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慢性乙型肝炎抗病毒治疗 的热点问题

慢性乙型肝炎抗病毒治疗 的热点问题. HBV 感染的自然病程特点. 免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 免疫逃避期. HBsAg . HBeAg. anti-HBe. 9 Log 10. Serum HBV DNA. 6 Log 10 . Serum ALT. <3 Log 10 . 慢性 HBV 携带者 eAg 阳性慢乙肝 非活动性携带状态 eAg 阴性慢乙肝.

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慢性乙型肝炎抗病毒治疗 的热点问题

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  1. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗 的热点问题

  2. HBV感染的自然病程特点 免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 免疫逃避期 HBsAg HBeAg anti-HBe 9 Log10 Serum HBV DNA 6 Log10 Serum ALT <3 Log10 慢性HBV携带者 eAg阳性慢乙肝 非活动性携带状态 eAg阴性慢乙肝 Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682。 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181

  3. 肝脏疾病的证据 – 血清HBV DNA升高的同时伴有 ALT异常 如出现下列情况，应降低ALT阈值 年龄较大 HBV DNA很高 活动性炎症、中重度肝纤维化或肝硬化 临界患者 – 监测；如果此状态持续，考虑肝组织学检查 其他 – 监测；如以后出现指征或更多有效的治疗药物出现则治疗 开始治疗的指征是什么？ 依病情发展的阶段性 而体现出灵活性

  4. 不治疗的情况下不良结局发生的可能性 患者现在有活动性肝脏疾病/中重度肝纤维化吗？ 患者在最近10-20年会进展为肝硬化/HCC吗？ 治疗长期获益的可能性 确定的疗程后持续病毒抑制或长期治疗过程中获得持续抑制病毒的可能性 治疗时机-权衡利弊的结果 利益 风险 • 可能出现 • 不良结局 • 长期持续应答 副作用 耐药 反弹 患者年龄和意愿、费用

  5. 抗病毒药物选择 PegIFN- 2b 拉米夫定 PegIFN- 2a IFN- 2b 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2 USFDA SFDA 克立夫定 替诺福韦 恩曲他滨 帕拉德福韦

  6. PEG干扰素替代普通干扰素? 基本策略：“有限有效”　评估方法与核苷（酸）类似物不一样 HBeAg/HBsAg血清学转换应答率较高 治疗前预测因素 HBV基因型 干扰素（IFN）

  7. 干扰素抗病毒疗效的预测因素 治疗前高ALT水平； HBV DNA< 2108拷贝／ml； 女性； 病程短； 非母婴传播； 肝脏纤维化程度轻； 对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 基因型 1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER.. Gut 1993; 119:312-323

  8. 最早应用于治疗CHB的核苷类似物 至今仍为CHB抗病毒治疗的一线药物 经验丰富 适应症广泛：失代偿性肝硬化, 妊娠期等 医保覆盖率高 耐药问题：长期使用耐药率高，美国指南不做为最佳的治疗选择 拉米夫定（LVD）

  9. 拉米夫定长期治疗延缓疾病进展: 非肝硬化患者 Controls YMDD-MT Wildtype 14 12 10 p=0.024 8 p=0.03 Patients with cirrhosis or HCC (%) 6 p=0.39 4 2 0 0 2 4 6 8 1 3 5 7 Years No. of patients Lamivudine 142 142 142 140 136 133 125 112 58 Control 124 124 121 120 117 115 108 95 73 肝 癌 发生：LAM组1例，对照组3例 肝硬化发生：LAM组6例，对照组15例 Yuen MF, et al. AASLD 2005. Abstract 985.

  10. 核苷酸类似物 基因耐药突变位点与其它药物不一致 耐药发生率较低 LVD耐药者首选治疗药物，可作其它核苷类似物耐药时的选择 作用缓慢→中等程度抗病毒活性，原发无应答，药物治疗剂量，治疗路线图，适应症受到一定限制 阿德福韦（ADV）

  11. 48%的患者治疗5年实现HBeAg血清转换 HBeAg血清转换率 周 P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969

  12. 阿德福韦酯治疗HBeAg阴性乙肝患者5年耐药发生率低阿德福韦酯治疗HBeAg阴性乙肝患者5年耐药发生率低 发生率（%） # ALT≥1×ULN K Borroto-Esods et al,EASL 2006

