Isabelle CUVELIER
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Isabelle CUVELIER Céline DEBRAUWER François LAFARGE Sophie LHOIR. Plan. 1) L’hépatite C aujourd’hui 2) De l’interféron au ViraferonPeg ® 3) Le Rébetol ® en monothérapie 4) La nouvelle bithérapie. L’hépatite C Aujourd’hui. I/ épidémiologie II/ le virus III/ le diagnostic.

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Presentation Transcript


Isabelle CUVELIER

Céline DEBRAUWER

François LAFARGE

Sophie LHOIR


Plan

  • 1) L’hépatite C aujourd’hui

  • 2) De l’interféron au ViraferonPeg®

  • 3) Le Rébetol® en monothérapie

  • 4) La nouvelle bithérapie


L’hépatite C Aujourd’hui

  • I/ épidémiologie

  • II/ le virus

  • III/ le diagnostic


I/ ÉPIDEMIOLOGIE

1) dans le monde :

  • Plus de 170 millions de personnes infectées (3 fois la population de la France)

  • 4 millions aux USA

  • 5 millions en Europe

  • 25% en Egypte

  • 6% au Japon

    2) en France :

  • 1% de la population est séropositif

  • 1/3 d’entre eux ne connaît pas son statut à l’égard du virus


I/ ÉPIDEMIOLOGIE

  • 3) Modes de transmission :

    Dans 60-70% des cas : transmission parentéraledu virus

    Donc 2 grandes causes :

La transfusion sanguine ou

de produits dérivés

La toxicomanie intraveineuse


I/ ÉPIDEMIOLOGIE

La toxicomanie intraveineuse

  • Principal vecteur de l’infection

  • (35 à 45% des cas)

  • Transmission par échange de seringues et pailles pour sniffer

  • 10 toxicomanes se contaminent par jour


I/ ÉPIDEMIOLOGIE

La transfusion sanguine ou

de produits dérivés

  • Hépatites post-transfusionnelles =

  • 25 à 30% des cas actuels d’hépatite C


I/ ÉPIDEMIOLOGIE

Modes de transmission mineurs

  • La transmission sexuelle non démontrée

  • La transmission intra familiale( brosses à dent, peignes, rasoirs…)

  • La transmission de la mère à l’enfant :

    •  si coinfection par le VIH


I/ ÉPIDEMIOLOGIE

Cas où aucune cause n’est retrouvée

  • Aucune cause retrouvée dans 20 à 30% des cas

  • Possibilités de transmission :

    • Soins dentaires

    • Acuponcture

    • Rasage chez un coiffeur

    • Tatouages, percement d’oreille…?????


I/ ÉPIDEMIOLOGIE

  • 4) modes évolutifs et complications

    • L’évolution de l’hépatite C est lentement progressive

    • La maladie passe souvent inaperçue


Histoire naturelle de l'infection

INFECTION VHC

(phase aiguë)

Guérison active spontanée

15%

FORMES CHRONIQUES : 85 %

Hépatites chroniques

60%

(transaminases augmentées)

Hépatites minimes 25%

(transaminases normales)

En 10 – 20 ans

Cirrhose 20%

Hépatocarcinome

1 à 4% / an


L’hépatite C Aujourd’hui

  • I/ épidémiologie

  • II/ le virus

  • III/ le diagnostic


LE VIRUS

  • 1) Les différentes hépatites

    • 5 virus identifiés (A B C D E)

    • Seul point commun : inflammation du foie

    • Modes de transmission spécifiques


LE VIRUS

  • 2) Carte d’identité du virus :

    • Identifié en 1988

    • Famille des Flaviridae(même famille que les virus responsables de la diarrhée bovine, la peste porcine, la fièvre jaune)

    • 50- 60 nm de diamètre, de forme grossièrement arrondie

    • De l’extérieur vers l’intérieur, il est formé : d’une enveloppe (formée de protéines transmembranaires et de lipides) ; d’une capside ; du génome

    • Le génome est constitué par un ARN simple brin, d’environ 9400 nucléotides


LE VIRUS


LE VIRUS

  • 3) Mode d’action :

    • Transport par la circulation sanguine.

