Hipnoticos y Sedantes
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Hipnoticos y Sedantes. Hipnóticos y Sedantes. ACCIONES FARMACOLÓGICAS Relajación muscular Efecto anticonvulsivante Inductor de la anestesia Hipnótico Ansiolítico. Hipnóticos y Sedantes. CLASIFICACION ESTRUCTURAL. BROMUROS: NaBr AMIDAS E IMIDAS: Glutetimida

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Hipnoticos y sedantes

Hipnoticos y Sedantes


Hipnoticos y sedantes

Hipnóticos y Sedantes

  • ACCIONES FARMACOLÓGICAS

  • Relajación muscular

  • Efecto anticonvulsivante

  • Inductor de la anestesia

  • Hipnótico

  • Ansiolítico.


Hipnoticos y sedantes

Hipnóticos y Sedantes

CLASIFICACION ESTRUCTURAL

  • BROMUROS: NaBr

  • AMIDAS E IMIDAS: Glutetimida

  • ALDEHIDOS: Cloral hidratado

  • GLICOLES Y DERIVADOS:Meprobamato, carisoprodol (discont)


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Hipnóticos y Sedantes

CLASIFICACION ESTRUCTURAL

  • BARBITURICOS:Fenobarbital, Pentobarbital, Tiopental

  • AZASPIRODECANODIONA:Buspirona

  • METATIAZANONA:Clormezanona

  • CICLOPIRROLONA:Zopiclona, Suriclona

  • IMIDAZO-PIRIDINA:Zolpidem

  • PIRAZOLO-PIRIMIDINA: Zaleplon

  • BENZODIAZEPINICOS:Diazepam, alprazolam


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Efecto depresor similar a meprobamato

ADME

Buena absorción oral

Conc. plasmática ansiolítica: 5 -10 mcgx ml

Inicio 15 a 30 min. vía oral. t½: 24 hrs

Excreción renal y fecal.

1958

INDICACIONES TERAPEUTICAS

Estados neuróticos crónicos o agudos caracterizados por ansiedad y tensión.

Tratamiento del dolor en condiciones musculo-esqueléticas dolorosas (lumbago)

REACCIONES ADVERSAS

Somnolencia, mareos, debilidad, ataxia, letargia, depresión mental, rx de hipersensibilidad

CONTRAINDICACIONES :Embarazo y lactancia.

DOSIS: 100-200mg 3-4 veces en el día


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Hipnóticos y Sedantes

BARBITURICOS

ACCIONES FARMACOLOGICAS

  • ANSIOLITICO

  • HIPNÓTICO

  • INDUCTOR DE LA ANESTESIA: TIOPENTAL

  • ANTICONVULSIVANTE: FENOBARBITAL

  • EFECTOS LATERALES

  • DEPENDENCIA Y TOLERANCIA

  • DEPRESIÓN DEL SNC


Hipnoticos y sedantes

Hipnóticos y Sedantes

  • BARBITURICOS

  • RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD

  • Sustituyentes en posición 5 necesarios

    para actividad

  • Ramificación de los sustituyentes en posición 5  menor vida media


Hipnoticos y sedantes

Hipnóticos y Sedantes

  • BARBITURICOS

  • RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD

  • Sustituyentes de posición 5 necesarios para actividad

  • Suma de C5 sustituyentes determina t½:

    7-9 c: acción corta; 2-4 c: acción larga

    3. Metilo en posición 1 o 3,  vida media

    4. Reemplazo C de la posición 2 por S =>  t½


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  • BENZODIAZEPINICOS:

  • Primer representante: Clorodiazepóxido (1960)

  • Diazepam (1964)

  • oxazepam (1965),

  • flurazepam (1970), etc.

  • Desarrollados por Sternbach


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BENZODIAZEPINICOS

NO5B A

  • CLASIFICACIÓN

  • A.-1,4 BENZODIAZEPINA

  • CLASICOS:Diazepam, Clorodiazepóxido , Clonazepam, Clorazepato, Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam

  • TRIASOLO:Triasolam, Estazolam, Alprazolam, Brotisolam

  • OXAZINO:Ketasolam

  • IMIDAZO:Midazolam, Loprazolam

  • OXAZO:Oxazolam, Cloxazolam

  • B.-1,5-BENZODIAZEPINA:Clobazam


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DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS

  • RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

  • Grupo electronegativo en posición 7, esencial para la actividad típica: NO2 , Cl, etc

  • Actividad biológica  conhalógenos(F, Cl)en posición 2', pero  considerablemente si estos grupos se introducen en posición 4'.


