抗菌药物的应用
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抗菌药物的应用. 中南大学湘雅二医院内科教研室  诸兰艳. 抗生素( antibiotics). 对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。 具有抗肿瘤和寄生虫等作用的微生物产物。 用化学方法合成的微生物产物仿制品。 在微生物产物母核结构中加入不同侧链形成的半合成抗生素。 注意:全人工合成药物如磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、咪唑类等不称为抗生素. 抗生素( antibiotics). 抑菌剂 :凡有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。如磺胺类、四环素类等。 杀菌剂 :凡有杀灭微生物能力药物。如 青霉素类 、氨基糖苷类等。

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抗菌药物的应用

中南大学湘雅二医院内科教研室  诸兰艳


Antibiotics

抗生素(antibiotics)

  • 对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。

  • 具有抗肿瘤和寄生虫等作用的微生物产物。

  • 用化学方法合成的微生物产物仿制品。

  • 在微生物产物母核结构中加入不同侧链形成的半合成抗生素。

  • 注意:全人工合成药物如磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、咪唑类等不称为抗生素


Antibiotics1

抗生素(antibiotics)

  • 抑菌剂:凡有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。如磺胺类、四环素类等。

  • 杀菌剂:凡有杀灭微生物能力药物。如青霉素类 、氨基糖苷类等。

  • 最低抑菌浓度(MIC):是测定抗菌药物抗菌活性大小的指标。指体内外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。

  • 最低杀菌浓度(MBC):能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。


Antibacterial agents

抗菌药物(antibacterial agents)

  • 具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种抗生素和磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、咪唑类、异烟肼等化学药物。

  • 抗菌谱:药物抑制或杀灭病原微生物的范围。

  • 抗菌活性:指药物抑制或杀灭病原微生物的能力。


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抗菌药物应用的基本原则

  • 及早确立感染性疾病的病原诊断

  • 熟悉抗菌药物的适应证,抗菌活性,药效学(PD),药动学(PK)和不良反应

  • 个体化用药(生理、病理、免疫状态):老人,孕妇,肾功能不全,肝功能受损,体重

  • 严格控制或尽量避免预防用抗菌素,局部用抗菌素,病毒感染或发热原因不明,指征不明的联合使用抗菌素药物


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(一) 抗菌药物的分类及简介

  • 1 ß-内酰胺类抗生素

  • 2 氨基糖苷类抗生素

  • 3 大环内酯类抗生素

  • 4 氯霉素类

  • 5 四环素类

  • 6 作用于G+菌的其它抗菌素:林可霉素和克林霉素,万古霉素,糖肽类等

  • 7 作用于G-菌的其它抗菌素:多粘菌素,磷霉素,利福平

  • 8 喹诺酮类抗菌药

  • 9 抗真菌药物


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1.β-内酰胺类抗生素

  • 结构上均含β-内酰胺环

  • (1)青霉素类

    (2)头孢菌素类

    (3)头霉素类

    (4)碳青霉烯类

    (5)单环β-内酰胺类

    (6)与β-内酰胺酶抑制剂的合剂


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青霉素类

  • 青霉素G及口服青霉素V钾片

  • 耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等)针对产青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株(MRSA)对本品耐药。

  • 广谱青霉素(羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等)抗G-杆菌活力强,对绿脓杆菌亦有良效。


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头孢菌素类(一)

  • 第一代头孢菌素对G+球菌作用强,炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感,对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。

  • 代表药物:头孢唑啉和头孢拉定。


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头孢菌素类(二)

  • 第二代头孢菌素对酶的稳定性增强,主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌,对G+球菌略逊于第一代,对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。

  • 代表药物:头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安,后者抗菌谱广,对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力头孢克洛为口服制剂,可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌,常用于呼吸道感染。


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头孢菌素类(三)

  • 第三代头孢菌素对β-内酰胺酶更稳定,抗G-菌作用更强,对沙雷杆菌、绿脓杆菌也有效,常用于重症感染、院内感染和颅内感染。

  • 头孢噻肟及头孢唑肟抗菌谱广(G+,G-)。

  • 头孢曲松具有长效、广谱(G+,G-)、低毒的特点。

  • 头孢哌酮对绿脓杆菌活力强,主要经肝胆排泄。

  • 头孢他啶为第三代中抗绿脓杆菌作用最强者,对其他G-杆菌亦有高效,对多种β-内酰胺酶甚为稳定。


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头孢菌素类(四)

