Le lupus en 2007 … en 10 "petites nouvelles" thérapeutiques

1. Le lupus en 2007… en 10 "petites nouvelles" thérapeutiques Jean SIBILIA - CHU de Strasbourg

2. (1) Lupus et tabac font … mauvais ménage !! • Tabagisme actifOR : 1.5 (IC95 : 1.09-2.08)… avec un risque plus important de lupus cutané chronique ! Le tabac réduit l'efficacité des anti-paludéens Costenbader et al. Arthritis Rheum 2004;50:849-57. Gallego et al. Cutis 1999; 63 : 213-5.

3. (1) Lupus et tabac font … mauvais ménage !!

4. (1) Lupus et tabac font … mauvais ménage !! • Le tabagisme … facteur exogène ou … génétique ! • Haplotype C4Q0, C4B "court", TNF2 et tabagisme •  OR : 4.97 (IC95 : 1.96-12.62) surtout chez les femmes (OR : 13.6) • Hypothèse : proximité d'un cluster de gènes des récepteurs olfactifs et des gènes HLA classe I • Fust et al. Int Immunol 2004;16:1507-14.

5. (2) Le renouveau de l'hydroxychloroquine • Son utilité … et son innocuité dans la grossesse est démontréeCostedoat-Chalumeau et al. Arthritis Rheum 2003;48:3207-11.

6. (2) Le renouveau de l'hydroxychloroquine • Son mécanisme d'action se précise … un inhibiteur de TLR 9Coban C et al. J Exp Med 2005;201:19-25. • Son utilisation pourrait être optimiser … par un ajustement du dosageCorrélation efficacité/taux sérique (HPLC) dans la PRTett SE et al. J Rheumatol 2000;27:1656-60. PHRC 2005 (JC Piette) dans le lupus !

7. (3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées • SELENA : Safety of oEstrogen in Lupus Erythematosus National Assessment

8. (3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées • SELENA : Safety of oEstrogen in Lupus Erythematosus National Assessment351 patients lupiques ménopausés (1996-2002) THS 0.625mg d'oestrogènes conjugués et 5mg de médroxyprogestérone 12 mois Placebo • Risque global de poussée0.64/an (THS) vs 0.51 (placebo); p = 0.01 mais pas de différence concernant les poussées "sévères" • Les lupus avec SAPL ont été exclusBuyon JP et al. Ann Intern Med 2005;142:953-62. !

9. (3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées • Inocuité des mesures contraceptives ? OP (30µg d'éthyl-oestradiol + 50µg de lévonorgestrel 162 patientes lupiques justifiant une contraception P (30µg de lévonorgestrel) DIU • Pas de différence entre les 3 méthodes contraceptives pour concernées • le risque de poussée lupique • le risque de thrombose • Restons prudents • Sanchez-Guerrero et al. N Engl J Med 2005;353:2539-49. !

10. (4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !! • MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses

11. (4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !! • MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses  une efficacité comparable à celle du cyclophosphamide … avec une meilleure toléranceChan et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62. Ginzler et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28.Ong et al. Nephrology 2005;10:504-10. • MMF en "entretien" dans les GN prolifératives diffuses une efficacité convaincanteContreras et al. N Engl J Med 2004;350:971-80. • Restons prudents dans les formes sévères !

12. CPA CPA B7.1 CD28 + B7.2 LT HLA TCR CTLA-4 Ig B7.1 CD28 - B7.2 LT HLA TCR (4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … une molécule qui en annonce d'autres !! • Le tacrolimus per os efficacité dans des néphropathies prolifératives diffusesMok et al. Kidney Int 2005;68:813-7. • L'abatacept (CTLA-4 Ig) L'évaluation est en cours Davidson et al. Lupus 2005;14:197-203.

13. Monocytes (1) Virus UV Tabac ? Peau (5) Cytotoxicité Apoptose PRRs NK Cellule en apoptose CD plasmacytoïde Débris d'apoptose FcRIIA/I IFN / CD mature (2) (3) IL-12 TCR LTautoréactif HLA BAFF IL-10 (4) - Auto-Ac BAFFR LTreg LB Immuns complexes Auto-Ag (5) Défaut de phagocytose Macrophage

14. (5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

15. (5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

16. (5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B ! • Actuellement, une centaine de lupus sévères (souvent réfractaires) ont été traités par rituximab … et publiés • Une efficacité dans 80% des cas … mais 35% sont traités conjointement par cyclophosphamide … Aucune étude randomisée • Sfikakis et al. Curr Opin Rheumatol 2005;17:550-7.Gottenberg et al. Ann Rheum Dis 2005;64:913-20. • Une bonne tolérance mais quelques maladies sériques !

