v jádru micel.

    332. 5.1. Ochrana pred hydrolýzou K bežným stabilizacním opatrením patrí náhrada (cásti) vody méne polárním rozpouštedlem. To je úspešné, predevším když pri hydrolýze vznikají polárnejší produkty. Jinak by bylo potrebné nahradit vetšinu vody z roztoku jiným rozpouštedlem, aby byla snížena její aktivita.

    333. 5.1. Ochrana pred hydrolýzou Pozor na acyl-transfer reakce u smesí látek. Príkladem je smes kyselina acetylsalicylová + aminy + alkohol. Casto bývá jediným východiskem oddelení reagujících látek od sebe. Je treba nekdy bránit lécivo i v tuhé lékové forme pred hydrolýzou, kterou dokáže vyvolat i bežný obsah vody (vlhkost) prítomný v tabletách, tobolkách i lyofilizáztech. Stabilizace - vysušení všech pomocných a úcinných látek pred tabletováním, vyloucení granulace s vodou a pak použití obalu zabranujících dalšímu prístupu vzdušné vlhkosti. Jiná možnost - mikroenkapsulace léciv a ­potahování tablet. (Príklady léciv hydrolyzovatelných vlhkostí v tuhých lékových formách - benaktyzin nebo papain.

    334. 5.2. Ochrana pred oxidací Oxidace je chemická reakce spojená se ztrátou elektronu z atomu nebo molekuly. Casto je spojená s prijetím kyslíku nebo odebráním vodíku. Velký pocet lécivých látek má molekulu jako redukovanou látku. Ve vzduchu je petina kyslíku. Vypadá to jako hrozivý výchozí stav, ale je zde naštestí bariéra – aktivacní energie, takže jen velice malý zlomek setkání léciva s kyslíkem se projeví oxidací. Na oxidaci jsou citlivé predevším slouceniny obsahující násobné vazby. Z lécivých i pomocných látek lze uvést karotinoidy, nenasycené mastné kyseliny, tuky, terpeny. Dále jsou oxidovatelné aldehydy, étery, endioly (kyselina askorbová), hydroxymetylketony (prednizolon), fenoly a terciární aminy. Jiné príklady citlivých látek: epinefrin, morfin, vitamín E a riboflavin.

    335. 5.2. Ochrana pred oxidací Na oxidaci jsou citlivé predevším slouceniny obsahující násobné vazby. Z lécivých i pomocných látek lze uvést karotinoidy, nenasycené mastné kyseliny, tuky, terpeny. Dále jsou oxidovatelné aldehydy, étery, endioly (kyselina askorbová), hydroxymetylketony (prednizolon), fenoly a terciární aminy. Jiné príklady citlivých látek: epinefrin, morfin, vitamín E a riboflavin.

    336. 5.2. Ochrana pred oxidací Redoxní reakce probíhají vetšinou ve více stupních (reakce následné). Ochota látky prejít na redukovanou formu roste úmerne s redoxním potenciálem, který tedy poskytuje informace pro predpoved stability nebo predpovídá prubeh reakce pri ­setkání dvou oxidoredukcních soustav. Z Nernstovy rovnice lze odvodit, že redoxní ­potenciál se zmenšuje snížením koncentrace vodíkových iontu, tj. zvýšením pH. Protože látka se oxiduje tím snadneji, cím má menší redoxní potenciál, její oxidace se bude pri vyšším pH zrychlovat. U nekterých léciv byly nalezeny vhodné oblasti pH k ­potlacení oxidativního rozkladu. Jako príklad lze uvést kaptopril (pH 2–3,5) nebo morfin (pH pod 4,5).

    337. 5.2. Ochrana pred oxidací Oxidaci vzdušným kyslíkem ovlivnuje krome pH i svetlo, teplo, katalyticky pusobí težké kovy. Pri radikálových reakcích vznikají po odštepení vodíku z molekuly volné radikály, které mají jeden orbitál obsazený jedním nespárovaným elektronem. Tedy molekula nemá náboj. Na vytvorení volných radikálu je potrebné dodat energii (napr. svetelnou). Reakce se šírí tvorbou dalších radikálu za vzniku hydroperoxidu a jako další, následné reakce vznikají aldehydy, ketony, dioly, kyseliny karboxylové, ketokyseliny a hydroxykarboxylové kyseliny – podle typu oxidovaných substancí. Vazbou kyslíku na násobné vazby vznikají epoxidy.

    338. 5.2. Ochrana pred oxidací Z predchozích údaju vyplývají možnosti ochrany léciva pred oxidací : vyloucení faktoru, které oxidaci zpusobují, iniciují a urychlují, nebo použitím antioxidacních látek. U parenterálií se odstranuje kyslík nahrazením vzduchu inertními plyny (dusík, argon, prípadne oxid uhlicitý). Ze jmenovaných plynu se nejcasteji používá dusík. Ve vodných roztocích léciv citlivých na oxidaci se upravuje pH na nižší hodnoty. Tyto prípravky se skladují pri nižších teplotách a brání se prístupu svetla. Tím zároven je omezen vznik radikálu. Lze využívat i terminátoru retezových reakcí. Napr. všechny v tucích rozpustné antioxidanty úcinkují jako terminátory.