  13. 快速强大的抗HBV作用 临床设计欠佳 4年临床研究结果→持续临床获益 初治患者的低耐药率 LDV耐药降低其敏感性，增加耐药发生率 恩替卡韦（ETV）

  14. 恩替卡韦治疗初治的HBeAg阳性慢乙肝2～3年HBeAg血清转换患者比例持续上升恩替卡韦治疗初治的HBeAg阳性慢乙肝2～3年HBeAg血清转换患者比例持续上升 HBeAg消失/血清转换: 48周时以及96周和144周累积确定患者比例 患者比例(%) 48周 96周 144周 ETV022/901研究：Nucleoside-Naïve, HBeAg(+) 3-Year ETV Data

  15. <1% <1% <1% <1% 由于ETVr发生病毒学突破的累计发生率* 基因耐药率和病毒学突破 核苷类似物初治患者 100 ETVr = LVDr (M204V & L180M)+ T184, S202 和/或 M250 置换 80 ETVr + 病毒学突破 (从最低点上升≥1 log) 60 Percent 40 20 0 Yr 1 (n=663) Yr 2 (n=278) Yr 3 (n=149) Yr 4 (n=120) Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981

  16. 39% 27% 11% 1% 由于ETVr发生病毒学突破的累计发生率* 基因耐药率和病毒学突破 拉米夫定失效患者 100 ETVr = LVDr (M204V & L180M)+ T184, S202 和/或 M250 置换 80 ETVr + 病毒学突破 (从最低点上升≥1 log) 60 百分比 40 20 19 16 15 1 10 9 8 6 0 Yr 1 (n=187) Yr 2 (n=146) Yr 3 (n=80) Yr 4 (n=53) *Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981

  17. 强效快速的抑制病毒作用（与ETV相似） 临床试验中显示出较高HBeAg转换率 与拉米夫定比，耐药率较低，YIDD变异者交叉 与ETV比耐药率较高 治疗路线图的主要依据 替比夫定（LDT）

  18. 替比夫定治疗2年时HBeAg转阴和血清学转换 基线ALT≥1.3×ULN 替比夫定 拉米夫定 P值 HBeAg 转阴率 (%) 35 29 0.055 HBeAg 血清转换率 (%) 30 25 0.094 基线ALT≥2×ULN 替比夫定 拉米夫定 P值 HBeAg 转阴率 (%) 41 32 0.021 HBeAg 血清转换率 (%) 36 27 0.022 中国人群基线ALT≥1.3×ULN 替比夫定 拉米夫定 P值 HBeAg 转阴率 (%) 40 28 0.037 HBeAg 血清转换率 (%) 29 20 0.085 Lai CL et al. Hepatology. 2006, 44(4, Suppl 1): 222A. Abstract 91. Jia J-D et al. J Hepatology. 2007, 46(Suppl 1): S189. Abstract 497.

  19. 替比夫定组24周时PCR检测不到的患者2年时临床疗效显著替比夫定组24周时PCR检测不到的患者2年时临床疗效显著 基线ALT ≥ 2 x ULN的HBeAg阳性患者 49% 替比夫定组患者24周时 PCR 检测不到 (≤300 copies/mL) 86% PCR 检测不到 （2年时） 49% HBeAg血清转换 （2年时） 85% ALT 复常 （2年时） 2% 耐药率 （2年时） Lai CL, and others. Abstract 91. AASLD 2006.

  20. 严格掌握抗病毒治疗时机 - ALT≥2×ULN - 排除其它原因所致的ALT增高 充分了解不同药物的特点 确保病人理解并具有良好依从关系 做好随访，及时解决耐药等问题 强调专科医师指导下用药 如何提高核苷类抗HBV应答率？

  21. HBeAg阳性CHB IFN: 6 个月，PEG: 1年 LAM/ADV/ETV：≥ 2年（1年后评估，巩固≥1.5年） HBeAg 阴性CHB IFN/PEG：≥ 1 年 LAM/ADV/ETV ： ≥ 2.5 年（1年评估，巩固≥1.5年） 代偿性肝硬化：无固定疗程，需长期应用 失代偿性肝硬化： 疗程不确定 疗程问题 慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539 Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962

