FOLFIRINOX : un nouveau standard dans les adénocarcinomes pancréatiques ?

1. FOLFIRINOX : un nouveau standard dans les adénocarcinomes pancréatiques ? Christophe Louvet Institut Mutualiste Montsouris, Paris SFCP, Ajaccio, 10/05/2012

2. ADK pancréatique métastatique:Chimiothérapie ou soins de confort ? * p < 0.05

3. L’étude Burris (1997) Gemcitabine 5-Fluorouracile n=63 n=63 23.8% * 4.8% Bénéfice clinique Survie médiane 5.65 mois ** 4.41 mois * p = 0.0022 ** p = 0.0025 Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, 1997

4. Gem ± 5FU bolus (Berlin, JCO 2002) 5.4 6.7 NS Gem ± Capecitabine (Herrmann, JCO 2007) 7.3 8.4 NS Gem ± 5FU/LV (Riess, JCO 2005) 6.2 5.9 NS Gem ± Capecitabine (Cunningham, JCO 2009) 6.2 7.1 NS Gem ± Cisplatin (Heinemann, JCO 2006) 6.0 7.5 NS Gem ± Oxaliplatine (Louvet, JCO 2005) 7.1 9.0 NS Gem ± Oxaliplatine (Poplin, JCO 2009) 4.9 5.9 NS Gem ± Cisplatin (Colucci, ASCO 2009) 8.3 7.2 NS Gem ± Exatecan (Abou-Alfa, JCO 2006) 6.2 6.7 NS Gem ± CPT-11 (Rocha-Lima, JCO 2006) 6.6 6.3 NS Gem ± Pemetrexed (Oettle, Ann Oncol 2006) 6.3 6.2 NS Etudes de phases III dans les cancers du pancréas (chimiothérapie conventionelle) Gem Gem + X p

5. Méta-analyse de survie: Gemcitabine versus Gemcitabine + autre drogue Sultana, A. et al. J Clin Oncol; 25:2607-2615 2007

6. Analyse par sous-groupe : Gemcitabine vs Gemcitabine + autre drogue Sultana, A. et al. J Clin Oncol; 25:2607-2615 2007

7. Résumé de la méta-analyse dans les cancers du pancréas avancés N pts HR p Gem vs Gem + drogue X 4465 0.91 0.004 Gem vs Gem + sel de platine 1248 0.85 0.01 Gem vs Gem + fluoropyrimidine 1813 0.90 0.03 Gem vs Gem + autre drogue 1404 0.99 NS Gem vs Gem + sel de platine / fluoropyrimidine (PS 0-1) 1108 0.76 < 0.0001 Gem vs Gem + sel de platine / fluoropyrimidine (PS 2) 574 1.08 NS

8. Gem ± Erlotinib (Moore, JCO 2007) 5.9 6.4 .03 Gem ± Bevacizumab (Kindler, ASCO 2007) 6.1 5.8 NS Gem ± Cetuximab (Philip, ASCO 2007) 5.9 6.4 NS Gem ± GV1001 (Buanes, ASCO 2009) 7.3 5.9 NS Gem – Erlotinib ± Beva (Van Cutsem, JCO 2009) 6.0 7.1 NS Gem ± Axitinib (Kindler, ESMO 2009) 7.4 8.2 NS Gem ± Aflibercept : arrêt pour futilité, « press release » 2009 Etudes de phases III dans les cancers du pancréas (thérapies ciblées) Gem Gem + X p Gem ± Marimasmat (Bramhall, BJC 2002) 5.5 5.5 NS Gem ± Tifarbinib (Van Cutsem, JCO 2004) 6.0 6.4 NS

9. Anti-EGFR Preuve du concept avec l’erlotinib(Moore, JCO 2007) Pas de confirmation avec le cetuximab(Philip, ASCO 2008) Pas de synergie avec le bevacizumab(Van Cutsem, JCO 2009) Pas de marqueur moléculaire prédictif (K-ras?) Rash prédictif de survie ?(Moore, 2007; Van Cutsem, 2009)

10. Antiangiogéniques Résultats négatifs en phase III avec mAb, TKI et VEGF-trap • CALBG (G + Beva) (Kindler, JCO 2008) • AVITA (G + B + Erlo) (Van Cutsem, JCO 2009) • AGILE (G + Axitinib) (Kindler, ESMO/ECCO 2009) • VANILLA (G + Aflibercept) (Press release-stop pour futilité) Pas de marqueur prédictif (polymorphisme VEGFR-1 ?) Pas de “surrogate marker” (PA diastolique?)(Spano, Lancet 2008)

11. Gemcitabine perfusion de 30mn ou de 10 mg/m²/mn? Rép 16.6% PFS 3.4 mois OS 8 mois Survie à 1 an: 23% Gemcitabine 1500 mg/m² 10mg/m²/min R Rép 2.7% PFS 1.9 mois OS 5 mois Survie à 1 an : 0% Gemcitabine 2200mg/m² 30 min N=80 Tempero, JCO 2004