    339. 5.2. Ochrana pred oxidací Katalytickému vlivu vícemocných iontu kovu se predchází již opatreními ve výrobe. Nepoužívají se kovové kotle, kovová potrubí (hlavne ne bez ochranného teflonového povlaku) a ve složení kapalného léku je vhodné pridat komplexotvorné látky (nejcasteji edetan disodný). Primární antioxidanty jsou látky, které mají nižší redoxní potenciál než léciva, jež mají chránit. Proto se oxidují rychleji a vychytávají kyslík, který ohrožuje lécivo. Mohou to být i donory vodíku. Sekundární antioxidanty (synergisté) redoxních reakcí bývají komplexotvorné látky. Krome cyklodextrinu se uplatnují kyselina citronová, vinná a fosforecná.

    340. 5.2. Ochrana pred oxidací Pridávat antioxidanty k lécivum je treba velmi opatrne a vše dukladne vyzkoušet. Smesi oxidoredukcních systému v lécivém prípravku se mohou negativne projevit i vzájemnými oxidacními a redukcními reakcemi. Mnohdy úcelnejší je dusledné odstranování kyslíku dusíkovou atmosférou než prídavek disiricitanu ci jiných primárních antioxidantu.

    341. 5.3.Ochrana pred fotolýzou Fotochemický rozklad zpusobuje ultrafialová a viditelná cást spektra. Tato rozkladná reakce neboli fotolýza probíhá podle kinetické rovnice pro chemické reakce I. rádu (mohou zde probíhat i reakce následné). Príklady: prechod trans-izoméru kyseliny skoricové na cis derivát a dehydrohalogenace popsaná u kyseliny meklofenamové. Lze uvést i další príklady látek citlivých na svetlo: amphotericinum B, nitrofurantoin, furosemid, amylnitrát, nitrazepam, tetracyklin a ergotamin. Svetlo muže mít vliv i na pomocné látky. Príkladem je odbarvování nekterých pigmentu v obalech tablet. Bránit se fotochemickému rozkladu lze predevším vhodnými obaly (opakní a nepruhledné hmoty).

    342. 5.4. Zmena optické aktivity Pri racemizaci se opticky aktivní sloucenina mení na smes enantiomeru. Pritom jeden z enantiomeru (optických antipodu) muže mít odlišný farmakodynamický efekt, což se projeví ve ztráte žádané úcinnosti. Rozdíly v úcinnosti optických antipodu byly nalezeny napr. u isoprenalinu, chlorfeniraminu, hyoscyaminu, veroxanu a acetyl­karnitinu. Racemizace je chemická reakce rídící se kinetikou prvého rádu. Reakcní rychlost závisí na dodávání energie, tedy na teplote roztoku a osvetlení. Katalyzovaná muže být hydroxoniovými a hydroxylovými ionty (kyselá a bazická katalýza).

    343. 5.4. Zmena optické aktivity Stabilizace chirálních léciv lécivých látek se uskutecnuje chránením pred svetlem, skladováním za nižších teplot (pozor na sterilizaci teplem) a hledáním optimálního pH roztoku. Ovšem prípady stabilitní racemizace u chemických léciv jsou rídké. Byly zaznamenány u adrenalinu a skopolaminu. Epimerizace byla popsána u prostaglandinu E a ergotaminu. Zajímavá je skupina aminokyselin a peptidu. Stací zamenit jednu aminokyselinu z L na D a muže to znamenat ztrátu aktivity enzymu ci hormonu.

    344. 5.5. Další rozkladné reakce Dekarboxylace. Odštepení oxidu uhlicitého z karboxylových kyselin nebývá hlavní rozkladnou reakcí. Dekarboxylací se rozkládá kyselina p-aminosalicylová. Dekarboxylace závisí na pH, rozpouštedle a prípadném katalytickém vlivu vícemocných kationtu. Tedy optimální úprava pH a komplexace kationtu jsou stabilizující faktory. Dekarboxylace se pri rozkladech léciv objevuje spíše až jako reakce následná, napr. po hydrolýze karbamátu, kyseliny barbiturové nebo po oxidaci (príklad fenylbutazon).

    345. 5.5. Další rozkladné reakce V menší míre se na rozkladu léciv podílí i redukce a polymerizace. Jejich cetnost v rámci sledování stability léciv je malá. Nebezpecnou, zejména zmenou toxicity a mutagenity produktu, muže být redukce nitroskupiny v molekule léciva lécivé látky. U polymerací a depolymerací je nutné sledovat i vlivy katalyzátoru.

    346. 6. Zachování biologické aktivity Zmeny v biologické aktivite bývají výsledkem zmen chemických, ale i fyzikálních v hotovém lécivém prípravku. Vetšinou se biologicky hodnotí enzymaticky aktivní peptidy, ruzné hormony, prípadne jejich smesi. krome chemického rozkladu, mohou se menit i ve své sekundární a terciární strukture - duležité pri interakci s receptorem. Zabránit nežádoucím zmenám v biologické aktivite u techto citlivých látek mužeme skladováním za snížené teploty, chránením pred vzdušným kyslíkem, prípravou vhodných lékových forem (napr. lyofilizáty) a již behem výroby vhodným pH prostredím, zabránením v nežádoucím styku s ionty kovu ap.

    347. 6. Zachování biologické aktivity Mezi projevy biologické nestability muže se zaradit i zmena toxicity l lécivéhoprípravku. Jako príklady lze uvést m-aminofenol, vznikající rozkladem kyseliny p-aminosalicylové, nebo oxidací a redukcí vzniklé nitrosoderiváty u jiných substancí. Dalším biologicky hodnoceným parametrem je zkouška na bakteriální endotoxiny -pyrogenní látky, která je nutná nejen na pocátku stabilitního testu, ale i v jeho prubehu v rocních intervalech. Pokud je u lécivých prípravku predepsáno hodnocení jejich dráždivosti, je potrebné tyto zkoušky uskutecnit u dlouhodobého stabilitního testu v rocních intervalech.