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DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS

  • RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

  • Grupos hidroxilos en posición 3 favorecen metabolización: oxazepam, lorazepam

  • Sustituyentes de > tamaño que OH o CH3 en posición 3  pérdida de la actividad.


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RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

  • Los sustituyentes en la posición 1 pueden ser de varios tipos: metilo aumenta escasamente la actividad biológica, grupos de mayor tamaño tienden a disminuirla.

  • Grupo metil-amino y N-óxido no son necesarios para actividad óptima: diazepam, clorodiazepoxido


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RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CAMBIOS ISOSTERICOS

Anillo benzodiazepínico puede sufrir modificaciones isostéricas sin perder la actividad.

Anillo A puede ser sustituído por un tiofeno, pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).


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RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CAMBIOS ISOSTERICOS

Anillo C puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM)

o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)


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CAMBIOS ISOSTERICOS

Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o 2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam


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  • RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

  • FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

  • No conduce a cambios en la actividad biológica pero sí en algunos casos en la potencia del compuesto:

  • Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono:

  • IMIDAZO-BZD:MIDAZOLAM

  • LOPRAZOLAM


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  • RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

  • FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

  • ANILLO IMIDAZÓLICO

  • Basicidad permite la preparación de sales con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos

  • Confiere estabilidad a la molécula frente a hidrólisis: protege función lactámica de posición 1-2

    MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3


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  • RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

  • FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

  • 2. Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono:

  • s-triazolo-BZD:Estazolam

  • Alprazolam, Triasolam.

  • AUMENTA POTENCIA

  • Anillos fusionados en la posición 1,2 de anillo diazepínico actúan uniéndose al receptor benzodiazepínico


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  • RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

  • FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

  • Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno: PRODROGAS  t de latencia

  •  Oxacino derivados:Ketazolam)

  • Oxazolo derivados :Oxazolam, Cloxazolam)


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MECANISMOS DE ACCIÓN

Facilitan transmisión GABAergica

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Bien absorbidos desde el tracto GI:

Lorazepam, absorción rápida y completa (tmax: 2 hrs)

Alprazolam 80% absorción

Vía IM: Clorodiazepóxido y diazepam absorción lenta y errática Lorazepam absorción rápida y completa.

El peak máximo de alprazolam, diazepam, triasolam, midazolam y sus respectivos metabolitos en cerebro : 1 minuto x IV


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PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS (cont)

Alta unión a proteínas plasmáticas

Metabolismo hepático extenso

Generación de metabolitos activos y de larga vida media

REACCIONES METABÓLICAS:

oxidaciones (hidroxilación de la posición 3),

desalquilación de la posición 1,

Ruptura del anillo B dando origen a un grupo cetónico y amino terminal

Prodrogas, pérdida del anillo adicional.


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  • PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

  • BZD de efecto rápido: midazolam, flunitrazepam y lorazepam

  • BZD de efecto lento: oxazolam, diazepam, estazolam (6 hrs)


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  • INDICACIONES TERAPEUTICAS DE BZD

  • HIPNOTICOS: triasolam, flurazepam, estazolam, midazolam, brotisolam

  • ANSIOLITICOS: Todos excepto los hipnóticos y anticonvulsivantes

  • ANTICONVULSIVANTES: clonazepam en el pequeño mal y el diazepam iv en el status epiléptico.

  • INDUCTORES DE LA ANESTESIA: Midazolam

  • RELAJANTES DE LA MUSCULATURA ESQUELETICA: todos excepto los hipnóticos y los anticonvulsivantes.


