1 / 62

CURSUL VIII

CURSUL VIII. FACTORI CE AFECTEAZA METABOLIZAREA SI DISPOZITIA XENOBIOTICELOR. Toxicitatea xenobioticelor si modul sau de expresie depind de o serie de variabile : . Variatia susceptibilitatii in functie de specie datorita constitutiei genetice diferite Varsta

brinly
Download Presentation

CURSUL VIII

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. CURSUL VIII FACTORI CE AFECTEAZA METABOLIZAREA SI DISPOZITIA XENOBIOTICELOR

  2. Toxicitateaxenobioticelorsimodulsau de expresiedepind de o serie de variabile: • Variatiasusceptibilitatii in functie de specie datoritaconstitutieigeneticediferite • Varsta • Caracteristicelesistemului de organe • Dozasicalea de expunere • Dietaanimaluluisiexpunerea la altecategorii de xenobiotice Dacaacestifactori pot fioarecumcontrolati la animale, la oameniestemultmaigreu.

  3. Factorii care afecteazadispunereaxenobioticelorsitoxicitateaacestora pot fiimpartiti in douacategorii: • Factorichimici:lipofilia, marimeamoleculelor, structura, pKa, gradul de ionizare, chiralitatea • Factoribiologici: specia, sex, factoriigenetici, conditiilepatologice, influentehormonale, varsta, stres, dieta, specificitate de tesutsi organ, doza, inductiesiinhibitieenzimatica

  4. FACTORII CHIMICI Lipofiliaeste un factor major pentru: absorbtia, distributia, metabolizareasiexcretiaxenobioticelor. Compusiilipofilicisuntfoartebineabsorbiti, metabolizatisiraspanditi in organisme, darsuntmai greuexcretatidecatcompusiihidrofili.

  5. Gentamicinaeste un antibiotic aminoglicozidic care manifestanefrotoxicitate in functie de starea de ionizare. Datoritagruparilor amino ionizate, medicamentul se leaga la fosfolipideleanionice de la nivelulbrush border alcelulelor din tubuliiproximali din rinichi, acumulându-se. Similitudinile structurale dintre CO si O2 sunt importante pentru efectele toxice produse de CO.

  6. Marimea si structura moleculelor sunt importante în metabolism. Astfel, substratele şi inhibitorii pentru CZP2D6 trebuie sa prezinte o regiune hidrofobă extinsă şi o grupare cu azot încărcată pozitiv, care are capacitatea de a forma legături de hidrogen cu atomi situaţi la 5-7Å faţă de atomul de azot. Moleculele foarte mari nu pot fi metabolizate datorită incapacităţii lor de a se potrivi la nivelul centrului catalitic activ al unei enzime. Practic structura moleculelor va determina ce tip de transformare metabolică va avea loc.

  7. CHIRALITATEA Importanţa factorilor chirali în răspândirea şi toxicitatea xenobioticelor a fost recunoscuta relativ recent. De exemplu: enantiomerul S(-) al talidominei are o embriotoxicitate mai mare decât enantiomerul R(+). Absorbţia este afectată de prezenţa unui centru chiral doar când se realizează printr-un proces de transport activ. Astfel, L- DOPA este absorbit mai uşor din tractul gastrointestinal decât izomerul D.

  8. Legarea la proteine şi ţesuturi poate fi afectată de chiralitate. Astfel, pentru ibuprofen, raportul legării la proteinele plasmatice a enantiomerilor (+) şi (-) este 1,5. Enantiomerul S al propranololului se acumulează selectiv în terminaţiile nervoase adrenergice în ţesutul miocardic. Excreţia renală a compuşilor poate fi afectată de prezenţa unui centru chiral, probabil ca rezultat al secreţiei active. De exemplu, pentru medicamentul terbutilină, raportul de excreţie al enantiomerilor (+) şi (-) este 1,8. Secreţia biliară poate de asemenea să prezinte stereo selectivitate.

  9. În metabolism, efectele chirale pot fi împărţite în: • Stereoselectivitate referitoare la substrat (efectele centrului chiral pre-existent în moleculă) • Stereoselectivitate referitoare la produşii de reacţie • Inversarea configuraţiei • Pierderea chiralităţii ca rezultat al metabolizării

  10. Efectele I şi II

  11. Naftalenul este toxic pulmonar. Reacţia de formare a 1R,2S-naftalen oxidului este predominantă în speciile susceptibile (şoarece) iar în cele nesusceptibile (şobolan şi hamster) enantiomerul 1S,2R. Enantiomerul 1R,2S este un substrat mai bun pentru epoxid hidrolază decât cel 1S,2R şi este mai citotoxic în hepatocite. Inelul oxiranic al celor 2 epoxizi enantiomerici poate fi deschis prin atacul glutationului în poziţiile 1 sau 2 cu generare de 4 diastereoizomeri diferiţi. Formarea acestora a prezentat diferenţe considerabile în funcţie de specie in vitro.