    348. 6.2.Biogalenická stálost Mírou biogalenické stálosti je doba, v níž se nezmení biologická dostupnost úcinné látky z lécivého prípravku. Biologická dostupnost limituje množství lécivé látky, které se dostává až na místo vlastního úcinku, a muže tedy vyvolat príslušnou farmakodynamickou aktivitu. Rychlost uvolnení a rozpouštení lécivé látky z prípravku a tím i teoretické množství lécivé látky prístupné absorpci v organismu u tablet a tobolek, transdermálních náplastí cípku a dalších prípravku se hodnotí disolucí.

    349. 6.2.Biogalenická stálost Na zmeny v biologické dostupnosti upozorní i zmena doby rozpadavosti tuhých lékových forem, jiná teplota i doba tání a doba úplné deformace hydrofobních cípku nebo doba rozpuštení hydrofilních cípku. Cípkové základy, zejména s obsahem ­ztužených tuku, mení pri skladování teplotu tání. Zvýší-li se teplota tání o 2–3°C, cípek po aplikaci taje jen cástecne a lécivo se nemuže v potrebném množství absorbovat.

    350. 6.2.Biogalenická stálost Biologická dostupnost u méne složitých lékových forem závisí na velikosti cástic a jejich povrchu, polymorfii, rozpustnosti léciv a jiných parametrech, které již byly uvedeny v kapitole o fyzikální stálosti. U terapeutických systému k tomu pristupují i vlastnosti dalších pomocných látek, rídicí mrížky a jiných cástí techto systému, které se mohou rovnež behem skladování menit.

    351. 6.2.Biogalenická stálost Zmeny biogalenických vlastností behem skladování lze odhalit metodami in vitro, ale casto je potrebné je potvrdit i metodami in vivo. Zejména se jedná o prípravky s rízeným uvolnováním. Metody in vivo se využívají pri vývoji lécivého prípravku, ale méne pri bežných stabilitních zkouškách. Duvodem je cena a nároky na biologické testovací systémy.

    352. 7. Mikrobiologická stálost Pri výrobe a skladování jsou léky vystaveny nebezpecí mikrobiologické kontaminace bakteriemi, kvasinkami a plísnemi. Mikrobiální kontaminace vede vždy k porušení jakosti lécivého prípravku a jeho znehodnocení. Dusledkem muže být rozklad lécivých nebo pomocných látek, což se projeví i zmenami fyzikálních parametru. Makro zmenami je objev plísne, vytvárení bakteriálních kolonií. V první fázi lze napr. pozorovat zákal. Mnohé pomocné látky jsou dobrou živnou pudou. Proto muže být ihned po výrobe mikrobiologicky vyhovující prípravek po urcité dobe skladování zcela nevyhovující.

    353. 7. Mikrobiologická stálost Mikrobiologické zkoušky se provádejí pri dlouhodobých stabilitních testech na pocátku a pak v rocních intervalech. K dosažení mikrobiologické stálosti je treba ucinit opatrení již pri výrobe léku. Predevším je nutné použít jen mikrobiologicky vyhovující suroviny a obaly. Duležitý je i vhodný typ obalu z hlediska jeho uzavrenosti. Pri výrobe pak platí prísný hygienický režim. Existuje celá rada dalších predpisu od požadavku na chování personálu až po cištení (a sterilizaci) výrobních zarízení po výrobe. Celý výrobní a cistící proces musí být validován.

    354. 7. Mikrobiologická stálost Do lécivých prípravku, které nelze pred mikrobiální kontaminací chránit sterilizací a l prípravku ve vícedávkovém balení se pridávají konzervacní protimikrobní látky. Je vhodné – tam, kde to lze – použít jednorázové balení (jedné terapeutické dávky). To snižuje požadavky na použití konzervacních prísad, které mohou mít vedlejší nepríznivé úcinky (napr. alergizace).

    355. Záver Pojmy: kompatibilita, inkompatibility, stabilita, doba použitelnosti, exspirace, stabilizace (fyzikální, chemická, biogalenická, biologická, mikrobiologická) . Rozhodují dlouhodobé stabilitní testy pri teplote uchovávání léciv. Podmínky stabilitních testu a jejich hodnocení.

    356. Fytofarmaka Lekce 4 B: Prípravky z lécivých rostlin (rostlinných drog)

    357. 1. Droga Definice – ve farmacii je to sušená nebo jinak konzervovaná rostlina (nebo její cást), mikroorganismus, živocich (nebo jeho orgán), nebo produkty jejich metabolismu (napr. škrob, silice), které slouží k výrobe lécivých látek a prípravku, nebo se prímo používají na lécení a pro technické cíle. Droga obsahuje smes chemicky a terapeuticky rozdílných látek!!! Vetšinou považujeme drogu za výchozí surovinu pro prípravu lécivých prípravku. Dále uvažujeme jen rostlinné drogy.

    358. 1. Droga Drogu lze podávat samotnou, nebo ve smesi, nebo z ní získat lécivý podíl (vhodné lécivé látky). Pokud podáváme perorálne drogu samotnou, je vhodné ji upravit na urcitou velikost cástic (rezání nebo mletí). Nekdy se aplikuje samotná droga na kuži nebo sliznice. Seznam oficinálních drog najdeme v CL.

    359. 2. Výluhy z drog Nálevy, odvary, extrakty, tinktury. Pripravují se z drog jednotlivých nebo jejich smesí, které také oznacujeme jako „Caje – cajové smesi –Species“.

