Sýklalyfjaónæmi

1. Sýklalyfjaónæmi Seminar um loftvegasýkingar Hallgerður Lind Kristjánsdóttir

2. Almennt um sýklalyf

3. Almennt um sýklalyf • Verkunarmátiß-laktam lyfja • Bindast PBP (transpeptidase) í (innri) frumuhimnunni. • Kemur í veg fyrir krosstengingu peptídóglýkankeðjanna í bakteríuveggnum. • Síðasta þrepið í myndun peptidoglycans. • Samtenging fjölsykrukeðjanna. • Binst virku seti í transpeptidasanum • Bakteríurnar sundrast vegna tilvistar "autolytic enzymes." • Bakteríudrepandi (bactericidal).

4. Hvernig berst ónæmið milli baktería? • Bakteríur smitast milli manna • Ónæmisgen fara á milli baktería • Ónæmisgen fara á milli erfðaefnis innan bakteríu

5. Sýklalyfjaónæmi • Fimm aðalleiðir til að miðla ónæmi gegn sýklalyfjum • Bakterían framleiðir ensím sem óvirkja lyfið • Breyting á bindistað lyfs • Breyting á frumuhimnu baktería • Efnaskiptaleg hjáveita • Þol

6. Hvernig verða bakteríu ónæmar? • Erfðafræðilegar breytingar • Mikilvægasta ástæða ónæmis • Innan eða utan litninga • Innan litninga • Spontant stökkbreytingar í genum sem kóða fyrir lyfjatargeti eða lyfjaflutningi • Eru tiltölulega sjaldgæfar (10-7-10-10) og hafa ekki mikið klínískt gildi, þær bakteríur oft minna virulent (undantekningar á því)

7. Hvernig verða bakteríu ónæmar? • T.d. kínilón, rifampin og súlfalyf • Algengara að ónæmi aukist smám saman eftir því sem stökkbreytingum fjölgar, lágmarksheftistyrkur eykst. • Utan litninga • Plasmíð • Mjög mikilvæg til miðlunar ónæmis • Eru í mörgum bakteríutegundum • Flyst auðveldlega milli baktería • Ónæmi gegn mörgum lyfjum

8. Plasmíð • Extrachromasomal, hringlaga, tvístrengt DNA • Flytja gen fyrir ensím sem geta óvirkjað sýklalyf og breytt flutningskerfi þeirra • Fjölgun er óháð litningafjölgun • Flutningur mögulegur milli baktería af mismunandi tegundum

9. Transposons • Gen sem eru flutt innan litninga DNA eða plasmíða. • Þrjú mismunandi gen: • transposasi; ensím sem hvatarklippingu og innlimun transposons • Bælir; sem stjórnar myndun transposasa • Gen fyrir sýklalyfjaónæmi, mögulega mörg slík gen.

10. Flutningur ónæmisgena milli baktería: • Conjugation: • Chromasomal eða extrachromasomal flutningur genabúta • Mikilvægasta leiðin fyrir útbreiðslu ónæmisgena • Conjungation plasmíð: transfer gen → sex pili → yfirborðstubulur sem tengja bakteríur saman og plasmíð geta flust á milli • Nonconjugate plasmíð geta nýtt sér flutning með tubulum. • Mögulegur flutningur plasmíða milli mismunandi bakteríutegunda

11. Flutningur ónæmisgena milli baktería: • Transduction: plasmíð eða litningagen er innlimað í bakteríuveiru og flutt þannig til annarra baktería af sömu tegund • Miklivægt í myndun ónæmis S. aureus • Transformation: Sjaldgæft. Bakterían tekur upp DNA úr umhverfinu t.d. Eftir frumurof og innlimar það í genómið sitt. • Erfðaefnið verður að vera frá líkri bakteríu • T.d. Penicillín ónæmi pneumokokka

12. Myndun ensíma sem óvirkja lyfin: • β-laktamasa ensímið: • Mikilvægasta ástæða sýklalyfjaónæmis A) Ensímið klífur β-laktam hringinn • Örvun á ß-laktamasa * Mismunandi virkni ensíms milli baktería → ekki fullkomið krossónæmi • Lyf sem bindast ensími, clavulanic sýra

13. Helstu flokkar sýklalyfja: • Penicillín • Kefalóspórín • Karbapenem • Mónóbaktam

14. Helstu bakteríur sem framleiðaβ-laktamasa ensímið • Staphylokokkar • Með plasmíðum og transduction • Ensímið ekki tjáð nema í nærveru lyfs • Ensímið flæðir út í umhverfið og óvirkjar sýklalyfin. • Gram ÷ bakteríur • Litningar (þarf lyf til að frl) eða plasmíð (stöðug frl) • Er tengt við frumuvegginn og kemur í veg fyrir aðgang lyfs • Ónæmi fyrir breiðverkandi sýklalyfjum, ESBL (Extended Spectrum Beta Lactamases). • Geta valdið ónæmi gegn öllum beta-laktamlyfjum nema karbapenem-lyfunum. • Dæmi: E. coli, Klebsiella og aðrar Enterobacteriaceae.

15. Önnur ensím: • Klóramfenikól acetyltransferasi • Óvirkjar klóramfenikól • Framleitt af gram ÷ og gram + bakteríum, gram ÷ mynda ensímið stöðugt. • Fosfórilernig, adenylation eða acetylation á aminóglykósíðum • Gram ÷ og gram + bakteríur • Veldur því að lyfið getur ekki bundist ríbósómum bakteríunnar

16. Breyting á bindistað sýklalyfs: • Penicillín binding prótein: • Stökkbreyting → ónýtur bindistaður lyfja • Sameiginleg skotmörk allra β-laktam lyfja • Minnkað næmi fyrir einu β-laktam lyfi leiðir til minnkað s næmi gangnvart öllum β-laktam lyfjum • T.d. S.aureus, H.influenza og Penicillín ónæmir pneumokokkar (Transformation, gen frá Strk. viridans)

17. Breyting á bindistað sýklalyfs: • 30S undireining ribosoma, bindistaður amínóglýkósíða • 50S undireining ribosoma, bindistaður eryhtromycins • Punktbreyting í DNA gyrasa A próteini, fluorokínilón

18. Minnkaður lyfjastyrkur í bakteríu: • Breyta eiginleikum frumuhimnunnar • Virkur útflutningur: • Tetracyclín: gram ÷ og gram + bakteríum • Fluorokínilón: S.aureus • Minna innflæði: • β-laktam lyf: porin breytingar sem leiða til minna innflæðis pensilíns • Náttúrulegt ónæmi • Margar gram ÷ bakterír eru ónæmar fyrir β-laktam lyfjum vegna þess að ytri frumuhimnana er ógegndræp fyrir þeim

19. Efnaskiptaleg hjáveita • Bakteríur mynda breytt ensím þannig að lyfin virka ekki lengur á þau t.d • Trimetoprím: plasmíð stýrð framleiðsla á dihydrofolat reductasa sem hefur litla sækni í trimetoprím

20. Þolmyndun • S.aureus • Hægir á vexti bakteríu en drepur hana ekki • Autolytísk ensím virka ekki

21. Heimildir • NEJM, Alastair J.J. Wood : Antimicrobial-drug resistance, review, 1996 • Pharmacology, Rang-Dale-Ritter, 4.útg.,41 kafli • Medical microbiology and immunology, 6.útg.: Warren Levinson & Ernest Jawets,11.kafli • Sýklalyf og vandamálið með ónæmi sýkla, ritgerð Jóhanna María Sigurðardóttir og Sigríður Ása Mack, læknadeild 1998 • Glósur um sýklalyf úr sýklafræði 3.ári