  12. Al treilea tip de efect chiral, inversia configuraţiei s-a raportat la ibuprofen, care suferă inversia izomerului R la cel S, activ din punct de vedere farmacologic.

  13. Totuşi, preluarea stereoselectivă a R-ibuprofenului în ţesutul adipos are loc datorită formării tioesterului izomerului R cu CoA. Acest tioester poate suferi inversie la tioesterul S. Ambii tioesteri pot fi încorporati în trigliceride formând produşi hibrizi. Soarta acestor hibrizi poate interfera cu metabolismul lipidelor cu posibile consecinţe toxice. In vivo, inversia ar putea fi afectată şi de reducerea excreţiei renale.

  14. Factorii biologici1. Diferenţe legate de specie Pesticidele şi antibioticele prezintă toxicitate selectivă. Diferenţele legate de specie sunt legate de metabolizare şi răspândire. Înţelegerea unor asemenea diferenţe este extrem de importantă pentru evaluarea riscului unui compus prin extrapolarea studiilor de la animale la om. Diferenţele interspecifice apar şi datorită diferenţelor în răspunsul organismelor la agresiuni sau în mecanismele de reparare.

  15. De exemplu, şobolanii sunt susceptibili la unele rodenticide pe care le ingerează pentru că nu pot vomita, spre deosebire de alte mamifere. De asemenea, pot exista diferenţe între sensibilităţile receptorilor. Astfel, colinesteraza din şoarece este mai sensibilă decât cea din broască la paraoxon.

  16. Un alt exemplu este dioxina Diferentele se pare ca se manifestă datorită variaţiei sensibilităţii timusului

  17. Absorbţia Absorbţia unui xenobiotic depinde de condiţiile fiziologice şi fizice ale situsurilor de absorbţie. Absorbţia prin piele prezintă variaţii în funcţie de specie. Pielea umană este în general mai puţin permeabilă la chimicale decât cea de iepure, şoarece şi şobolan. Absorbţia orală depinde parţial de valoarea pH a tractului gastrointestinal care variază în funcţie de specie. De aceea apar diferenţe considerabile în absorbţia acizilor slabi şi a compuşilor susceptibili la mediul acid din stomac între specii.

  18. În cazul absorbţiei prin inhalaţie, animalele mici (şobolani, şoareci, păsări) au o respiraţie mai rapidă decât cele de talie mare. Astfel, pentru compuşii cu solubilitate mare în sânge, unde absorbanţa este limitată de ventilaţie, expunerea va fi mai importantă pentru animalele mici când sunt într-un mediu cu aceeaşi concentraţie de compus (canari-mină).

  19. Distribuţia xenobioticelor Depinde de: • Ţesutul adipos corporal • Viteza de metabolizare şi excreţie • Prezenţa unor sisteme de preluare în organe De exemplu, metilglioxal-bis-guanil hidrazona este un toxic hepatic mai puternic la şobolan (conc. 2-8%) faţă de şoarece (conc. 0,3-0,5%) după 48 ore de intoxicare.

  20. Concentraţia proteinelor plasmatice , proporţia şi tipurile de proteine sunt dependente de specie. Toxici sunt compuşii liberi, nelegaţi. Pestii pot avea proteine plasmatice 20g/l, comparativ cu vitele, care au 83 g/l.

  21. EXCREŢIA Excreţia renală. Deşi cele mai multe mamifere au rinichi similari, diferenţele funcţionale dintre aceştia se manifestă prin viteza de producere, volumul şi pH urinei. Deşi pH urinei este identic pentru multe mamifere, o mică modificare în pH poate schimba semnificativ solubilitatea unui xenobiotic si implicit excreţia (pp. Sulfonamidelor.

  22. Observaţia că atrofia tubulilor renali este cauzată de unele diuretice ca furosemidul la câine, dar nu la om, maimuţă şi şobolani se datoreşte sistemului vascular puternic dezvoltat la câine.

  23. Excreţia biliară. Pragul de MM pentru excreţia biliară variază în funcţie de specie. Excreţia biliară este redusă pentru compuşi cu MM‹ 300. Când MM›300, excreţia biliară suferă variaţii specie specifice.