    360. Extrakty Extrakce je oddelování látek na základe rozdílné rozpustnosti ve vhodném rozpouštedle. Prechod z tuhé do kapalné fáze nebo z kapalné do kapalné probíhá difusí. Systém – Rostlinná droga – rozpouštedlo (vyluhovadlo)– kapalný extrakt – matolina (vlhký zbytek) -rafinát (tuhý zbytek).

    361. Vyluhování drog - extrakce Rídí se zákonitostmi prevodu hmoty difuzí, poprípade permeací. Platí zde Fickovy zákony I. : dc/dt = -(DA/h) dc/dx c koncentrace, t cas, x vzdálenost, D difuzní koeficient, A stycný povrch, h tlouštka tzv. difuzní vrstvy

    362. Vyluhování drog - extrakce Rychlost vyluhování závisí i na teplote, podle Stokes-Einsteinova vztahu se mení difuzní koeficient: D=(R/N)[T(6p?r)] s teplotou T se zmenšuje viskozita a roste s velikostí difundujících cástic. Rozpouštení – rozdrobnením se rozruší bunky a látky se mohou ve vyluhovadlu prímo rozpouštet. Permeace – prestup látek z nerozrušené bunky do vyluhovadla.

    363. Výluhy z drog Z drogy nebo smesi drog lze lécivé látky získat ve forme nálevu nebo odvaru. Cajové smesi získáme smísením drog upravených na vhodnou velikost cástic. Je to prostredek samolécení. Nálev – infusum se pripraví prelitím cajové smesi vodou vhodné teploty (obvykle vroucí). Odvar – decoctum se pripraví povarením cajové smesi s vodou (nekdy i s dalšími prísadami (vhodná kyselina, cukr apod.).

    364. Výluhy z drog Protože droga obsahuje smes látek, je duležitá nejen teplota, ale i doba prípravy, kdy se stací vyloužit požadované látky a nežádoucí ješte ne. Je nutné tedy po predepsané dobe oddelit (odfiltrovat, slít, precedit) drogu od kapalného podílu – roztoku látek a ten pak podat pacientovi. Nálevy a odvary se podávají vnitrne, ale i zevne (obklady, kloktání, výplachy). Instantní caje – výluh z cajové smesi , který se v sušárne vysuší a pak casto granuluje s prídavkem cukru (nebo jiných plniv).

    365. Extrakty Jsou to prípravky -tekuté - tekuté extrakty (extracta fluida), tinktury (tincturae)), -polotuhé – extrakty rídké (e.tenuia), extrakty husté (e.spissa) a -pevné – suché extrakty (e.sicca). Ruzné typy extraktu napr. podle rozpouštedla pro extrakci a extrakcní metody. „Standardizované extrakty“ – obsah lécivých látek upraven na prijatelný rozsah smícháním ruzných šarží nebo smícháním s inertní látkou. „Kvantifikovaný extrakt“ - obsah lécivých látek upraven na prijatelný rozsah smícháním ruzných šarží.

    366. Extrakty Extrakcní metody : diskontinuální (periodické), polokontinuální a kontinuální. Extrakcní metoda diskontinuální (periodická) – macerace - jednorázová vsázka drogy a rozpouštedla v extraktoru. Difuze jde jen do rovnovážného stavu a tedy vylouží se (extrahuje) jen cást úcinných látek. Urychlení ustavení rovnováhy lze mícháním. Polokontinuální metoda- vsázka drogy je jednorázová, ale prítok vyluhovadla a odtok extraktu je plynulý. Príkladem je perkolace v Soxhletove prístoji.

    367. Kontinuální metody – prívod extrahovaného materiálu a vyluhovadla je kontinuální. Je to nárocné na zarízení – napr. protiproudá extrakce. Matematické vztahy – první Fickuv zákon difuse, rozdelovací koeficient a Stokesuv-Einsteinuv vztah (pro posouzení vlivu teploty na difusi). Nekdy je vhodné predem pripravit drogu napr. odtucnením nebo vysušením. Extrakce nadkritickými plyny (oxidem uhlicitým) se dnes používá hlavne k dekofeinizaci kávy.

    368. Extrakty Rozlucovací lisy (periodické, kontinuální)– oddelení matoliny od zbytku výluhu. Tekuté extrakty se dnes pripravují obvykle perkolací v pomeru 1:1. Jsou ciré nebo témer ciré, intezivne zbarvené, charakteristického zápachu a chuti. Polotuhé extrakty – získají se odparováním vyluhovadla po extrakci. Obsah sušiny by mel být nad 70%. Suché eextrakty jsou nejstálejší, obsahují maximálne 5% vlhkosti U nich se pak casto upravuje obsah úcinné složky.

    369. Extrakty Macerace-když se poloha drogy a pohyb vyluhovadla prakticky nemení. Perkolace-droga je fixována pri pomalém prutoku vyluhovadla. Pri vírivé extrakci, extrakci ultrazvukem a protiproudové extrakci se droga a vyluhovadlo pohybují soubežne nebo protiproudne.

    370. Extrakty Tinktury Jsou dnes razeny pod tekuté extrakty. Jsou to obvykle lihové výluhy z drog. Název tnct = barevný (proto i název iodová tinktura). Obvyklý postup macerace nebo perkolace 60% lihem, u alkaloidních drog s prídavkem kyseliny.

    371. Léky získávané z cerstvých rostlin Tak se pripravují štávy, základní homeopatické tinktury a destiláty nebo extrakty. Štávy se pripravují lisováním vysokým tlakem z cerstvých, ocištených, nebo parou upravených drog. Po filtraci se cerí, filtrují, prípadne zbavují mikroorganismu. Využití v prírodním lécitelství. V homeopatii – základní homeopatické tinktury jsou smesi ethanolu se štávami z cerstvých rostlin nebo ethanolické výluhy získané macerací. Základní tinktury se pak redí a potencují na homeopatické prípravky.