17. (5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B ! • Un mécanisme d'action passionnant ! • L'efficacité est corrélée globalement à la déplétion B qui est liée à l'affinité de Fc RIIIA du patientAnolik et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 455-9. • Il peut avoir une réduction du taux d'auto-Ac mais pas forcément corrélée à la réponse clinique • Le répertoire est modifié avec une réduction des LB autoréactifs (VH4-34) circulantsAnolik et al. Arthritis Rheum 2004;50:3580-90. • L'inhibition des LB "désamorce" les LTSfikakis et al. Arthritis Rheum 2005;52:501-13. CD40 CD40L LB LT

18. Le lymphostat° B : un Ac monoclonal inhibiteur de BAFF/BLyS Monocytes Macrophages Cellules dendritiques Lymphocytes T Macrophages Tissus épithéliaux (prostate, côlon, rate, pancréas …) Furin protéase BAFF APRIL (TRDL-1) Trimères de BAFF soluble Trimères de APRIL soluble TACI BCMA BAFF RBR3 APRIL R (?) Cellules épithéliales Lymphocytes BLymphocytes T NK-KB Survie et prolifération Baker et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 3253-65.

19. Kératinocytes humains   mRNA Ro 52 KD Kératinocytes Mastocytes TNF R1 TNF UVB (6) Un traitement … un peu provocateur : les anti-TNF Peau Ro 52 KD Expression de Ro 52 KD indépendante de l'apoptose Gerl et al. Arthritis Rheum 2005; 52 : 531-8. !

20. (7) Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée … la "vaccination peptidique"

21. (7) Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée … la "vaccination peptidique" CDR1(anti-ADN natif) TGF Induction d'une tolérance non spécifique U1 RNP Histone T reg (CD4+ CD25+) Eilat et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:1148-53. Monneaux et al. J Immunol 2005;175:5839-47. Hahn et a. J Immunol 2005;175:7728-37.

22. (7) Les immunomanipulations du futur La signature IFN / dans le lupus Hyperexpression de plus de 200 gènes dépendant de l’IFN / IFN//  13 IFN de type 1 Baechler et al. PNAS 2003 ; 100 : 2610-5. Bennet et al. J Exp Med 2003 ; 197 : 711-23.Crow et al. Curr Opinion Rheumatol 2004 ; 16 : 541-7.

23. (7) Les immunomanipulations du futur • Des Ac anti-IFN dans le lupus ? • Ac anti-IFN / aggrave le lupus murinEffet bénéfique de l'IFN chez la souris MRL/Lpr • Ac anti-IFN  effet bénéfique ? Autres stratégies anti-IFN : • Ac anti-récepteur de l'IFN (IFN – AR1) • IRF-7 (IFN regulating-factor 7) Schwarting et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16 : 3264-72. Aron et al. J Immunol 2004; 173 : 2134-42. Santiago-Rabeb et al. J Exp Med 2003; 197 : 777-81.

24. FcRIII A FcRII B ITAM ITIM (7) Les immunomanipulations du futur Argument en faveur du rôle inhibiteur du FcRII B • Comment restaurer la tolérance dans le lupus ? IgG (Fc) Activation Inhibition • Les souris lupiques C57BL/6 sont déficientes en FcRII B • Les souris NZB, NOD, BXSB, MRL/Lpr ont une expression réduite de FcRII B sur les LB des centres germinatifs • L'expression de FcRII B à la surface des LB régule l'accumulation des plasmocytes autoréactifs Fukuyama et al. NatureImmunol 2005; 6 : 99. Mc Gaha et al. Science 2005; 307 : 590-3.

25. Souris lupique (7) Les immunomanipulations du futur • Comment restaurer la tolérance dans le lupus ? • Gène FcRII B (rétrovirus) (autogreffe de moelle après transfection) • Expression assez spécifique de FcRII B par les LB • Inhibition des manifestations auto- immunes biologiques et cliniques BX SB B6. Fcgr 2b- NZM 2410 Mc Gaha et al. Science 2005; 307 : 590-3.