  22. 潜在优势： 增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的发生； 潜在不利： 增加费用 增加药物毒性 药物相互作用 研究发现 没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗。 使用耐药发生率低的抗病毒药物进行联合治疗比单用该药物的耐药发生率低的数据目前还没有。 联合治疗

  23. 通过联合使用IFN可降低拉米夫定耐药 40% 40 *八周后加用IFN 30 27% 21% 18% 出现耐药病人 (%) 20 16% 8% 10 4% 1% 0 LAM LAM +IFN* LAM LAM + PEG-IFN-2a LAM LAM + PEG-IFN-2a LAM LAM +PEG-IFN-2b Lau et alNEJM 2005 Marcellin et alNEJM 2005 Chan et alAnn Int Med 2005 Sarin et alAm J Gastro 2005

  24. 联合 + NA维持 PEG-IFN HBsAg消失 (?) Petersen et al. Hepatology 2006 NA NA 后联合 LAM-R ↓ HBeAg 消失 Sarin et al. Am J Gastroenterol 2005 PEG-IFN NA IFN后联合再NA LAM-R ↓ HBeAg 消失 Chan et al. Ann Int Med 2005 Schalm et al. Gut 2000 PEG-IFN NA 改善应答的可能策略—联合治疗? 联合治疗 LAM-R ↓ HBeAg 消失 Lau et al. NEJM 2005 Marcellin et al. NEJM 2005 Janssen et al. Lancet 2005 Yalcin et al. Clin Infect Dis 2003 PEG-IFN NA

  25. 抗HBV耐药及管理

  26. HBV 耐药株如何成为优势株? 适者生存: 在抗病毒治疗过程中，具有生存优势的变异株成为选择后的赢家 R S S R S S S R S R R R S S S 抗病毒治疗 R

  27. 抗病毒耐药的定义 抗病毒药物治疗 8 病毒学反弹 ALT (IU/L) 6 HBV DNA (log10拷贝/毫升) 病毒学突破 肝炎发作 4 基因型耐药 生化学突破 2 ULN 时间 Lok, et al. Hepatology. 2007; 45(2): 507-539

  28. 各核苷类药物耐药发生率 各核苷类药物治疗核苷初治患者基因型耐药发生率 1、Colonno RJ, et al.2007 EASL poster. 2、Hadziyannis S et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 754A (Abstract LB14). 3、Lee Y-S et al. hepatology 2005；42 (4 suppl 1): 578A(Abstract 972). 4、Lee CH et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 593A-594A. 5、Lok AS et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 232A (Abstract). 6、Fung SK et al. J Hepatol 2006; 44: 283-290

  29. 预防耐药 避免不必要的治疗-适应症 快速强效抗病毒活性和高耐药基因屏障 监测病毒学应答–及时更改治疗方案？ 避免使用有交叉耐药的药物 避免单药序贯治疗? 联合治疗？ 处理耐药 保证依从性 停止治疗使野毒株再出现 联合治疗 减少抗病毒耐药发生的对策 Liaw Y-F. Hepatology 2007;45 (2):266-267; Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693; Richman DD. Antivir Res 1996; 29:31–33.

  30. 抗病毒药物发生耐药后的挽救治疗 拉米夫定耐药 加阿德福韦 换恩替卡韦 (有发生恩替卡韦耐药的危险性) 阿德福韦耐药* 加拉米夫定 换恩替卡韦或替比夫定或加恩替卡韦 恩替卡韦耐药* 加或换阿德福韦或替诺福韦 替比夫定耐药* 加阿德福韦或替诺福韦 换恩替卡韦(有发生恩替卡韦耐药的危险性)

  31. 治疗应答的预测和管理：Roadmap？ 概念：在治疗过程中对患者进行监测，根据HBV DNA应答的结果进行治疗决策

  32. 拉米夫定治疗早期病毒学应答预测5年效果 治疗5年时的应答率（%） 灵敏度：50%； 特异度：100% 灵敏度：60%； 特异度：96.2% 治疗第12周时 治疗第24周时 M.Yuen et al. AASLD 2006. Abstract 991

  33. 替比夫定治疗24周HBV DNA水平可预测2年临床结果 经替比夫定治疗，24周HBV DNA PCR检测不到者2年结果分析 24周HBV DNA PCR检测不到者的比例，HBeAg阳性的替比夫定组和拉米夫定组分别为45%和32%（P=0.001），HBeAg阴性的两组患者分别为80%和70%（P=0.0129）。 DiBisceglie A,et al. Hepatology. 2006, 44(4, Suppl 1): 230A. Abstract 112. Lai CL, et al. Hepatology. 2005,42(4 Suppl 1): Abstract 748.