    372. Další fytofarmaka Silice – éterické oleje. Získávají se z rostlinných cástí destilací s vodní parou, méne casto lisováním. Podle obsahu lécivých látek mají ruzné úcinky. Vesmes se pridávají do lécivých prípravku a samotné se používají jen výjimecne.

    373. Další fytofarmaka Aromatické vody – nasycené vodné roztoky silic vetšinou s malou prísadou ethanolu. Aromatické lihy – lihové roztok silic nebo tekavých látek. Výluhy z rostlinných drog obsahují i medicinální vína, elixíry a tonika. Jsou i v nekterých kloktadlech, sirupech a v rade dalších tekutých i pevných prípravku.

    374. Místa podání Nejcasteji jako perorální nebo orální prípravky, dále jako topika. Nekdy samostatne, jindy jako soucást LP. Samostatne orálne – výluhy jako kloktadla, roztoky (tnct.)na dásne apod. Perorálne – caje, sirupy, aromatické vody, medicinální vína atd.

    375. Místa podání Perorálone nekdy tnct., extrakty i jako soucást LP. Topicky – odvary, nálevy jako obklady na kuži. Silice i jako soucást inhaland. V lékopisu jsou: rostlinné drogy, tinktury a extrakty (i jako balzámy). Príklad: Belladonae folium, Belladonae pulvis normatus, Belladonae folii extractum siccum normatum, Belladonae folii tnct.normata

    376. Prehled kontrolních metod farmaceutické technologie Kontrola surovin i lécivých prípravku

    377. Obsah 1. Úvod 2. Metody farmaceutické technologie 3. Kapitola 2 – Zkušební metody 4. Jiné cásti lékopisu 5. Mikrobiologická jakost LP 6. Bakteriální endotoxiny a pyrogenní látky.

    378. 1. Úvod Farmaceutická technologie (galenická farmacie) se zabývá výrobou a prípravou kvalitních lécivých prípravku. Jsou zde tedy dve oblasti – výroba a príprava a - - kontrola jakosti. Lékopis uvádí radu metod použitelných jak pri tzv. farmaceutické kontrole výchozích surovin, tak i konecných lécivých prípravku. Nejvíce je techto metod v kapitole 2.9 Metody farmaceutické technologie, ale najdeme je i jinde.

    379. Zde neuvádíme analyticko-chemické a fyzikálne-chemické apod. metody, ale jen to co se týká farmaceutické technologie.

    380. 2. Metody farmaceutické technologie – CL kap. 2.9 Približne lze rozdelit zkoušky do trí skupin, ale nekteré jsou používané jak u surovin, tak i u LF. a) Kontrola bežných typu lékových forem b) Nové a nárocnejší typy LF nebo zkoušek c) Kontrola surovin

    381. 2 a) Kontrola bežných lékových forem 2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek, 2.9.2 Zkouška rozpadavosti rektálních a vaginálních prípravku, 2.9.5 Hmotnostní stejnomernost pevných jednodávkových LF, 2.9.6 Obsahová stejnomernost jednodávkových LF, 2.9.7 Oder neobalených tablet, 2.9.8 Pevnost tablet, 2.9.9 Merení konzistence penetrometricky, 2.9.17 Zkouška na využitelný objem parenterálních prípravku, 2.9.20 Hodnocení kontaminace viditelnými cásticemi, 2.9.22 Stanovení doby deformace lipofilních cípku, 2.9.24 Pevnost cípku a vaginálních kulicek, 2.9.27 Hmotnostní stejnomernost jednotlivých dávek ve vícedávkových obalech, 2.9.28 Zkouška na využitelnou hmotnost nebo objem tekutých a polotuhých prípravku. 2.9.40 Stejnomernost dávkových jednotek.

    382. 2 a) -2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek Košík s trubicemi uzavrenými dole sítkou, vložený do lázne s temperovanou predepsanou tekutinou, 35 až 39 oC(37ą2 oC). Hodnotí se 6 ks LF. Tbl nebo tobolky jsou v trubicích jednotlive a je-li to predepsáno priloženy disky. Vertikální pohyb po predepsanou dobu. Zdvih 50-60 mm. Kladný výsledek: - na sítce žádný zbytek, - jen mekký zbytek bez tvrdého nezvlhceného jádra, - na sítce nebo disku prilepeny jen úlomky tobolek nebo obalu tablet.

    383. 2 a) -2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek

    384. 2 a) -2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek Velké tablety a velké tobolky: Vzorek vyhovuje když se rozpadly všechny (6 ks) tablety nebo tobolky. Tablety a tobolky bežných velikostí (do 18 mm): Vzorek vyhovuje když se rozpadly všechny tablety nebo tobolky. Pokud se 1 nebo 2 ks z 6 nerozpadly, zkouška se opakuje s dalšími 12 ks. Vzorek pak vyhovuje, pokud se nejméne 16 z 18 zkoušených jednotek rozpadlo.

    385. 2 a) -2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek Data z obecných clánku LF: Tekutina (krome enterosolventních prípravku): voda, HCl 0,1 mol, umelá žaludecní štáva. Požadované doby zkoušení: neobalené tablety 15 min, filmem potažené tbl a bežné tobolky 30 min., obalené tablety 6O min, perorální tablety dispergovatelné v ústech 3 min. Enterosolventní tbl a tobolky musí vydržet, není-li urceno jinak, 2 hodiny v HCl 0,1 mol a pak se rozpadnout ve fosforecnanovém tlumivém roztoku pH 6,8 za 6O minut.