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DOSIS

Alprazolam: 0.5-5 mg diarios

Bromazepam:1.5 a 3 mg 2 a 3 v/d

Clorodiazepoxido: 5-10 mg 3 v/d

Clorazepato: 30mg diarios en 3 dosis

Diazepam: 2-10mg 2-4v/d

Flunitrazepam: 1-2 mg al acostarse

Lorazepam: 1 a 10 mg en 3 dosis

Midazolam: 10 mg

Oxazepam:10-15 mg 3 v/d

Prazepam:20 a 60 mg diarios

Flurazepam:15-30 mg ½ hr antes de acostarse

Triasolam:0.5 mg 15 minutos antes de acostarse

0.5mg de triasolam = 30 mg de Flurazepam


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BZD: REACCIONES ADVERSAS

SNC: Somnolencia, ataxia, fatiga, confusión mental, debilidad vértigo y síncope. Disartria, depresión mental, tendencias suicidas, alucinaciones, tendencias homicidas

GASTRO-INTESTINAL: náuseas, orexia o anorexia, constipación, aumento o disminución de peso, sequedad bucal, aumento de las secreciones bronquiales y salivales, sabor metálico o amargo en la boca.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: urticaria, rash, prurito, fotosensibilidad.

OTROS: Aumento o disminución del líbido, alteraciones menstruales, ginecomastía, galactorrea.


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BZD: REACCIONES ADVERSAS

DEPENDENCIA FISICA Y PSIQUICA Y TOLERANCIA

Síntomas de privación son similares a los de barbitúricos y alcohol.

Dolor y tromboflebitis con la administración parenteral ( atribuida al solvente utilizado). Excepto midazolam que se administra en solución acuosa.

Administración parenteral puede producir apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco, especialmente en pacientes debilitados.


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  • BZD: CONTRAINDICACIONES

  • Pacientes debilitados o con alteraciones cardio-vasculares (vía iv)

  • Shock, coma, depresión respiratoria

  • Pacientes con alteraciones hepáticas o renales

  • Pacientes con neurosis depresivas o reacciones psicóticas en los cuales no existe ansiedad.

  • Intoxicación alcohólica aguda con signos vitales deprimidos.

  • Hipersensibilidad a la droga


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  • BZD: CONTRAINDICACIONES

  • Embarazo: algunos derivados ↑ riesgo de malformaciones congénita. Presencia de grupo NO2 en aumentaría esta condición.

  • Hipotonía, hipo-actividad, apnea, hiperbilirrubinemia y kernicterus en RN, (cuyas madres han recibido mas de 30mg de diazepam poco antes del parto.


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  • BZD: INTERACCIONES

  • Sinergismo con depresores del SNC, incluyendo antiepilépticos y alcohol

  • Cigarro disminuye los efectos sedantes de los BZD

  • Disulfiram inhibe metabolismo de BZD excepto lorazepam y oxazepam

  • Cimetidina y otros inhibidores del citocromo P-450  t½E de BZD

  • Clorodiazepóxido y diazepam:  efecto antparkinsoniano de L-dopa.

  • Clonazepam disminuye los niveles plasmáticos de fenitoina.

  • Carbamazepina  el metaboliso del clonazepam

  • Antiácidos: Al(OH)3 y Mg(OH)2  velocidad de absorción de BZD

  • El clorodiazepóxido puede producir un falso resultado positivo de gravidez.


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ANSIOSELECTIVA.

D. azaspirodecanodiona

ANTAGONISTA DOPAMINERGICO.

AGONISTA PARCIAL DE SEROTONINA

Sin afinidad sobre receptor del GABA.


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BUSPIRONA

ADME

A: Oralrápida. Cmax: 0.7 a 3.7 hrs.

Alimentos  velocidad de absorción

D:95% UP (69% a albúmina,resto a una glicoproteína ácida).

M:hepático extenso:

hidroxilados, glucuronidos

1-pirimidi-piperazina (activo y conc sérica > buspirona)

Buspirona y metab pasan a leche de rata y probablemente del humano

E:Renal principalmente metabolizada, también por las heces.

t½ de eliminación: Buspirona (2.4 a 2.7 hrs)

metabolito activo (4.8 hrs),

Pacientes sanos : 2 a 11 hrs.


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BUSPIRONA

  • REACCIONES ADVERSAS

  • CARDIOVASCULAR: Hipertensión, (atribuída a metabolito activo), Taquicardia (2%)

  • SNC: depresión, cefaleas, mareos, nerviosismo, alteraciones del sueño e insomnio. Altas dosis produce disforia, ansiedad.

  • EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES: acatisia, temblores y rigidez en altas dosis de buspirona (2.4 g x día). Episodios mioclónicos, parestesias.