  34. 核苷类似物治疗路线图 选择合适的患者开始治疗 长期应答的早期预测 核苷类似物 12－24周 核苷酸类似物 48周 病毒学应答强 <103拷贝/ml 病毒学应答中等 103-105拷贝/ml 病毒学应答弱 >105拷贝/ml 更改治疗策略，加用无交叉耐药的抗病毒药 维持当前治疗 维持治疗/密切随访

  35. 特殊HBV感染人群的抗病毒治疗

  36. 抗病毒适应症： 重型肝炎（脑病Ⅱ度以上，PT延长，包含急性肝衰竭） 迁延或重度急性乙型肝炎（INR增加和高度黄疸持续超过4周） 药物和疗程： LAM, LdT, ETV，干扰素不适合应用 治疗直至HBsAg消失，若进行肝移植则疗程不定 美国指南：对急性HBV感染抗病毒治疗的建议

  37. 死亡 肝衰竭 慢性肝炎 肝硬化 急性肝炎 HBV DNA ALT 免疫抑制 免疫反弹 恢复 化疗或免疫抑制剂治疗HBV 再活动导致病情恶化或肝衰竭 核苷类似物治疗 化疗 0 4 8 12 16 24 28 32 52 100 20 36 暴露后的时间（周）

  38. 在化疗或免疫抑制治疗开始前，对于HBV感染高危患者需要进行HBsAg检测。在化疗或免疫抑制治疗开始前，对于HBV感染高危患者需要进行HBsAg检测。 对于HBV携带者在肿瘤化疗或固定疗程的免疫抑制治疗开始前推荐预防性的抗病毒治疗。 患者基线HBV DNA<2,000 IU/ml水平需要在化疗或免疫抑制治疗结束后继续治疗6个月。(III) 患者基线HBV DNA水平高(>2,000 IU/ml)需要继续治疗至和免疫正常人群一样的终点。(III) 如果患者治疗时间较短(12月), 可用拉米夫定或替比夫定治疗。(I-拉米夫定，III-替比夫定) 如果患者需要更长的治疗时间，可用阿德福韦或恩替卡韦。由于恩替卡韦比阿德福韦作用更快，也许更适合这一人群。(II-3) 考虑到IFN-有骨髓抑制作用，所以应避免使用。(II-3) 免疫抑制剂或细胞毒性治疗人群建议

  39. 儿童乙肝： 　　1、一般应答率：与成人相似 2、长期用药：安全性，耐药风险评估 干扰素更安全 3、远期疗效（效果）利益/风险比较 欧美，亚洲不一致性 4、标准方案：IFN、LVD 特殊人群的抗病毒治疗

  40. 妊娠期/哺乳期抗病毒治疗 干扰素－抗增殖作用：禁用/停用 FDA安全分级（妊娠期用药）：A B C D LVD，LDT，替诺福韦以及恩曲他滨 B级 ETV、ADV－现有动物实验资料显示致畸作用 C级 中心问题：妊娠期停药? 拉米夫定和齐多夫定：推荐用于HIV妊娠者 拉米夫定耐药风险：疗程9～12月，换药？ 拉米夫定预防及阻断母婴传播作用：安全性？ HBV携带者母亲－停药后乙肝发作 特殊人群的抗病毒治疗

  41. HBV感染相关疾病患者的肝移植 • 拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服， • 术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。 • 对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。

  42. HBV-GN的治疗尚存在不同意见。 肾上腺糖皮质激素及免疫抑制剂可以导致HBV复制活跃，延长肝病的病程，甚至引起急性肝功能失代偿，所以应慎用。 由于HBV感染是HBV-GN的主要病因，所以抗病毒治疗是首选方法。 乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎HBV Associated Glomerulonephritis

  43. 患者选择：标准不确定性 药物选择：干扰素还是核苷（酸）类似物? 使用方法：如何使用？单用还是联合？ 疗效判定：指标? 何时? 影响因素？ 治疗失败的处理：方案更换？如何？ 治疗中的管理：路线图？ 免疫的作用？ 总 结

  44. 北京大学第一医院肝病中心

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