Etudes de toxicit
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Etudes de toxicité. Plusieurs niveaux d'organisation…. Organismes entiers Cellules en culture Organelles ou fonction Photosynthèse (chloroplastes) Protéines Cytochrome P450 (organique) Métallothionéine (inorganique)

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Etudes de toxicité

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Presentation Transcript


Etudes de toxicit

Etudes de toxicité


Plusieurs niveaux d organisation

Plusieurs niveaux d'organisation…

  • Organismes entiers

  • Cellules en culture

  • Organelles ou fonction

    • Photosynthèse (chloroplastes)

  • Protéines

    • Cytochrome P450 (organique)

    • Métallothionéine (inorganique)

    • Acétylcholine estérase (cible moléculaire des insecticides organophosphorés)


Chez divers types d organismes

Chez divers types d'organismes

  • Invertébrés=> eau douce ou salée

    • Daphnia magna (microcustacés)

  • Poissons => eau douce ou salée

  • Amphibiens (grenouilles…)

  • Vers de terre => sol

  • Caenorhabditis elegans

  • Protozoaires et petits métazoaires

  • Bactéries

  • Sentinelles

  • Test en labo


Plusieurs types de r ponses

Plusieurs types de réponses

  • Certaines protéines spécifiques

    • Métallothionénine (Cd, Pb...)

    • P450 (organiques)

    • Monooxygénases (organiques)


Plusieurs types de stress

Plusieurs types de stress

  • Choc thermique … modèle et précurseur

    • Plus vieille réponse de stress des êtres vivants

    • Homéostasie des protéines

      • Chaperones

      • Assemblage

      • Trafic transmembranaire et sécrétion


Choc thermique

Choc thermique

  • Nombreuses protéines

    • Hsp 27:

    • Hsp32: Heme oxygénase 1 (HO1)


Choc thermique1

Choc thermique

  • Caractéristiques

    • Thermotolérance

    • Régulation par HSF

    • Protéines communes à de nombreux autres stress:

    • Stress oxydatif, mauvais repliment, stress toxique


Stress oxydatif

Stress oxydatif

  • DRO (dérivés réactifs de l'oxygène - ROS)

    • H2O2, ROOH, O2•-, OH•-, ONOO-, ?

    • Produits très réactifs (OH•-)

    • Diffusant loin de leur point de formation (H2O2)

    • Formant des radicaux libres capables d'amorcer/propager des réactions en chaine ( O2•-)

  • Lipides insaturés des membranes => perte de propriétés

  • Protéines => dénaturation

  • ADN => mutations

  • => Associé à pathologies: cancer, Alzheimer, asthme, ischémie, déficits fonctionnels liés au vieillissement, diabète,


Stress oxydatif syst mes protecteurs

Stress oxydatif: systèmes protecteurs

  • Antioxydants endogènes ou alimentaires

    • => Désactivateurs ("scavengers" intra- ou extracellulaires)

    • Vitamine C (ascorbate), vitamine E, polyphénols,

    • Méthionine et autres échangeurs thiol-disulfures…

  • Systèmes Catalase-SOD

  • Diverses peroxydases

  • Glutathion

    • Principal agent de maintien des conditions réductrices du cytoplasme

    • Peroxydase (échange thiol-disulfure) (GSHPx)


Stress oxydatif glutathion

Stress oxydatif: glutathion

  • Principal agent de maintien des conditions réductrices du cytoplasme

  • Peroxydase (échange thiol-disulfure) (GSHPx)


Stress oxydatif glutathion1

Stress oxydatif: glutathion

Glutathion: tripeptide oscillant entre formes oxydées (GSSG) et réduites (GSH)

Élimination de molécules oxydantes: H2O2

Regénéré par réduction en GSH avec NADPH + H+

Cytoplasme: GSH:GSSG = 50:1


Stress oxydatif superoxyde dismutase

Stress oxydatif: superoxyde dismutase

  • 2 O2- + 2 H+ ---> H2O2 + O2

  • Cofacteur métallique: Zn2+, Cu2+, Mn2+, Fe2+

  • Tetrahymena: 1 Mn/Fe et 1 Cu/Zn

formula


Stress oxydatif catalase

Stress oxydatif: catalase

  • 2 H2O2 ==> 2 H2O + O2

  • H2O2 seulement

formula


Stress oxydatif gsh peroxydase et r ductase

Stress oxydatif: GSH peroxydase et réductase

  • GSHPx

    • 2 GSH + H2O2 ==> GSSG + 2 H2O

    • Élimination du H2O2 + ac. gras peroxydés

  • GSH réductase

    • GSSH + NADPH + H+ ==> 2 GSH + NADP+

    • Régénération du GSH

    • Régénération du NADPH: voie des pentoses

formula


R ponse aux prot ines d pli es

Réponse aux protéines dépliées

  • UPR (unfolded protein response)

    • Elimination des protéines mal repliées ou dénaturées

    • Réticulum endoplasmique

    • Protéines chaperon de type GRP

      • Induites par absence de glucose

    • Blocage/ralentissement de la production de protéines "normales"


Applications

Applications

  • Sentinelles

  • Détection de toxiques

  • QSAR

  • Test de toxicité

  • Sur le terrain

  • Au labo


Heme oxygenase

Heme oxygenase

  • Heme ----(HO)----> Biliverdine + Fe2+ + CO

  • 3 types

    • HO I : inductible (réponse à certains stress)

      • 32 kDa

      • = HSP32

    • HO 2 : constitutive

      • 36 kDa

    • HO 3: cerveau (?)

  • ==> gènes différents (pas isoformes)


Heme oxygenase i induction

Heme oxygenase IInduction

  • Induite par nombreux stress dans toutes cell. étudiées

    • Choc thermique

    • Toxiques organiques ou inorganiques

    • Autres stress (radiations UV, )

    • Sauf hypothermie


H me oxyg nase

Hème oxygénase

  • Heme ----(HO)----> Biliverdine + Fe2+ + CO

  • Requiert aussi O2 et NADPH

  • Hème = pro-oxydant à éliminer

  • NADP+ doit être recyclé en NADPH + H+

  • Biliverdine = antioxydant

    • Transformé en bilirubine (puissant anti-oxydant)

  • Fe2+ = agent pro-oxydant Rn de Fenton (si H2O2)

    • Doit être éliminé ou stocké (ferritine)

  • CO

    • Messager local (relié à NO)


  • Heme oxygenase i r action catalys e

    Heme oxygenase IRéaction catalysée

    • Heme + 3 O2 + 3 NADPH + 3 H+ -->

    • Biliverdine + Fe2+ + CO + 3 H2O + 3 NADP+

    • HO travaille de concert avec P450 et une réductase

    • Biliverdine --> bilirubine


    Heme oxyg nase

    Heme oxygénase


    Heme oxygenase1

    Heme oxygenase


    Nomenclature

    Nomenclature

    H2O2 peroxyde d'hydrogène

    O2•- superoxide

    OH•- radical hydroxyde

    ONOO- peroxyde nitrique


    R action de fenton

    Réaction de Fenton

    • Fe2+ + H2O2 ===> Fe3+ + OH• + OH-

    • Fe2+ + H2O2 ===> Fe3+ + HOO• + H+

    • => Formation de radicaux libres potentiellement dangereux


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