  • 第四代头孢菌素对各种β-内酰胺酶稳定,易于穿透细菌外膜,抗菌活力较第三代更强。

  • 头孢匹罗(cefpirome)对包括绿脓杆菌、沙雷杆菌、阴沟杆菌在内的G-菌的作用优于头孢他啶

  • 头孢吡肟(cefepime)则对G+球菌作用明显增强,除黄杆菌及厌氧菌外对本品均敏感。


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头霉素类

  • 化学结构及抗菌活性与二代头孢菌素相仿,但对产ESBLs的 G-菌敏感,对厌氧菌活性好

  • 头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强

  • 头孢美唑对一般G+及G-菌作用强,尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感,对厌氧菌与头孢西丁相似

  • 头孢替坦对需氧(尤其是G-菌)及厌氧菌均有活力

  • 拉氧头孢的作用与第三代头孢菌素相似,对脆弱类杆菌比头孢西丁强2~8倍


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碳青霉稀类

亚胺培南 美罗培南 厄他培南

商品名 泰能 美平 克倍能

G+1+ 1+~2+ 2+~3+

肠杆菌科3+ 4+ 3+~4+

绿脓杆菌 2+~3+ 3+ 2+

厌氧菌 3+ 3+ 3+

中枢毒性 2+ ? ?

PK/PD 2+ 1+

诱导耐药 1+ 2+


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单环β-内酰胺类

  • 氨曲南(aztreonam)对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强,类似头孢噻肟及头孢哌酮,但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。


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与β-内酰胺酶抑制剂的合剂

  • β-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的β-内酰胺酶行自杀性结合,从而保护β-内酰胺环。

  • 舒巴坦与β-内酰胺类有协同抗菌作用,可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦的抑酶作用最优,可使耐哌拉西林对G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。阿莫西林-克拉维酸(安美汀)、替卡西林-克拉维酸(特美汀)、氨苄西林-舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦(舒普深)及哌拉西林-他唑巴坦(特治星)


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2.氨基糖苷类抗生素

  • 抗菌谱广,对葡萄球菌和需氧G-杆菌具有良好活性,某些品种对绿脓杆菌或结核分支杆菌有较强作用,对厌氧菌天然耐药,具有抗生素后效应(PAE)。

  • 庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、福提米星、小诺米星等有较好的药代动力学特性,不易被细菌产生的钝化酶破坏,耳、肾毒性较低,对包括沙雷杆

  • 菌、绿脓杆菌在内的G-菌活力强。大观霉素

  • 对淋球菌有高度活性。


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3.大环内酯类抗生素

  • 抗菌谱主要为需氧G+、G-球菌及厌氧球菌,对支原体属、衣原体属、军团菌等也有良好作用。

  • 罗红霉素在细菌细胞内浓度高,抗菌作用明显增强,

  • 15元环的阿奇霉素:对流感杆菌等G-杆菌亦有良好活性,口服吸收好,半衰期长,不良反应少。

  • 14元环的克拉霉素:


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4.氯霉素

  • 广谱:对G-杆菌活性较强,对厌氧菌有一定的作用。

  • 指征:颅脑感染、恙虫病、伤寒、眼科。

  • 不良反应:骨髓抑制、再碍、灰婴综合征、肝损害、神经炎、胃肠症状。


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5.四环素类

  • 广谱:金葡、链球、肠道杆菌、 衣原体、支原体、立克次氏体、伤寒、恙虫病、霍乱、布鲁菌病

  • 常用药:四环素、强力霉素

  • 不良反应:胃肠症状,肝毒性大,肾素性低, 过敏,牙齿骨髓

  • 替加环素是甘氨酰四环素类,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性


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6.作用于G+菌-林可霉素和克林霉素

抗菌谱与大环内酯类相似,主要抗G+球、杆菌,对各种厌氧菌(除难辨梭菌)亦有良效。在骨组织中浓度高,适用于骨关节化脓性感染。主要经胆汁、粪便排泄,长期用可引起肠道菌群失调和伪膜性肠炎


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6.作用于G+-多肽类抗生素

  • 属抗菌力很强但谱窄的杀菌剂,耳、肾毒性较突出,临床用于敏感菌的严重感染,一般不作首选药。

  • 万古霉素和去甲万古霉素:对G+球、杆菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和肠球菌有强大作用,对难辨梭菌也有极强的活力,用于治疗伪膜性肠炎

  • 替考拉宁:抗菌谱同万古霉素,但不良反应率

  • 比万古霉素低。


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  • 斯沃(利奈唑胺):人工合成的唑烷酮类抗生素, 非选择性的单胺氧化酶抑制剂。用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。