    386. 2 a) -2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek Data z obecných clánku LF: Tbl. pro prípravu roztoku, tbl. pro prípravu disperze, tbl. pro prípravu vaginálních roztoku a suspenzí, tbl. pro prípravu rektálních roztoku nebo suspenzí : rozpad do 3 min v prístroji, ale za použití vody o teplote 15 až 25 oC. Šumivé tbl.: rozpad do 5 min ve 200 ml vody o teplote 15 až 25 oC.

    387. 2 a) - 2.9.2 Zkouška rozpadavosti rektálních a vaginálních prípravku Rektální prípravek (cípek, tobolka) nebo vaginální prípravek (globule, tobolka, tableta) v tekutém prostredí za predepsaných podmínek se rozpadne nebo zmekne. Prístroj je pruhledná trubice v níž jsou uchyceny dva derované kovové disky. 1 kus LF se umístí mezi disky (s výjimkou vaginálních tablet). Ve svislé poloze se dá do velké lázne (4 litry na kus prípravku) teploty 36-37 oC, mírné míchání a každých 10 min. se prevrátí.

    388. 2 a) - 2.9.2 Zkouška rozpadavosti rektálních a vaginálních prípravku Po predepsané dobe se hodnotí rozpad (musí se rozpustit, nebo rozpadnout nebo zmeknout, aby nezustalo tvrdé jádro). Hodnotí se 3 jednotky LF. Vaginální tablety se zkoušejí umístené na horním disku který je jen smocen vodou.

    389. 2 a) - 2.9.2 Zkouška rozpadavosti rektálních a vaginálních prípravku Data z obecných clánku LF: Cípky s lipofilním základem se kontrolují po 30 min a se základem rozpustným ve vode se kontrolují po 6O min. Cípky s rízeným uvolnováním se hodnotí disolucí. Rektální tobolky se hodnotí po 3O min. Globule (krome s rízeným uvolnováním) se hodnotí po 6O min. Vaginální tablety a tobolky : po 30 min.

    390. 2 a) - 2.9.5 Hmotnostní stejnomernost pevných jednodávkových LF Hodnotí se 20 jednotek. Stanoví se jednotlivé hmotnosti a prumerná hmotnost, povolené odchylky v % jsou tabulce:

    391. 2 a) - 2.9.6 Obsahová stejnomernost jednodávkových LF Základem je stanovení obsahu u 10 jednotek prípravku. Pak jsou tri skupiny z hlediska prísnosti hodnoceni: A – tablety, prášky pro parenterální použití, ocní inzerty, suspenze pro injekce, B – tobolky, zrnené prášky prášky pro jiné než parenteralia, cípky, globule, C – transdermální náplasti. ad A B – v zásade by mely být jednotlivé obsahy v intervalu 85% až 115% prumeru. Lze však pokracovat s dalšímu 20 jednotkami LF.

    392. 2 a) – Oder a pevnost tablet 2.9.7 Oder neobalených tablet Zkouší se (100 otácek) cca 6,5 g neoblených tablet o hmotnosti do 650 mg, nebo 10 tablet vetších v bubínku s prepážkou. Prípravek vyhovuje, když oder (snížení hmotnosti) je do 1 % a nejsou zretelné vetší úlomky. 2.9.8 Pevnost tablet Merí se síla potrebná k rozdrcení tablety.

    393. 2 a) - 2.9.9 Merení konzistence penetrometricky Merí se hloubka pruniku kuželu vhodného tvaru za 5 s do polotuhého materiálu pri teplote 25ą0,5 oC.

    394. 2 a) - 2.9.17 Zkouška na využitelný objem parenterálních prípravku Zkoušejí se prípravky v jednodávkových obalech, ve vícedávkových obalech, náplne a predem naplnené injekcní stríkacky a infuzní prípravky. Overení, zda lze odebrat a podat pacientum deklarovaný objem.

    395. 2a) - 2.9.20 Hodnocení kontaminace viditelnými cásticemi Prohlížení za vhodných podmínek viditelnosti. Parenterální roztoky by mely být ciré a prakticky prosté cástic.

    396. 2a) - 2.9.22 Stanovení doby deformace lipofilních cípku Používají se jiné prístroje než jsme meli v CSL 4 a hodnocení se delá pri teplote 36,5ą0,5 oC.

    397. 2a) - 2.9.24 Pevnost cípku a vaginálních kulicek

    398. 2a) - 2.9.27 Hmotnostní stejnomernost jednotlivých dávek ve vícedávkových obalech Urcené pro perorální lékové formy dodávané v obalu s prumyslove opatreným dávkovacem. Zváží se jednotlive 20 dávek. Nejvýše dve hmotnosti se mohou odchýlit od prumeru o více než 10 % a žádná se nesmí odchýlit o více než 20 %.

    399. 2a) - 2.9.28 Zkouška na využitelnou hmotnost nebo objem tekutých a polotuhých prípravku. Hodnotí se tekutiny a polotuhé prípravky dodávané v jednodávkovém obalu (ne parenteralia). Overení zda lze odebrat z obalu a tedy i využít deklarovanou hmotnost nebo deklarovaný objem.

