La CHIMIE au service de la SANTE

1. La CHIMIEau service de la SANTE

2. PLAN • La chimie à l’origine de la découverte de nouvelles substances médicamenteuses • Conception de molécules actives assistée par ordinateur • De la découverte à la formulation et au développement d’un principe actif • Apport de la chimie dans le diagnostic : produits de contraste et d’imagerie

3. La Mandragore, dite encore au Moyen Age Main-de-gloire, était réputée comme narcotique ; sa racine était également employée en cataplasme sur les affections scrofuleuses.

4. I) LA CHIMIE A L’ORIGINE DE NOUVELLESSUBSTANCES MEDICAMENTEUSES A) EXPLOITATION DES DONNÉES BIOLOGIQUES 1) Etude des médecines indigènes : opium, curare, aspirine

5. Le suc obtenu par incision des capsules immatures de Papaver somniferum demeure une arme thérapeutique fondamentale et 500 tonnes annuelles sont nécessaires à la consommation pharmaceutique mondiale

6. DE L’OPIUM A LA MORPHINE • 4000 ans avant J.C. : Découverte des effets psychologiques du jus de certains pavots par les Sumériens • Fin du 1er millénaire : Mise en évidence de l’effet anti-diarrhéique de l’opium par les Arabes • Début du 16ème siècle : Introduction de l’opium dans la Pharmacopée Occidentale par Paracelse • 1806 : Isolement de la morphine par Sertürner

7. CURARES • 1595 : Sir Walter Raleigh rapporte les premiers échantillons de curares en Europe • 1856 : Claude Bernard situe le niveau d’action des curares à la jonction neuromusculaire • 1912 : Première utilisation des curares en anesthésiologie • 1940 : Utilisation régulière des curares par les anesthésistes pour induire une myorelaxation

8. ASPIRINE • De l’Antiquité à la Renaissance :usage de décoctions et d’extraits de plantes riches en dérivés salicylés ( salicine du saule et de la reine des prés = spirée ) • 1860 KOLBE :synthèse de l’acide salicylique • 1893 HOFFMANN :synthèse de l’acide acétylsalicylique • 1899 BAYER :commercialisation de l’aspirine

9. 2) Observation d’effets produits chez l’animal • Synthèse de l’éther éthylique par Valérius Cordus (1514-1544). • Mise en évidence des propriétés anesthésiques de l’éther chez le poulet par Paracelse (1493-1541). • 1846 , première utilisation de l’éther comme anesthésique en médecine humaine par William Morton au Massachussetts General Hospital de Boston.

10. 3) Observation clinique d’effets secondaires Les sulfamides hypoglycémiants • 1942 : Montpellier – Marcel Janbon teste un nouveau sulfamide chez des patients atteints de typhoïde : décès dus à des hypoglycémies sévères Etude des effets hypoglycémiants par Auguste Loubatières • 1955-1956 : Commercialisation du tolbutamide par l’école allemande • 1966 : Commercialisation en Allemagne du glibenclamide, sulfamide de 2ème génération

11. 3) Observation clinique d’effets secondaires Les neuroleptiques et les antidépresseurs • 1946 : Synthèse de la prométhazine, première phénothiazine utilisée en thérapeutique pour ses propriétés antihistaminiques

12. LABORIT : la chlorpromazine possède des propriétés différentes de celles des antihistaminiques. Elle agit sur le comportement des sujets et induit des effets extrapyramidaux • DELAY et DENICKER : - la chlorpromazine inhibe l’agitation psychomotrice , les hallucinations et les délires chez les schizophrènes - la chlorpromazine induit un syndrome neurologique réversible comparable à la maladie de Parkinson • 1950 : Utilisation de la chlorpromazine en thérapeutique

13. Fin des années 1940 :Synthèse de l’imipramine comme analogue de la chlorpromazine par les Laboratoires GEIGY à Bâle. • 1958 :Le psychiatre KUHN évalue l’efficacité du produit : - dans les psychosesrésultats décevants - dans les dépressions endogènesmise en évidence d’une activité antidépressive Naissance de la famille des antidépresseurs tricycliques

14. 4) Observation fortuite d’effets produits par des contaminants biologiques ou des substances chimiques industrielles Dr Alexander FLEMING La pénicilline

15. 1928 : Découverte de la benzylpénicilline par Fleming à partir de culture de Penicillium notatum • 1939 : Mise au point des méthodes d’isolement et de purification de la benzylpénicilline par Florey et Chain • 1942-43 : Production à grande échelle • 1957 : Isolement de l’acide 6-aminopénicillanique, noyau commun des pénicillines, par les chercheurs de Beecham. Point de départ pour la synthèse de nouvelles pénicillines hémisynthétiques à chaînes latérales variées

16. La nitroglycérine Lors de la synthèse industrielle de la nitroglycérine, des manifestations toxiques furent observées chez les ouvriers. De cette observation découla l'usage de la trinitrine et d'autres esters nitriques dans l'angine de poitrine.

