La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou
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La liaison aux protéines plasmatiques Alain Bousquet-Mélou. Février 2014. Importance de la liaison aux protéines plasmatiques. LOCALISATION VASCULAIRE IMPORTANCE DE LA CONCENTRATION LIBRE Subit les processus pharmacocinétiques Responsable des actions pharmacodynamiques.

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La liaison aux protéines plasmatiques Alain Bousquet-Mélou

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Presentation Transcript


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

La liaison aux protéines plasmatiques

Alain Bousquet-Mélou

Février 2014


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Importance de la liaison aux protéines plasmatiques

  • LOCALISATION VASCULAIRE

  • IMPORTANCE DE LA CONCENTRATION LIBRE

    • Subit les processus pharmacocinétiques

    • Responsable des actions pharmacodynamiques


Importance de la forme libre d un principe actif

Importance de la forme libre d’un principe actif

Distribution

compartiment vasculaire

Principe

actif

concentrations totales

Bmax

Kd

Alb

Clibre

Cliée

Action

Elimination

excretion, metabolism


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Clairance

Biodisponibilité

Dose par unité de temps =

X Concentration cible

La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie

Concentrations

totales

Concentrations

totales


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

La fraction libre : fu(unbound fraction)

  • Definition:


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Seuil therap

Seuil therap

La liaison aux protéines plasmatiques

  • Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques

Ex. : un antibotique

Ln(C)

Ctotale = CMI / fu

Clibre = CMI

temps


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

La liaison aux protéines plasmatiques

  • Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques

  • Pour passer des concentrations libres efficaces déterminées in vitro au concentrations totalescibles correspondantes in vivo

  • Pour comparer des gammes de concentrations cibles entre espèces


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

C libre

fu =

C totale

La liaison aux protéines plasmatiques

méthodes d’étude

  • PRINCIPE

    • Mesure des concentrations libres et liées

  • TECHNIQUES DE SEPARATION

    • Dialyse à l’équilibre, ultrafiltration

    • Ultracentrifugation

  • PARAMETRE

    • La fraction libre


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

La liaison aux protéines plasmatiques

  • Les protéines

    impliquées


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

La liaison aux protéines plasmatiques

  • Les modalités de fixation


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

La liaison aux protéines plasmatiques

  • Liaison saturable

  • Liaison « non saturable »

Gamme des concentrations efficaces

>>

KD, prot plasma

Gamme des concentrations efficaces

<<

KD, prot plasma


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

La liaison aux protéines plasmatiques


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Quels sont les facteurs déterminants de la fraction libre ?


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

La fraction libre : fu(unbound fraction)

  • Definition:


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Bmax

Bmax/2

KD

La fraction libre : fu(unbound fraction)

Cliée

  • La concentration liée

Clibre

Bmax: - concentration maximale de sites

- proportionnelle à la concentration de protéines de liaison

KD : - concentration liant la moitié des site de liaison- inversement proportionnel à l’affinité pour la protéine


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

La fraction libre : fu(unbound fraction)

  • Fixation linéaire (non saturable) : Clibre << KD


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Conc protéine diminue

Bmax diminue

fu augmente

Conc protéine augmente

Bmax augmente

fu diminue

La fraction libre : fu(unbound fraction)

  • Effets de modifications de la concentration de protéines


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

déplacement par compét.

KD augmente

fu augmente

La fraction libre : fu(unbound fraction)

  • Effets d’un déplacement par compétition

La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Variations de la fraction libre

  • Variations de Bmax : nombre de sites de liaison

    • AlbumineInsuffisance rénale chronique

      Insuffisance hépatique

      Foetus, nouveau-né

    • a1-glycoprotéine acideInflammation

      Gestation


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Variations de la fraction libre


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Variations de la fraction libre

  • Variations de Bmax : nombre de sites de liaison

    • AlbumineInsuffisance rénale chronique

      Insuffisance hépatique

      Foetus, nouveau-né

    • a1-glycoprotéine acideInflammation

      Gestation

  • Variations de KD : affinité de la liaison

    • Phénomène de compétitionProduits endogènes : urée, AGV

      Médicaments

    • Albumine foetale


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Variations de la fraction libre

KD

Clibre

fu =

fu =

KD + Bmax

Ctotale

  • Des modifications au niveau des capacités de liaison (Bmax) et de l’affinité entre le ligand et les protéines (KD) sont à l’origine de variations de la fraction libre (fu)

  • Faut-il en déduire que ces variations de la fraction libre entraînent des variations de la concentration libre ?


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Quelle importance clinique pour les phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques ?