    400. 2a) -2.9.40 Stejnomernost dávkových jednotek. Nová komplexní zkušební stat, která má postupne nahradit drívejší hodnocení zkoušky na využitelnou hmotnost nebo objem a doplnit i zkoušky typu hmotnostní nebo obsahové stejnomernosti. Provedení je ovšem jiné. Vždy se musí stanovovat obsah lécivé látky. Proto byl zaveden pojem hmotnostní promenlivost. Delá se i zkouška obsahové stejnomernosti ale vypocítává se tzv. hodnota prijatelnosti.

    401. 2a) -2.9.40 Stejnomernost dávkových jednotek. Hmotnostní promenlivost: stanoví se obsah lécivé látky v reprezentativním vzorku šarže prípravku a vypocítá se kolik % z deklarovaného obsahu má prípravek. Pak se urcí hmotnosti nebo objemy urceného množství kusu (podle typu LF) jednotek lékové formy a pro každou jednotku se vypoctou opet procenta ve vztahu k deklarovaného obsahu. A vypocítává se hodnota prijatelnosti.

    402. 2 b) Kontrolní metody pro suroviny Nekteré se používají i pro LF (napr. penetrometrie a tok prášku) 2.9.9 Merení konzistence penetrometricky 2.9.12 Klasifikace velikosti cástic prášku sítováním 2.9.14 Stanovení merné plochy povrchu pomocí pruniku vzduchu 2.9.15 Zdánlivý objem 2.9.16 Sypnost 2.9.23 Stanovení hustoty pevných látek plynovým pyknometrem 2.9.26 Specifický povrch adsorpcí plynu 2.9.29 Pravá disoluce

    403. 2 b) Kontrolní metody pro suroviny 2.9.29 Pravá disoluce 2.9.31 Analýza velikosti cástic laserovou disfrakcí 2.9.32 Stanovení porozity a distribuce velikosti póru pevných látek rtutovou porozimetrií 2.9.33 Charakteristika krystalických a cástecne krystalických pevných látek rentgenovou difrakcí 2.9.34 Sypná hustota a setresná hustota prášku 2.9.36 Tok prášku 2.9.37 Optická mikroskopie 2.9.38 Odhad distribuce velikosti cástic analytickým proséváním

    404. 2 b)–2.9.29 Pravá disoluce Pro samotné látky (lécivé i pomocné) v pevném stavu. Rychlost rozpouštení po zhutnení (výlisek) za podmínek konstantní plochy povrchu ve styku s mediem. Exp.podmínky pro každou látku – teplota, medium, iontová síla, pH, rychlost míchání.

    405. 2 b) –2.9.36 Tok prášku Hodnocení: sypný úhel, index stlacitelnosti nebo Hausneruv koeficient, rychlost výtoku otvorem, strihová cela. Použití pro suroviny i LF typu Pulveres

    406. 2 b) – 2.9.37 Optická mikroskopie – látky lze pozorovat i fotit Charakterizace krystalinity, velikosti cástic, tvaru cástic (jehlicovité, sloupcovité, šupinovité, destickovité, lištové, stejnomerné), otázky shlukování (stupen popsán termíny: lamely, agregáty, aglomeráty, konglomeráty, sférolity, druzy), vlastnosti cástic a povrchové charakteristiky.

    407. 2 b) – 2.9.38 Odhad distribuce velikosti cástic analytickým proséváním (nové) Citována Norma ISO. V sade sít musí být velikost pres kterou projde celý vzorek. Metody trepání: prosévání za sucha – mechanické, elektromagnetická oscilace, vertikální oscilace, horizontální krouživý pohyb, natrásání s poklepem, v proudu vzduchu. Pokud se tvorí agregáty je analýza neplatná.

    408. 2 c) Novejší a nárocnejší LF nebo zkoušky 2.9.3 Zkouška disoluce pevných lékových forem 2.9.42 Zkouška disoluce lipofilních pevných lékových forem 2.9.4 Zkouška disoluce transdermálních prípravku 2.9.25 Zkouška disoluce lécivých žvýkacích gum 2.9.18 Prípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných cástic 2.9.19 Hodnocení kontaminace cásticemi pod hranicí viditelnosti 2.9.34 Sypná hustota setresná hustota prášku 2.9.35 Jemnost prášku 2.9.36 Tok prášku 2.9.41 Oder granulí a sféroidu 2.9.43 Zdánlivá disoluce

    409. 2cb) -2.9.18 Prípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných cástic,

    410. 2 c) -2.9.3 Zkouška disoluce pevných LF, Celý text preformulován. Rozlišuje se uvolnování : bežné, prodloužené a zpoždené. Nový prístroj s vratným válcem. Nový oddíl vyhodnocení s kriterii prijatelnosti (akceptacní kriteria). Oddíl pro informaci – Smernice disolucního testování.

    411. 2c) -2.9.3 Zkouška disoluce pevných LF 4 typy prístroju: s košíckem, s pádlem, s vratným válcem a s prutokovou celou. LF s bežným uvolnováním, s prodlouženým uvolnováním a se zpoždeným uvolnováním. Kriteria prijatelnosti (3 stupne). Smernice pro disoluce (experimentální podmínky, doporucená disolucní media, kvalifikace a validace, specifikace disoluce pro perorální lékové formy –pocet bodu)..

    412. 2 c) -2.9.3 Zkouška disoluce pevných LF Celý text je preformulován. Nyní zkouška urcena jen pro prípravky podávané ústy. Oddelením puvodního textu ze zkoušky 2.9.3 vznikla samostatná stat 2.9.42 Zkouška disoluce pevných lipofilních lékových forem

    413. 2 c) - 2.9.4 Zkouška disoluce transdermálních prípravku, Transdermální náplast (nebo cást) se dá do držáku v nemž je z jedné strany prístup disolucního media k náplasti. K disulci se použije prístrojs pádlem. Druhá možnost je nahrazení košícku v disolucním prístroji válcem požadovaných rozmeru na který se náplast nalepí.