    • Fixation puis pénétration dans les hépatocytes

    • Multiplication


LE VIRUS

  • 4) Un virus très variable :

    • Mutation rapide

      émergence de 6 génotypes (numérotés de 1 à 6), eux même subdivisés en sous types


LE VIRUS

  • 4) Un virus très variable :

    • En France, les génotypes les plus fréquents sont : 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a

    • Le traitement par bi thérapie s’avère plus efficace pour certains types de génotypes (génotypes non-1)


Génome viral


L’hépatite C Aujourd’hui

  • I/ épidémiologie

  • II/ le virus

  • III/ le diagnostic


LE DIAGNOSTIC

  • 1) Clinique

  • 2) Biologique

  • 3) Histologique


LE DIAGNOSTIC

  • 1) Clinique

    • Asymptomatique dans 90% des cas au cours de la phase aigue

    • Signes les plus fréquents :

      • Asthénie

      • Signes digestifs

Évoquent une grippe


LE DIAGNOSTIC

  • 2) Biologique

    a) Sérodiagnostic : les tests enzymatiques ELISA

    • But : recherche dans le sang d’anticorps anti-VHC

    • C’est donc un test indirect

    • Témoigne d’un contact du patient avec le virus


LE DIAGNOSTIC

  • 2) Biologique

    b) Transaminases :

    • test non spécifique

    • 2 transaminases sont couramment dosées en clinique :

      • ASAT signe plus unecytolysemyocardique

      • ALAT augmente au cours d’une atteinte hépatique


LE DIAGNOSTIC

  • 2) Biologique

    b) Transaminases :

    • Phase aiguë: nette  des ALAT

    • Phase chronique:  fluctuante et modérée

    • Un taux normal d’ALAT ne permet donc pas d’écarter le diagnostic d’hépatite C active


LE DIAGNOSTIC

  • 2) Biologique

    c) Détection de l’ARN viral

    • Marqueurs directs de l’infection

    • Le passage de particules virales dans le sang est faible

      méthodes d’amplification (PCR)d) Quantification de l’ARN viral

      Permet de déterminer la charge virale


LE DIAGNOSTIC

  • 2) Biologique

    e) Analyse qualitative du génome viral

    • Le génotypage est un facteur prédictif de la réponse au traitement

    • Les porteurs de virus de type 1 répondent moins bien au traitement


LE DIAGNOSTIC

  • 3) Histologique

    • Par ponctions biopsies hépatiques (PHB)

       pour évaluer l’atteinte du foie en termes de nécrose, inflammation, fibrose

    • Elles ont une valeur :

      • Diagnostique (mais le test n’est pas spécifique)

      • Pronostique (les traitements sont plus efficaces quand les lésions sont faibles à modérées)


LE DIAGNOSTIC

  • 3) Histologique :

    Les modalités de progression de la fibrose sont variables :

  • 1/3 des patients constituent une fibrose en moins de 20 ans après contamination

  • 1/3 entre 20 et 40 ans

  • 1/3 qui n’en constitueront jamais ou après 40 ans


LE DIAGNOSTIC

  • 1) Clinique

  • 2) Biologique

  • 3) Histologique


  • 1.      Les interférons

    • 1.1.   Rappels

    • 1.2.   L’interféron 2b : Le Viraféron

  • 2.      Le concept de pégylation

    • 2.1.   Qu’est ce que la pégylation

    • 2.2.   Le PegInterféron : ViraféronPeg

  • 3.      Comparaison Viraféron et ViraféronPeg en thérapeutique


    • 1.      Les interférons

      • 1.1.   Rappels

      • 1.2.   L’interféron 2b : Le Viraféron


    L’interférence virale

    • On récupère le surnageant de cellules infectées par un virus

    • Il possède un pouvoir protecteur des cellules saines vis à vis de ce virus.