12. RANDOMIZED PHASE III TRIAL COMPARING FOLFIRINOX (5FU/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin) VS GEMCITABINE AS FIRST-LINE TREATMENT FOR METASTATIC PANCREATIC ADENOCARCINOMAProdige 4 - ACCORD 11/0402 trial:final results T. Conroy, F. Desseigne, M. Ychou, M. Ducreux, O. Bouché, R. Guimbaud, Y. Bécouarn, C. Montoto-Grillot, S. Gourgou-Bourgade, A. Adenis, FNCLCC-FFCD Prodige group Centre Alexis Vautrin, Nancy; Centre Léon Bérard, Lyon; Centre Val d'Aurelle, Montpellier; Institut Gustave Roussy, Villejuif; Centre Hospitalier R. Debré, Reims; Institut Claudius Regaud, Toulouse; Institut Bergonié, Bordeaux; Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - BECT, Paris; Centre Oscar Lambret, Lille; FRANCE

13. FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer Thierry Conroy, M.D., Françoise Desseigne, M.D., Marc Ychou, M.D., Ph.D., Olivier Bouché, M.D., Ph.D., Rosine Guimbaud, M.D., Ph.D., Yves Bécouarn, M.D., Antoine Adenis, M.D., Ph.D., Jean-Luc Raoul, M.D., Ph.D., Sophie Gourgou-Bourgade, M.Sc., Christelle de la Fouchardière, M.D., Jaafar Bennouna, M.D., Ph.D., Jean-Baptiste Bachet, M.D., Faiza Khemissa-Akouz, M.D., Denis Péré-Vergé, M.D., Catherine Delbaldo, M.D., Eric Assenat, M.D., Ph.D., Bruno Chauffert, M.D., Ph.D., Pierre Michel, M.D., Ph.D., Christine Montoto-Grillot, M.Chem., and Michel Ducreux, M.D., Ph.D., for the Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer and the PRODIGE Intergroup* N Engl J Med 2011;364:1817-25.

14. Prodige 4 - ACCORD 11 trial design for both arms: CT scans: obtained every 2 months 6 months of chemotherapy recommended R A N D O M I Z E Stratification : • center • performance status: 0 versus 1 • location of the tumor: head versus other location of the primary Folfirinox Metastatic pancreatic cancer Gemcitabine

15. Inclusion Criteria Histologically/cytologically confirmed pancreatic adenocarcinoma ECOG performance status of 0 or 1 Measurable metastases No prior cytotoxic chemotherapy No prior abdominal radiotherapy Age 18-75 years Adequate hematopoietic, hepatic and renal function Bilirubin < 1.5 UNL No unstable angina or myocardial infarction within 12 months before entry Written informed consent

16. Flow Chart *Folfirinox arm : 2 patients > 76 years; one patient PS=2; 5 patients with high bilirubin, high creatinine or low platelets *Gemcitabine arm: 7 patients with high bilirubin, high creatinine or low platelets

17. Patients characteristics

18. Disease characteristics

19. Objective Response Rate

20. Progression-Free Survival Median PFS Folfirinox: 6.4 mo.Median PFS Gemcitabine: 3.3 mo

21. Overall Survival

22. Overall Survival Median follow up: 26.6 months [95% CI: 20.5 – 44.9]

23. Safety: hematological AEs 5.4 42.5 % of the pts received G-CSF in the F arm vs 5.3% in the G arm One toxic death occurred in each arm AE, adverse event

24. Safety: main non-hematological AEs 18.6

25. Inclusion Criteria • Histologically/cytologically confirmed pancreatic adenocarcinoma • ECOG performance status of 0 or 1 • Measurable metastases • No prior cytotoxic chemotherapy • No prior abdominal radiotherapy • Age 18-75 years • Adequate hematopoietic, hepatic and renal function • Bilirubin < 1.5 UNL • No unstable angina or myocardial infarction within 12 months before entry • Written informed consent

26. Gemcitabine: mécanisme d’action • Uptake intracellulaire • hENT1 • hCNT 3 • Activation • dCK • Nucleoside Phosphate Kinase • Inactivation • CDA • DCTD • 5’-NT • Action • Inhibition de la synthèse de l’ADN

27. Expérience Franco-Belge 471 patients assessed for eligibility • 37 excluded • adjuvant treatment unknown (n= 10) • not analyzable (n=10 ) • inclusion in retrospective study (n=17) 434 assessable No adjuvant treatment (n=142) Adjuvant treatment (n=292) • Non gemcitabine-containing (n=49) • Radiotherapy alone (n=3) • RT + 5FU (n=46) • gemcitabine-based (n=243) • Gemcitabine monotherapy (n=208) • Gemox (n=35 ) Non Gemcitabine population Gemcitabine population Marechal R, Bachet JB, Mackey J et al, in press

28. Expérience Franco-Belge Population « gemcitabine » Marechal R, Bachet JB, Mackey J et al, in press

29. Expérience Franco-Belge Population « non gemcitabine » Marechal R, Bachet JB, Mackey J et al, in press

30. Expérience Franco-Belge Marechal R, Bachet JB, Mackey J et al, in press

31. CONCLUSIONS FOLFIRINOX = nouveau standard, oui mais …. Chez les patients réellement PS 0 et 1 Chez les patients avec une bilirubine normale En première ligne métastatique (localement avancé ?) Qu’en est-il chez les patients PS 0/1, bili normale et hENT1 high ????