17. 5) Nouvelles indications pour d’anciens composés • La thalidomide fut au départ utilisée pour ses propriétés hypnosédatives puis abandonnée à cause de son extrême tératogénicité. Ses effets immunomodulateurs lui ont permis d'être à nouveau employée pour le traitement de l'érythème noueux. • Le sildénafil présenté au départ comme un produit hypotenseur s'est avéré un médicament actif par voie orale pour le traitement des dysfonctions érectiles.

18. B) Approches rationnelles 1) L-DOPA et maladie de Parkinson En l’absence de traitement, cette maladie évolue vers un état de rigidité, d’akinésie et une détérioration mentale rendant les patients incapables de s’occuper d’eux-mêmes.

19. 2) Antihistaminiques H2

20. II) CONCEPTION DE MOLECULES ACTIVES ASSISTEE PAR ORDINATEUR Antiprotéases du VIH C’est au milieu des années 1980 qu’a été mis en évidence une enzyme clé dans la multiplication du virus VIH : l'aspartyl endoprotéase. Cette découverte a abouti très rapidement à la conception et à la mise sur le marché de nombreux médicaments inhibiteurs de protéase, grâce en particulier aux techniques d'analyse structurale et de modélisation moléculaire sur écran graphique.

21. LA PROTEASE DU VIRUS HIV • Les carboxylates des acides aspartiques 25 et 25’ représentent les groupements catalytiques. • Saquinivir lié au site actif. Une molécule d’eau (W) établit des liaisons H à partir des fonctions amides des isoleucines 50 et 5O’.

23. Comparaison des structures de la protéase (monomère) du VIH (haut) et du complexe entre la protéase et le composé U-85548 (bas). A noter le réarrangement des acides aminés du site actif; Ile50 est indiqué comme référence. La surface de Van der Waals d’Asp25 est montrée dans les 2 structures. La molécule d’eau de liaison (rond rouge) est aussi indiquée entre Ile50 et U-85548.

24. (a) et (b) représentent des vues orthogonales l’une par rapport à l’autre du complexe entre la protéase et U-85548. Les surfaces de Van der Waals d’Asp25, Asp25’ et de la molécule d’eau de liaison (W) sont indiquées. En (b) , la surface de l’inhibiteur accessible au solvant est montrée.

25. III) DE LA DÉCOUVERTE À LA FORMULATION ET AU DÉVELOPPEMENT D’UN PRINCIPE ACTIF A) PRODROGUES ET BIOPRÉCURSEURS Globalement 5 objectifs peuvent être visés lors de la conception de prodrogues : • augmentation de la lipophilie, • augmentation de la durée d'action et de l'effet pharmacologique, • augmentation de la spécificité, • diminution de la toxicité et des effets secondaires, • amélioration de la formulation (stabilité, solubilité dans l'eau…). La littérature distingue en fait 2 types de composés : • les prodrogues liées à un transporteur "carrier prodrugs", • les bioprécurseurs.

26. LE PRINCIPE DE PRODROGUE LIEE A UN TRANSPORTEUR Liaison covalente Synthèse chimique GROUPEMENT GROUPEMENT DROGUE + TRANSPORTEUR DROGUE TRANSPORTEUR TEMPORAIRE TEMPORAIRE régénération in vivo PRODROGUE

27. Prodrogues dérivées de l’ampicilline

28. Bioactivation du sulindac

29. B) PRODROGUES MACROMOLÉCULAIRES : CIBLAGE ET VECTORISATION AnticorpsProdrogue monoclonal Cellule Enzyme cible Drogue Concept ADEPT(Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy)

30. Représentation selon Jungheim (1994)

31. C) OBTENTION DE COMPOSÉS HYDROSOLUBLES 1) Pégylation • La pégylation a été développée par Davis et Abuchowski dans les années 1970. • Avantages de la pégylation : • Augmentation de la solubilité  • Résorption facilitée • Diminution de la clairance rénale • Maintien et stabilité des concentrations plasmatiques • Moindre immunogénicité et faible antigénicité • Toxicité réduite • Résistance renforcée à la protéolyse

32. L’INTERFÉRON a-2A L’interféron a-2a (PEGASYS*) est un agent immuno-modulateur possédant des propriétés antivirales et anti-prolifératives mises à profit dans le traitement des patients atteints d’hépatite C chronique.