    • La substance présente dans le surnageant est dénommée « interférons »


    LES INTERFERONS

    • famille de protéines appartenant aux cytokines

    • sécrétés naturellement par l’organisme.

    • deux types : 1 et 2.


    Production des interférons

    • Gènes «  silencieux »

    • Synthétisés lors de la présence d’inducteurs

      • ARN viral

      • ARN synthétique

      • Protéines virales

      • Antigènes


    Mode d’action

    • Existence de récepteurs spécifiques à la surface cellulaire

    • Les nouvelles protéines intracellulaires qui apparaissent ou sont activées par l’interféron ne sont pas toutes identifiées


    Les cibles des INF de type 1


    le système 2-5oligoAsynthétase 


    le système protéine-kinase


    Effets membranaires

    • Il existe également des effets membranaires  de l’interféron grâce à sa fixation au Récepteur

      entrée et sortie du virus sont grandement perturbées.


    Effets immunologiques


    L’interféron en thérapeutique

    • 1. Maladies virales graves :

      • Infections graves dues aux virus du groupe de l’herpès

      •  Hépatite virale active.

    • 2. Tumeurs  bénignes

    • 3. Tumeurs malignes


    • 1.      Les interférons

      • 1.1.   Rappels

      • 1.2.   L’interféron 2b : Le Viraféron


    Le VIRAFERON®Interféron alfa-2b

    • T ½ = 4 heures, son administration 3 fois par semaine n'empêche pas la virémie d'augmenter entre chaque injection.

    • L'administration d'interféron alfa-2b, même au rythme de 3 injections par semaine, ne permet donc pas de maintenir une action antivirale suffisante.


    • 1.      Les interférons

      • 1.1.   Rappels

      • 1.2.   L’interféron 2b : Le Viraféron

  • 2.      Le concept de pégylation

    • 2.1.   Qu’est ce que la pégylation

    • 2.2.   Le PegInterféron : ViraféronPeg


  • LE CONCEPT DE PEGYLATION

    • La pégylation est un procédé qui permet de prolonger la demi-vie plasmatique d'une protéine en augmentant son poids moléculaire et en retardant sa clairance


    Relation entre poids moléculaire du PEG, demi-vie


    Relation entre poids moléculaire du PEGet son activité biologique


    VIRAFERON-PEG®


    Structure moléculaire

    Le peginterféron alfa-2b (PM:19 300 daltons) associe de façon covalente:

    • une molécule de PEG (sans activité biologique) (PM: 12 000 Da)

      et

    • une molécule d'interféron alfa-2b (biologiquement active)(PM: 31 300 Da).


    • 1.      Les interférons

      • 1.1.   Rappels

      • 1.2.   L’interféron 2b : Le Viraféron

  • 2.      Le concept de pégylation

    • 2.1.   Qu’est ce que la pégylation

    • 2.2.   Le PegInterféron : ViraféronPeg

  • 3.      Comparaison Viraféron et ViraféronPeg en thérapeutique


  • Propriétés pharmacocinétiques du peginterféron alfa-2b en comparaison avec l'interféron alfa-2b.


    Profil pharmacocinétique au cours de la semaine

    PEGinterféron

    interféron


    Le choix des doses thérapeutiques : études de phase I et II


    Efficacité clinique de ViraferonPeg en monothérapie : étude de phase III

    • Réponse thérapeutique :


    Efficacité clinique de ViraferonPeg en monothérapie : étude de phase III

    • Taux de réponse selon le type de schéma thérapeutique


    Efficacité clinique de ViraferonPeg en monothérapie : étude de phase III

    • Taux de réponse prolongée en fonction du génotype viral.


    LA RIBAVIRINE(le rébétol®) EN MONOTHERAPIE.