26. (7) Les immunomanipulations du futur Lipides C5a PI3K(, , ) Cytokine Phosphoinositide RPG Autres Transport du glucose Survie cellulaire Réarrangement du cytosquelette Radicaux libres • Efficacité d'un inhibiteur de la PI3K (exprimé surtout par les cellules hématopoïétique) • dans un modèle d'arthrite (collagène 2) • dans un modèle lupique (MRL/Lpr) Barber et al. Nat Med 2005;11:933-5. Barber et al. J Immunol 2006;176:589-93.

27. (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

28. (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !! • Prévention et amélioration du lupus murin •  survie •  adénopathie •  protéinurie • Pas de modification des anti-ADN natifs Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35. CRP humain IV (200µ) NZB/NZW

29. (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !! • L'effet de la CRP dans un modèle murin de lupus (NZB/NZW)  IL-10 lymphocytaire (immunosuppresseur)  CCL3 macrophagique  Phagocytose macrophagique Activation du complément ?? CRP Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.

30. + + Cellule en apoptose CRP Corps apoptotiques SnRNP Immuns complexes CDplasmacytoïdes TLR FcRIIA/I ADN et ARN microbiens Virus (3) (4) Auto-Acanti-SnRNP (1) CRP HLA SnRNP IFN LBanti-SnRNP IFN LT anti-SnRNP (2) Les effets immunomodulateurs de la C-reactive proteine (CRP) (1) La CD plasmacytoïde capte les débris cellulaires issus de l'apoptose et les présente aux LT. (2) Les LT activés stimulent les LB autoréactifs qui vont produire des anticorps anti-SnRNP. (3) Les DC plasmacytoïdes sont activés par des immuns complexes qui se fixent sur FcRIIA et I. (4) Ces DC plasmacytoïdes vont alors produire de l'IFN sous l'effet de différents co-signaux ( TLR, CD40…).

31. (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !! • par activation de la voie Fas • par  de C Flip (molécule anti-apoptose) Cette action est indépendante de l'effet anti-Cox Xu et al. Nat Med 2004;10:411-5. Célécoxib LT autoréactif Apoptose !

32. (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

33. (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !! • Eviter les morphiniques dans le lupus ? Active LTh2 Morphine Effet Th2 Elimine LTh1 Evaluer l'hypothèse dans les maladies auto-immunes ! Greeneltch et al. J Immunol 2005;175:4999-5005.

34. (9) Dans les formes les plus sévères… pourquoi pas une autogreffe ?

35. (9) Dans les formes les plus sévères… pourquoi pas une autogreffe ? • 50 lupus réfractaires  autogreffe (cyclophosphamide 200 mg/kg) • 50% RC à 5 ans • 4% de décès L'autogreffe permet de restaurer les fonctions LT régulatrices (CD4+ CD25+) !! de Kleer et al. Blood 2006;107:1696-702. !

36. (10) N'oubliez pas les statines • L'athéromatose est une des principales complications du lupus • Une lupique de 35 à 44 ans a un risque d'infarctus 50 fois supérieure à la population générale !

37. (10) N'oubliez pas les statines • Les effets immunomodulateurs des statines (1) Modulation de la réponse cytokinique (2) Modification de la composition des "radeaux lipidiques" = synapse immunologique (3) Modification de l'activation des cellules endothéliales Haque et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005;2:423-30.Jury et al. Lupus 2005;14:192-6.

38.  risque de thrombose ?  athéromatose ? (10) N'oubliez pas les statines Fluvastatine PL - E-sélectine  NF-KB Anti-2GP1 IL-6 Cellules endothéliales

39. Une révolution dans la prise en charge du lupus (1) Attention au tabac et aux facteurs de risque d'athéromatose (2) Bien manier les immunomodulateurs • le renouveau de l'hydroxychloroquine • l'avènement du mycophénolate mofetil • utiliser le cyclophosphamide à bonne dose et … bon escient (3) Evaluer rapidement l'intérêt des inhibiteurs des lymphocytes B (rituximab) (4) … confirmer et chercher de nouvelles pistes !!