  24. În cazul compuşilor cu MM mare, diferenţele în excreţia biliară sunt mai mici. • Metabolismul xenobioticelor influenţează excreţia biliară şi de aceea diferenţele între specii din punct de vedere metabolic pot constitui un factor biologic ce influenţează toxicitatea. • Alţi factori: • Viteza de secreţie a bilei • pH al bilei • pH şi flora intestinală • Circulaţia enterohepatică, care prelungeşte timpul de expunere

  25. Diferenţele metabolice între specii Pot fi cantitative si calitative. Animelele mici metabolizează xenobioticele cu viteze mai mari decât animalele mari. De exemplu, oxifenbutazona este metabolizată cu t1/2 de 30 min. în câine, cu t1/2 de 3-6 ore la maimuţă şi t1/2 de 3 zile la om.

  26. Reacţiile de fază I

  27. Peştii au o capacitate de hidroxilare mai mare decât şoarecii şi şobolanii. În muşte, oxidarea microzomală transformă parationul în mai toxicul paraoxon. Hidroxilarea etilenglicolului se poate face până la dioxid de carbon sau acid oxalic. Toxicitatea creşte o dată creşterea producerii acidului oxalic: pisică, şobolan, iepure

  28. Carnivorele (câinii, pisicile) excretă în principal o-aminofenol în timp ce ierbivorele (iepuri, cobai) excretă în principal p-aminofenol. Omnivorele (şlobolani) excretă ambii produşi. Speciile ce produc o-aminofenol sunt mai susceptibile la intoxicaţia cu anilină.

  29. Proxicromilul este medicament antialergic, care este hepatotoxic la câine. Câinele nu metabolizează prin oxidare aliciclică, pe când şobolanul, iepurele, hamsterul şi omul elimină metaboliţi prin urină. La caine, compusul este excretat biliar iar când calea se saturează, se instalează hepatotoxicitatea.

  30. Reacţii hidrolitice Malaoxonul este toxic pentru acetilcolinesterază.

  31. Dimetoatul este un insecticid care este mai puţin toxic pentru speciile care îl metabolizează. Ficatul oilor şi al cobailor produce doar un produs, dar şoarecii, şobolanii produc ambii si tolerează compusul.

  32. Reducerea

  33. Reacţiile de fază II Cele mai multe specii au o cale de conjugare preferată dar şi alte căi sunt utilizate. Glucuronarea. Conjugarea xenobioticelor cu acid glucuronic este foarte importantă în special în mamifere, păsări, amfibieni şi reptile, dar nu în peşti. În insecte, conjugarea se face cu glucoză în loc de acid glucuronic.

  34. Pisica nu prezintă izoenzime care catalizează glucuronidarea fenolului şi este mai sensibilă la efectele toxice ale acestuia.

  35. Sulfoconjugarea. Se produce în cele maimultemamifere, amfibieni, păsări, reptile şi insecte dar nu în peşti. Porcul nu poate conjuga cu acid sulfuric fenolul dar 1-naftolul este excretat ca sulfoconjugat. Probabil porcul nu prezintă sulfotransferaza adecvată pentru conjugarea fenolului. Raportul dintre conjugarea cu acid glucuronic şi sulfoconjugare variază în funcţie de specie.

  36. Conjugarea cu aminoacizi. Există diferenţe de specie pentru conjugarea acizilor carboxilici aromatici. Adeseori se foloseşte pentru conjugare glicina (mai puţin la păsări unde ornitina este aminoacidul preferat. Oamenii şi maimuţele primitive utilizează glutamina pentru conjugarea acizilor arilacetici, pe când la porumbel şi dihor este folosită taurina. Reptilele excretă conjugate de ornitină sau glicină iar unele insecte utilizează în principal arginina. În ierbivore este favorizată conjugarea cu aminoacizi, în carnivore glucuronoconjugarea iar omnivorele utilizează ambele căi de metabolizare. În general conjugarea are loc în ficat şi rinichi, dar în câini şi puii de găină are loc numai în rinichi.

  37. Conjugarea cu GSH se concretizează în excreţia urinară a N-acetilcisteinei sau a derivaţilor de cisteină la om, şobolan, hamster, şoarece, câini, pisici, iepuri şi cobai. La muşte, dehidroclorinarea DDT se face prin conjugarea cu GSH. Metilarea la nivelul atomilor de O, S şi N pare să aibă loc la cele mai multe specii de mamiferer, păsări, amfibieni şi insecte care au fost studiate.

  38. Acetilarea . Cele mai multe specii de mamifere sunt capabile să acetileze compuşii amino aromatici, excepţia majoră fiind câinele. Acesta are un nivel ridicat de deacetilază în ficat şi pare să prezinte un inhibitor al acetiltransferazei în ficat şi rinichi. În consecinţă, acetilarea poate să nu fie absentă în câine, dar probabil produşii pot fi hidrolizaţi sau reacţia este inhibată. Cobaiul nu poate acetila grupările amino alifatice ca cele ale cisteinei. De aceea excretă cisteină în loc de N-acetilcisteină sau acid mercapturic. Păsările, unii amfibieni şi insectele sunt capabile să acetileze aminele aromatice, dar reptilele nu utilizează această reacţie.