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUES

par J.-P. Tillement

In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel)

« Sur le plan pharmacologique, ce type d’interférence se traduit par l’augmentation de la fraction libre plasmatique de l’un ou des deux médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles d’entrer en compétition au niveau des sites albuminiques sont indiquées sur le tableau 11.10. L’interaction la plus classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (O’Reilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par l’antivitamine K à dose efficace, l’administration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle, majorant l’effet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la warfarine, l’effet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur d’hémorragies. »


Ph nom nes de comp tition au niveau des prot ines plasmatiques

Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques

  • Très souvent évoqué comme une cause d’interactions médicamenteuses

    • Le “déplaceur” augmente la fraction libre du “déplacé”

      VRAI

    • Il est déduit que la concentration libre du “déplacé” augmente

      FAUX


Ph nom nes de comp tition au niveau des prot ines plasmatiques1

Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques

  • A l’origine, une confusion dans la relation entre fu, Clibre et Ctotale

  • Lorsqu’un déplacement existe, la concentration libre de la molécule déplacée n’est généralement pas affectée, avec une absence de conséquence sur l’exposition de la cible (récepteur, pathogène ...) et sur les effets associés


Relations entre f u c libre and c tot la situation in vitro

Relations entrefu, Clibre and Ctot :la situation in vitro


Fu c libre c tot situation in vitro

principe actif

“déplaceur”

fu, Clibre, Ctot : situation in vitro

4

4

2

1

Clibre = 3/V

Ctotale = 6/V

fu = 0.5

2

1

5

5

3

3

6

6

Clibre = 5/V 

Ctotale = 6/V 

fu = 0.83 

V= volume


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

fu, Clibre, Ctot : situation in vitro

si fu alors Clibre

si fu alors Clibre 

1.0

1.0

Ctot

Ctot

Clibre

fu = 0.75

fu = 0.25

0.5

0.5

fu = 0.5

Clibre

0.2

0.2

Time

Time

Ajout déplaceur

Ajout protéine


Fu c libre c tot situation in vivo tat initial

K12 x Clibre

K21 x Clibre

K10 x Clibre

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo : état initial

Fluide

extracellulaire

Fluide

intracellulaire

Plasma

4

1

2

Perfusion

5

3

6

Elimination

Concentration libre = 3/v

Concentration totale = 6/v

fu=0.5

Equilibre

Vitesse élimination= Taux de perfusion

Clibre x constante = Taux de perfusion


Fu c libre c tot situation in vivo juste apr s administration du d placeur

fu, Clibre, Ctot: situation in vivo: juste après administration du “déplaceur”

Fluide

extracellulaire

Fluide

intracellulaire

déplaceur

Plasma

1

4

2

Perfusion

5

3

6

Concentration libre = 5/v 

Concentration totale = 6/v 

fu augmente


Fu c libre c tot situation in vivo apr s administration du d placeur

K12xClibre

K21 x Clibre

Nouvelles molécules libres

fu, Clibre, Ctot: situation in vivo : après administration du “déplaceur”

déplaceur

Fluide

extracellulaire

Fluide

intracellulaire

Plasma

1

4

2

Perfusion

5

3

6

K10 x Clibre

Elimination & distribution augmentent transitoirement


Fu c libre c tot situation in vivo tat final

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo : état final

déplaceur

Fluide

extracellulaire

Fluide

intracellulaire

Plasma

1

2

Perfusion

3

6

Concentration libre = 3/v 

Concentration totale = 4/v 

fu 

Equilibre

Vitesse élimination= Taux de perfusion

Clibre x constante = Taux de perfusion


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

si fu alors Ctot

La très grande

majorité des

médicaments

?

Effet

1.0

!

Ctot

fu = 0.2

0.5

fu = 0.4

Cfree

0.2

Time

Ajout compétiteur

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo

Élimination proportionnelle à la concentration libre

Pas d’ajustement

pour modification de fu

Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage !


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

La liaison aux protéines plasmatiques

Administration d’un compétiteur

Influence sur les concentrations plasmatiques

libre

lié

sec

min

min

Avant

déplacement

Déplacement

intravasculaire

Redistribution

des molécules

déplacées

Elimination

des molécules

déplacées


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

Arbre de décision pour déterminer l’importance clinique des interactions potentielles par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques

La molécule a-t’elle un taux de liaison >90%?

Rolan 1994, B.J.Clin Pharmacol. 37, 125

non

Interaction cliniquement significative peu probable

Oui

La molécule a-t’elle un index thérapeutique étroit ?

non

non

Oui

Faible

une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement ?

L’élimination de la molécule est-elle faible ou forte ?

Forte

Oui

non

Administration voie IV ?

Oui

Interactions cliniquement significatives à envisager. A documenter


La liaison aux prot ines plasmatiques alain bousquet m lou

La liaison aux protéines plasmatiques

  • Conclusion : importance de la liaison aux protéines plasmatiques

  • Surestimée comme cause d’interactions médicamenteuses

  • Surestimée lorsque l’on interprète des variations de fu comme causes de variations de la concentration libre

    • Pas d’exemple d’adaptations de posologies lorsque fu varie

    • En particulier : ne pas mal interpréter une diminution de Ctotale

  • Réelle pour extrapoler des concentrations efficaces de l’in vitro vers l’invivo : ex. CMI pour les antibiotiques

  • Réelle pour comparer des concentrations efficaces entre espèces

  • Réelle pour évaluer l’étendue de la distribution du principe actif


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