  • ALTERACIONES ENDOCRINAS Y METABOLICAS: Hiperprolactinemia sin ginecomastía

  • GASTROINTESTINAL: náuseas (8%), Sequedad bucal (3%), malestar abdominal (2%), constipación y vómitos (1% ).

  • RESPIRATORIO: Apnea


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BUSPIRONA

INTERACCIONES

Sinergismo con otros depresores del SNC

Hipertensión, si se lo administra junto a IMAO (antidepresivo o antiparkinsoniano)

Fluoxetina reduce el efecto ansiolítico de la buspirona

INTERACCIONES CON TEST DE LABORATORIO

Aumenta los niveles de prolactina, lo que evidenciaría su efecto de bloqueo dopaminérgico.


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BUSPIRONA: DOSIS E INDICACIONES TERAPÉUTICAS

20 a 30 mg x día; dosis inicial no debe exceder de 15 mg día (5 mg 3v/d)

Tratamiento de la ansiedad y de la depresión (sobre todo si esta cursa con ansiedad).

Ha demostrado eficacia en pacientes autistas agresivos e hiperactivos en dosis de 15 mg por día.

Efectiva en el alivio de los síntomas asociados al síndrome de retirada de nicotina. Se utiliza hasta 60 mg por día.

Se ha utilizado con buenos resultados en el sindrome de abstinencia alcohólica.

NO ES EFECTIVA EN EL SINDROME DE ABSTINENCIA A BZD.


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ZOPICLONA

  • CICLOPIRROLONA O PIRROLOPIRAZINA

  • Agonista receptor BZD 1

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS

Rápida absorción oral: Biodisponibildad: 80%

CMax: 1 hr t½: < 4 hrs

[ ] Plasmáticas: 60-70 g por Lt, c/ dosis de 7.5 mg oral

Distribución : SNC, Leche materna, Placenta, Glándulas salivales.

Unión a proteínas: 45%

t½: 1-2.4 hrs.

Dosis: 5-10mg


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ZOPICLONA

*

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS

METABOLITOS:

*N-óxido de menor actividad que Zopiclona y t½ 3,5 - 6 hr

* N-desmetil inactivo.

Excreción: Renal

Hipnótico:7,5 mg 30 a 60 minutos antes de acostarse.


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ZOLPIDEM

DERIVADO IMIDAZO-PIRIDINA

Agonista receptor BZD 1

Rápidamente absorbido, 70% de biodisponibilidad

Extensamente metabolizado a nivel hepático sin generar metabolitos activos → oxidación e hidroxilación

Vida media: 2,1 hrs.

Excreción renal mayoritaria

Bajo potencial de tolerancia y dependencia en las dosis prescritas

Cefaleas y somnolencia residual

Dosis: 5mg en ancianos, 10 mg en adultos


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ZALEPLON

Derivado pirazolo-pirimidina, agonista selectivo del receptor BZ 2

Inductor del sueño con bajo índice de dependencia en las dosis indicadas

Absorción rápida, alimentos ricos en lípidos interfieren con la absorción.

Biodisponibilidad 30% (efecto de primer paso)

Extenso metabolismo hepático

t½eliminación : 1hr

Via de excreción principal: renal

Precaución en daño hepático y renal

Dosis: 5-10mg


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ANTAGONISTA COMPETITIVO DEL RECEPTOR DE BENZODIAZEPINAS

20 mg intravenosa o 200 mg oral = [ ] plasmáticas de 255 g  Lt

Efecto rápido 1-5’ después de la administración iv. t ½ ~ 1 hora.

Efecto del 1er paso  16% Biodisponibilidad

Metabolizada en hígado por N-demetilación

Flumazenil antagoniza el efecto sedante, anticonvulsivante y relajante de la musculatura esquelética,

NO antagoniza efecto amnésico de los derivadas BZD.


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  • FLUMAZENIL

  • INDICACIONES TERAPEUTICAS

  • ENCEFALOPATÍA PORTAL SISTÉMICA: condición asociada con un aumento de la neurotransmisión inhibitoria GABAérgica.

  • Para revertir los efectos de las BZD.

  • Prevención y antagonismo de tolerancia a las BZD.

  • EFECTOS LATERALES:

  • Náuseas, vómitos.

  • Alteraciones CV. Arritmias cardiacas.

  • Flumazenil desplaza al agonista del receptor de BZD  se podría producir convulsiones como efecto del retiro del BZD


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