  39. CONCLUZII PARŢIALE • Diferenţele dintre specii sunt mai mult cantitative decât calitative, în sensul că anumite căi metabolice sunt favorizate în funcţie de specie • Diferenţele cantitative se referă la concentraţia enzimelor, parametrii cinetici, prezenţa cofactorilor, prezenţa enzimelor ce catalizează reacţia inversă, a inhibitorilor sau la concentraţia substratelor în ţesut • În general, omul prezintă toate transformările metabolice din alte mamifere şi nu prezintă o diferenţă particulară referitoare la prezenţa sau absenţa unei căi metabolice.

  40. 2.Rasasilinia Şoarecii şi şobolanii de diferite linii prezintă diferenţe în durata acţiunii hexobarbitalului, în timp ce în cadrul aceleiaşi linii este uniformă (dev. Standard mică). Metabolismul antipirinei în şobolani variază în funcţie de linie.

  41. 3. Diferenţe legate de sex Parationul este de 2 ori mai toxic la femelele de şoareci comparativ cu masculii. Somnul indus de hexobarbital este mai lung la femele decât la şobolanii masculi, pentru că masculii metabolizează mai repede xenobioticele decât femelele. Există diferenţe în funcţie de sex şi pentru reacţiile de fază I şi II. Glucuronoconjugarea 1-naftolului este mai mare la şobolanii masculi decât la femele, diferenţă ce se menţine şi în microsomi in vitro. Diferenţele metabolice în funcţie de sex depind de tipul de substrat. Hidroxilarea anilinei prezintă diferenţe mici între sexe, în schimb, Metabolizarea hexobarbitalului sau aminopirinei se face de 3 ori mai rapid la şobolani masculi comparativ cu femelele.

  42. Hormonii influenţează marcant metabolismul xenobioticelor.

  43. La oameni , când apar diferente în funcţie de sex, sunt similare cu cele de la şobolan. Aceste deosebiri se datoresc diferenţe hormonale şi genetice. Cel mai bun exemplu pentru diferenţele legate de sex este cel al toxicităţii renale a cloroformului la şoareci. Masculii sunt mai sensibili decât femelele. Sensibilitatea poate fi înlăturată prin castrare şi restabilită prin tratament cu testosteron. In vitro, cloroformul este metabolizat de 10 ori mai rapid de microsomii renali obţinuţi de la masculi, comparativ cu cei de la femele. La şoareci, însă, metabolizarea hexobarbitalului este mai lentă la masculi comparativ cu femelele.

  44. Excreţia aditivului alimentar bis-terţ butil hidroxitoluen la şobolan se face majoriter prin urină la masculi şi prin fecale la femele, probabil datorită diferenţelor în vitezele de producere ale conjugaţilor glucuronid şi mercapturat dintre sexe.

  45. 2,4 dinitrotoluenul este un hepatocarcinogen mai puternic la şobolanii masculi decât la femele. Este metabolizat prin hidroxilarea grupării metil, urmată de conjugarea cu acid glucuronic. La masculi este excretat predominant pe cale biliară iar în intestin este eliberat agliconul, care suferă o reacţie de reducere şi este apoi reabsorbit prin circulaţia enterohepatică. Acest compus redus se presupune că are efect carcinogen.

  46. 4. Factorii genetici Există situaţii când subiecţii umani au prezentat reacţii idiosincratice la acţiunea farmacologică şi toxicologică a medicamentelor, care au baze genetice. Factori genetici influenţează toxicitatea unui xenobiotic în 2 moduri: Influenţând răspunsul la compus Afectând răspândirea compusului

  47. Deficienţa de glucozo-6-fosfat dehidrogenază Această boală este determinată genetic, este sex-linkată (pe crs. X) . Transmiterea caracterelor nu este simplă. Peste 5-10% din bărbaţii negri suferă de această deficienţă, dar este raspândită în zona mediteraneană şi în unele grupări etnice cum ar fi barbaţii sefarzi din Kurdistan. La aceştia incidenţa atinge 53%. Boala se caracterizează prin absenţa unor izoenzime ale G6PDH, ceea ce determină existenţa unei cantităţi mici de GSH. De aceea, Hb este neprotejată de atacul oxidativ, iar dacă pacienţii afectaţi iau primachină sau sunt expuşi la fenilhidrazină se instalează anemia hemolitică. Boala se numeste favism pentru că se instalează dacă se consumă Vicia faba. Expunerea la primachină sau dapsonă (amestec de rifampicină şi clofazimină) oxidează Hb la MetHb. Indivizii cu deficienţă în MetHb reductază suferă de cianoză.

More Related