  • 用法:600mg每12小时1次


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7.作用于G--多粘菌素

  • 多粘菌素B及多粘菌素E对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强,毒性较大


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7.作用于G--磷霉素

  • 广谱:葡球,大肠杆菌等肠杆菌科,链球

  • 易产生耐药:与内酰胺类、氨基糖甙类合用

  • 用法:静滴 2~3 g/ g8h, 口服:0.5~1g qid

  • 不良反应:胃肠反应常见,皮诊,SGPT,

    嗜酸性粒细胞


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7.作用于G--利福霉素类

  • 抗菌谱:G+球菌,结核菌等

  • 常用药:利福平,利福定,利福喷丁

  • 易耐药:宜联合用药

  • 适应证:结核、非典型分枝杆菌、MRSA。


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8.喹诺酮类抗菌药(一)

氟喹诺酮类对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强,对G+球菌也有一定活力,一些品种对结核分支杆菌、肺炎支原体、衣原体和军团菌也有良效。

组织穿透力强,体液和细胞内浓度高。近4~5年来细菌耐药率日渐增高,尤以大肠杆菌、MRSA和

绿脓杆菌为著。


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8.喹诺酮类抗菌药(二)

环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星及司帕沙星生物利用度好(85%以上);

氟罗沙星、氧氟沙星血药峰浓度最高;

环丙沙星对G-杆菌的体外抗菌活性最强;

左旋氧氟沙星则对G+球菌活性相对最强;

呼吸氟喹诺酮类莫西沙星,加替沙星对 G+球

菌活性相对更强


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磺胺和 TMP

  • 广谱、易耐药、过敏率高、肾毒性

  • 用于呼吸系统、泌尿系统感染

  • 特别应用指征:卡氏肺囊虫、奴卡菌属、李斯德杆菌


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硝唑类 - 甲硝唑(灭滴灵)、替硝唑

  • 抗菌谱:厌氧菌、滴虫、阿米巴

  • 应用指征:厌氧菌感染(腹腔、盆腔、口腔、化脓性炎症)滴虫、阿米巴、伪膜性肠炎

  • 不良反应:消化道症状、皮敏、神经系统症状,血液系统


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9.抗真菌药物(一)

  • 多稀类:两性霉素B是最强的广谱抗真菌药,尽管毒副作用大,但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法,或应用毒性较低的两性霉素B脂质体。

  • 三唑类:氟康唑对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等有高效,但对曲霉菌、光滑、

  • 克柔无效,药代动力学特性好,体内活性显著

  • 优于体外;


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9.抗真菌药物(二)

伊曲康唑、氟立康唑口服吸收好,抗菌谱广,对曲霉菌亦有明显活性。半衰期均达24 h,毒副作用小

  • 嘧啶类:5-氟胞嘧啶可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染,常与两性霉素B或氟康唑联用。

  • 棘白菌素类:卡泊芬净为强的广谱抗真菌药,副作用少。


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(二)合理的给药方案和疗程

  • 合理的剂量及疗程

  • 合理的静脉给药浓度

  • 合理的给药次数

  • 合理的给药途径


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抗生素、细菌、人体

抗生素

PHARMACOKINETICS

RESISTANCE

PHARMACODYNAMICS

SIDE EFFECTS

INFECTION

细 菌

人 体

IMMUNITY


Pk pd

PK / PD的概念

  • PK:Pharmacokinetics

    药代动力学

  • PD:Pharmacodynamics

    药效学


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抗菌药物的药代动力学(PK)

  • 抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。

  • 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌,而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。


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抗菌药物药效学(PD)

  • 最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)

    用于比较不同药物的药效强度。MBC/MIC值比较接近时,说明该药可能为杀菌剂。

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抗生素后效应(PAE)

  • 是指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应。

  • PAE的机理可能因药物清除后,药物在细菌靶位仍长时间结合,而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。

  • PAE的影响因素:细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。


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MPC-防细菌变异浓度


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抗生素PK/PD综合参数

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抗生素药代学/药效学关系分类

  • 根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性,大致可将其分为三类:

    • 浓度依赖性:抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关

    • 时间依赖性:抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加

    • 与时间有关但半衰期或PAE较长


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浓度依赖性抗菌药

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B

  • 用于评价浓度依赖性药物杀菌作用的参数主要有:

    • AUC/MIC(AUIC):氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125,对G+球菌至少30

    • Cmax/MIC:氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物8-10之间,临床才能达到较高有效率


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抗菌治疗失败的常见原因

  • 诊断是否有误

  • 细菌对所选抗生素耐药或病灶不能达到有效浓度

  • 过分相信细菌培养结果,特别是痰培养污染可能性很大

  • 感染病灶引流不畅

  • 病人免疫功能低下或有严重基础疾病

  • 二重感染、混合感染或继发感染


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谢谢


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