33. 2) Cyclodextrines Les cyclodextrines (CyDs) ont été isolées pour la 1ère fois en 1891 comme étant des produits de dégradation de l'amidon. Ce sont des oligosaccharides cycliques comportant 6, 7 ou 8 unités glucose pour les a, b et g cyclodextrines.

35. Complexation de cyclodextrines avec la prostaglandine E1

36. D) SUPPRESSION DE CARACTÈRES ORGANOLEPTIQUES INDÉSIRABLES L’utilisation d’arômes et de modificateurs d’arômes représente le premier moyen pour masquer des propriétés organoleptiques non souhaitables telles que l’odeur et la saveur. Lorsque cette approche s’avère infructueuse, il sera nécessaire de modifier chimiquement le produit considéré.

37. 1) Odeur • Le chlorure de thiamine présente une odeur pénétrante désagréable à l'origine de vomissements lorsqu'il est incorporé dans des préparations polyvitaminées à usage pédiatrique. • L'ester phosphorique correspondant est totalement inodore et s'avère de plus beaucoup plus stable.

38. 2) Saveur

39. IV) APPORT DE LA CHIMIE DANS LE DIAGNOSTIC : PRODUITS DE CONTRASTE ET D’IMAGERIE • 1895 : découverte des rayons X • Il existe un contraste suffisant entre les os et les tissus mous ainsi qu’entre l’air et les tissus mous pour permettre des radiographies des os et des poumons • La visualisation des autres organes nécessite l’introduction dans l’organisme de manière transitoire de substances iodées et non iodées (produits barytés) absorbant les rayons X. • Développement des techniques d’imagerie grâce à l’avènement de nouvelles technologies (angiographie numérisée, tomodensitométrie, IRM) et à l’apparition de nouvelles classes de produits : ferrites, chélates de Mn et Gd….

40. A) Produits de contraste iodés Iodixanol VISIPAQUE*

41. B) PRODUITS BARYTES Les produits de contraste barytés sont indiqués pour opacifier le tube digestif en l’absence de contre-indications (perforations, syndromes occlusifs). C’est le sulfate de baryum BaSO4 qui est utilisé.

42. C) PRODUITS POUR IRM PRINCIPE L’IRM utilise la propriété qu’ont les protons de l’organisme d’émettre un signal lorsque, après avoir été placés dans un champ magnétique et excités, ils reviennent à leur état d’équilibre (relaxation) à une vitesse variable selon les tissus. CHELATES DE MANGANESE Mangafodipir TESLASCAN* Ce produit est utilisé pour la détection de lésions hépatiques en cas de suspicion de pathologie métastatique ou de carcinome hépatocellulaire.

43. D) PRODUITS POUR ECHOGRAPHIE CARDIAQUE ET VASCULAIRE PRINCIPE L’échographie repose sur l’analyse des échos réfléchis au niveau des interfaces anatomiques : on utilise donc une sonde émettrice-réceptrice d’ondes ultrasonores. Parmi les produits utilisés des composés aussi simples que le galactose (ECHOVIST*) permettent de pratiquer des analyses très performantes. ECHOVIST* est une suspension de microparticules de galactose dans une solution de galactose à 20%. Il est utilisé en échocardiographie dans le cadre de la recherche d’anomalies cardiaques.

44. E) Radiopharmaceutiques et tomographie par émission de positons (TEP) La TEP est une technique d'imagerie isotopique nécessitant un scanner particulier. Elle utilise des molécules biologiques marquées par des isotopes radioactifs à demi-vie très brève qui permettent de "voir" les organes du corps humain en fonctionnement. Les isotopes radioactifs utilisés en TEP sont 11C, 13N, 15O et 18F.

45. Examen TEP cérébral au [18F]FDG : même coupe transverse visualisée avec différentes palettes de couleurs

46. Examen TEP cérébral au [11C]Raclopride : même coupe transverse à différents temps d'acquisition Examen TEP cardiaque au [18F]FDG Examen TEP corps entier au [18F]NaF et au [18F]FDG

47. Apothicaire d’après la gravure allemande d’Engelbascht exécutée vers 1735

49. Lithographie par DAUMIER (La caricature, janvier 1841 – Musée Carnavalet)