    • I) PHARMACOLOGIE

    • II) PHARMACOCINETIQUE

    • III) EXPERIENCES ANIMALES


    I)PHARMACOLOGIE:

    • 1) Généralités

    • 2) Caractéristiques du principe actif

    • 3) Mécanismes d ’action de la ribavirine


    Pourquoi la RIBAVIRINEpour l’hépatite C

    • Virus hépatite C très similaire au flavivirus

    • Ribavirine active sur modèle animal d’infection par des flavivirus.


    LA RIBAVIRINE:

    1--D-ribofunarosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide


    RIBAVIRINE et GUANOSINE


    Mécanismes d’action

    • 3 hypothèses:

    • La ribavirine inhiberait indirectement la synthèse d’acide nucléique viral en diminuant le pool de GTP.

    • La ribavirine provoquerait dans les cellules infectées la synthèse d’ARN viral non fonctionnel.

    • La ribavirine inhiberait directement l’activité polymérase virale.


    II)PHARMACOCINETIQUE:

    • 1) Absorption et biodisponibilité

    • 2) Distribution

    • 3) Métabolisme et élimination

    • 4) Administrations répétées


    L’absorption


    La biodisponibilité


    Biodisponibilité:

    • Biodisponibilité absolue:45à65% (dû à un effet de premier passage hépatique)

    • Effet des repas:augmentation de la biodisponibilité absolue:70% ( signification inconnue)


    DISTRIBUTION:

    • Ribavirine rapidement distribuée

    • Volume de distribution large:5000 litres

    • Ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques


    Le transport de la RIBAVIRINE


    La métabolisation de la RIBAVIRINE


    L’administration répétée


    III)EXPERIENCES ANIMALES:

    • 1) Toxicologie animale

    • 2) Toxicologie par administration répétée

    • 3) Etudes de la fécondité

    • 4) Toxicité foetale


    Toxicologie animale

    • Études réalisées chez la souris, le rat, le cobaye, le chien

      DL50=5006 à 6030 mg/kgsoit 250 à 300 fois la dose thérapeutique quotidienne recommandée.

    • Effets observés:

      • Hémorragies intestinales

      • Ulcérations duodénales

      • Selles molles accompagnées de sang…


    Toxicité par administration répétée

    • Toxicité érythrocytaire chez le singe:-doses faibles:atteintes seules des érythrocytes-doses élevées:atteinte de la moelle osseuse

    • Effets réversibles à l ’arrêt du traitement

    • Autres toxicités observées:-Lignée plaquettaire(augmentation)-Lignée lymphocytaire(diminution)-Peau et phanères-Tractus gastro-intestinal


    Étude de la fertilité

    • Homme et femme : aucun effet constaté

    Manifestations testiculaires

    • Dégénérescence de l’épithélium germinal

    •  du nb de spermatites et de son volume

    •  motilité des spermatozoïdes

    • Anomalies morphologiques


    Toxicité fœtale

    • Tératogène chez le rat , lapin pour doses <20ème Dose humaine.

    • Effets:

      • Malformations du crane, fentes palatines, des yeux, de la mâchoire, des membres, du sq, et du tractus gastro-intestinal

    • Incidences  avec  des doses.

    • CI pendant la grossesse.


    La bi thérapie

    1ère partie :Les essais 

    1)     La dose optimale d’efficacité dans le temps

    2)     Réponse des médicaments

    ·         En fonction de la charge virale de départ

    ·         En fonction du génotype

    ·         En fonction de l’observance du patient

    3)     La tolérance des médicaments pris en association

    ·         Tolérance clinique et biologique

    2ème partie :La bithérapie en pratique

    1)     Indication et contre-indications

    2)     Bilan pré thérapeutique

    3)     Schéma thérapeutique et posologie

    4)     Durée du traitement

    5)     Suivi du patient traité et adaptation posologique

    6)     Interactions médicamenteuses

    7)     Présentation et utilisations des médicaments


    Dose optimale d’efficacité en fonction de la réponse dans le temps:


    1erbilan à 6 mois

    2ème bilan à 18 mois

    Peg Interféron2-b 0,5µg/kg/sem

    +

    Ribavirine1000 à 1200mg/jour

    (n=514)