    414. Urceno pro injekce a infuze. Metody: clonením svetla (laser) a mikroskopická (cástice na filtru). Nároky na cistotu prostredí a materiálu. Lékopis predepisuje maxinální pocty cástic urcitých rozmeru. 2 c) - 2.9.19 Hodnocení kontaminace cásticemi pod hranicí viditelnosti

    415. B.2 c) - 2.9.43 Zdánlivá disoluce Urceno pro pevné látky, prášky a granuláty. Metoda s prutocnou celou.

    416. 3. Jiné zkoušky z kapitoly 2. Zkušební metody 2.1.1 Kapátka, 2.1.4 Síta 2.2.1 Cirost a stupen opalescence tekutin, 2.2.2 Stupen zbarvení tekutin, 2.2.3 Stanovení pH, 2.2.5 Relativní hustota, 2.2.8 Viskozita, 2.2.9 Merení kapilárním viskozimetrem, 2.2.10 Merení rotacním viskozimetrem, 2.2.17 Teplota skápnutí, 2.2.32 Ztráta sušením, 2.2.35 Osmolalita, 2.3.4 Pach.

    417. 3. Jiné zkoušky z kapitoly 2. Zkušební metody 2.1.4 Síta Pro analytické kontroly jen síta (18 ks) se ctvercovýmí otvory o jmenovitých velikostech otvoru od 11200 ľm do 38 ľm.

    418. 3. Jiné zkoušky z kapitoly 2. Zkušební metody 2.2.1 Cirost a stupen opalescence tekutin Krome vizuálního hodnocení, jsou zde popsány i instrumentální metody (nefelometrie, turbidimetrie, prípadne instrumentální stanovaní opalescence). Máme 4 porovnávací suspenze. Vizuální pozorování urcité vrstvy. Tekutina je cirá když je jako voda R nebo použité rozpouštedlo, nebo nemá silnejší opalescenci než porovnávací suspenze I.

    419. 3. Jiné zkoušky z kapitoly 2. Zkušební metody 2.2.2 Stupen zbarvení tekutin 3 základní roztoky – žlutý s FeCl3, cervený s CoCl2 a modrý s CuSO4 v roztoku HCl. Z nich se pripraví 5 standardních (hnedý, hnedožlutý, žlutý, zelenožlutý a cervený), které se ješte redí na porovnávací roztoky.

    420. 4. Další cásti lékopisu Kontrolní metody lze najít i v dalších cástech lékopisu a) Obecné clánky LF b) Obecné clánky c) Lécivé prípravky v „Evropské cásti CL“ d) Lécivé prípravky v „Národní cásti CL“ e) Poznámky

    421. 4 a) Obecné clánky LF Spumae medicate – relativní hustota peny a doba napenení, Inhalanda – stejnomernost podané dávky, pocet dávkových jednotek, Liquida peroralia – dávka a dávková stejno- mernost perorálních kapek, Oculoguttae – u suspenze velikost cástic,

    422. 4 a) Obecné clánky LF Nasalia ( nosní kapky a spreje) – stejnomernost dávkových jednotek, hmotnostní stejnomernost a stejnomernost podané dávky, Oromucosalia (orální kapky, orální spreje a sublingvální spreje) - stejnomernost dávkových jednotek, hmotnostní stejnomernost a stejnomernost podané dávky, Tabulettae pro dispersione – jemnost disperze.

    423. 4 b) Obecné clánky Príklady: Extracta a Tincturae – zkouška na zbytek po odparení, Plantae medicinales od potionem aquosam – vlastní zkouška na hmotnostní stejnomernost.

    424. 4 d) Lécivé prípravky Evropská i národní cást lékopisu – zásada: prípravek vyhovuje obecnému clánku príslušené LF. Muže být i clánek pro celou skupinu prípravku, pak odkaz na tento clánek s požadavky na kvalitu (napr. Praeparata insulini iniectabilia). Homeopatica – zkoušky: ztráta sušením, zbytek po odparení.

    425. 5. Mikrobiologická jakost LP Kategorie 1. – LP sterilní – predepsána zkouška na sterilitu. Kategorie 2. Prípravky k místnímu použití a k použití v dýchacím ústrojí (s výjimkou tech u nichž predepsána sterilita a transedrmálních náplastí) – nejvýše 102 mikroorganismu (aerob. bakterií a hub) v gramu nebo mililitru a pak jsou ruzné další podmínky.

    426. 5. Mikrobiologická jakost LP Kategorie 3. A – perorální a rektální prípravky – nejvýše 1000 živých aerobních mikroorganismu a nejvýše 100 hub v 1 g nebo ml – neprítomnost Escherichia coli. 3. B – prorlní prípravky z prírodních surovin, které nelze protimikrobne ošetrit – nejvýše 10000 živých aerobu a 100 hub v 1 g nebo ml a rada dalších podmínek.

    427. 5. Mikrobiologická jakost LP Kategorie 4 – prípravky z rostlin A – když se pridává vroucí voda - nejvýše 107 živých aerobu a 10 5 hub v 1 g nebo ml. B – vroucí voda se nepridává – nejvýše 10 5 živých aerobu a 10 4 hub v 1 g nebo ml + další podmínky.

    428. 6. Zkouška na bakteriální endotoxiny a na pyrogenní látky. Zkouší se u parenterálních prípravku, pritom prednost má zkouška na bakteriální endotoxiny (nedelá se na živých zvíratech).

More Related