    56%

    47%

    Peg Interféron2-b 1,5µg/kg/sem

    +

    Ribavirine1000 à 1200mg/jour

    (n=511)

    64%

    54%

    Peg Interféron2-b 1,5µg/kg/sem

    +

    Ribavirine< 10,6mg/kg

    50%

    Peg Interféron2-b 1,5µg/kg/sem

    +

    Ribavirine10,6mg/kg

    61%


    Réponse des médicaments

    En fonction de la charge virale:

    Taux de réponse prolongée passe de 37 à71% si charge virale de départ < à 2M de copies/ml.

    En fonction de l’observance du patient:

    Taux de réponse prolongée passe de 46 à72% si patient compliant.


    En fonction du génotype du patient

    • Génotype 1: 48% de succès

    • Génotypes 2 et 3: 88% de succès


    Tolérance des médicaments

    • Tolérance clinique

    • Tolérance biologique


    Tolérance clinique


    Tolérance biologique

    • Neutropénie

    • Thrombocytopénie

    • Anémie


    La bithérapie en pratique

    • Indication et contre indications

    • Schéma thérapeutique et posologie

    • Bilans pré thérapeutiques

    • Durée du traitement

    • Suivi du patient

    • Interaction médicamenteuse

    • Présentation et utilisation du ViraféronPeg

    • Présentation et utilisation du Rébétol


    Indication:

    Contre-indications:

    • Hépatite C chronique

    • Allergie à un des composés

    • Grossesse et allaitement

    • État psychiatrique sévère

    • Pathologies cardiaques sévères

    • Insuffisance rénale chronique

    • Insuffisance hépatique sévère

    • Troubles thyroïdiens

    • Anomalie fonctionnelle du SNC

    • Hémoglobinopathie


    Schéma thérapeutique

    • VIRAFERONPEG:

      • Prescrit à l’hôpital pour un an.

    • REBETOL:

      • Prescrit à l’hôpital pour six mois.

      • Nécessité de réaliser un test de grossesse.


    Poids du patient

    Dose quotidienne par voie orale

    Nombre de gélules de 200mg

    < 65 kg

    800 mg

    2 gélules matin,

    2 gélules soir

    65-85 kg

    1000 mg

    2 gélules matin,

    3 gélules soir

    > 85 kg

    1200 mg

    3 gélules matin,

    3 gélules soir

    Posologie

    • VIraféronPeg :injection sous cutanéehebdomadaire à la posologie de 1,5µg/kg.

    • Rébétol :gélules de 200 mg, administrées par voie orale en 2 prises par jour, à la posologie de 800, 1 000 ou 1 200 mg/jour.

      Cette dose est déterminée en fonction du poids du patient.


    Bilan pré thérapeutique

    • NFS, plaquettes

    • Ionogramme sanguin

    • Créatinine sérique

    • Transaminases hépatiques

    • Acide urique

    • Test de grossesse

    • ECG


    Durée du traitement:


    Suivi du patient traité:

    • Surveillance :

      • Effets psychiatriques et psychiques

      • ECG

      • Biologique (analyse labo, test de grossesse)

    • Adaptation posologique en cas d’effets indésirables


    Interactions médicamenteuses

    ?


    Présentation et utilisation du ViraféronPeg®


    Présentation et utilisation du REBETOL

    • Utilisé exclusivement en association avec PegInterféron ou Interféron

    • Il existe 3 conditionnements:

      boites de 84, 140 ou 168 gélules

    • Gélules de 200mg

    • A prendre au cours des repas


    CONCLUSION

    • La nouvelle bi thérapie présente encore des résultats faibles.

    • Beaucoup de recherches sont en cours et permettront probablement d’améliorer ces résultats.

    • Nous avons choisi de présenter ce médicament pour l’intérêt de l’hépatite C dans notre profession


    CONCLUSION:

    • Mieux connaître pour mieux informer


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