Joseph Sung MD , PhD 香港中文大学

治疗乙肝病毒感染: 持续缓解机制是免疫调控 Joseph Sung MD , PhD 香港中文大学

CHB治疗目标

4. 防止已感染 肝细胞的再感染 3. 防止传染未受感染的肝细胞 2. 抑制新病毒的产生 1.清除循环的病毒 5.清除感染细胞的cccDNA 为何乙肝病毒难以清除? 6. 清除肝外贮备 Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129

Type 1 IFN (a-b) 产生 CTL 直接识别被感染的细胞 NK Cell 活化 Th1 T 辅助细胞免疫应答的扩大 Th2 DC 成熟 Y B 细胞与抗原结合阻滞病毒扩散 Y Y Y 自适应反应内在反应 HBV感染的免疫反应

细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义 • HBsAg颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别 • 处理过的抗原被CD4+ 和 CD8+ 细胞识别 • 病毒特异CD8+ 细胞（在CD4+细胞帮助下) 识别已感染肝细胞上的 MHC class I • 直接溶解已感染的肝细胞或IFNg 和TNFa 的relatease Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129

HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标 • HBsAg血清转换: • 认为是治疗的最终目的 • 与积极性的临床转归相关 • 代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态 • HBsAg血清转换使CHB最接近治愈 • 但在较短时间内能实现转换的不常见 Ganem, Prince. N Eng J Med 2004

HBsAg血清转换： 持续缓解的有效标志物对309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年存活患者比例 100 80 P<0.001 60 生存概率(%) 40 20 月数 24 48 72 96 120 144 168 获得HBsAg血清转换未获得HBsAg血清转换 Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998

HBeAg阳性CHB的治疗终点 • CHB感染过程中，HBeAg的出现与活动性和进展性肝病相关 • HBeAg转阴/血清转换是HBeAg阳性CHB持续缓解的最有力的标志 Lok and McMahon. Hepatology 2004

采用IFNα治疗取得HBeAg 血清转换 能够改善临床结局无并发症患者的比例病人生存率 1.0 1.0 P=0.004* P=0.018* 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 84 12 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 Months Months IFN治疗获得HBeAg 转阴 IFN治疗未获得HBeAg转阴 Niederau NEJM 1996 *According to the proportional hazards model

从乙肝到肝硬化 肝硬化状态随访 (年) 例数%/年例数 HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+)  (+)2134 6.8 3.5 (+)  (-)274 6.8 1.5 HBeAg 血清转换3269 8.6 21 0.9 HBsAg 血清清除4189 5.3 0 1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005; 3. Hsu et al. Hepatology 2002; 4. Chen et al. Gastroenterology 2002

HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答 1.0 0.8 HBeAg 应答 * 0.6 0.4 50% 无HBeAg应答 0.2 0 2 4 6 8 10 12 14 治疗开始后的时间 (年) IFN治疗后的长期转归 HBsAg消失患者的比例 van Zonneveld. Hepatology 2004 * 应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失

+ + + 干扰素 - pIFN 慢性HBV治疗选择左旋咪唑胸腺肽免疫刺激剂 + TH + TS + - 强的松 CTL - NK 免疫抑制剂 - 拉米夫定核苷类似物阿德福韦恩替卡韦 LdT

核苷类似物 PIFN IFN Th APC CTL Lymphocyte B cell NK 持久应答免疫控制途径 100% HBV DNA 抑制病毒复制清除感染肝细胞诱导阶段维持阶段 Assay limit 0% 免疫应答直接抗病毒核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNA需要14.5年

-4.5* HBeAg阳性乙肝：派罗欣与拉米夫定比较 HBV DNA 下降治疗结束 HBeAg 血清学转换随访24周 12 50 P<0.01 40 32% 10 30 19% 平均HBV DNA (log10 copies/mL) 8 20 派罗欣 10 6 0 派罗欣拉米夫定拉米夫定 4 -5.8* *与基线相比下降的 log10 2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Fried et al EASL 2005

HBeAg阴性乙肝：派罗欣 vs 拉米夫定尽管拉米夫定病毒载量下降的速度更快，派罗欣在第72周持续应答率更高治疗中的HBVDNA下降持久病毒学和生化学应答率 8 ALT 复常 HBV DNA <20,000 cp/mL 7 59% P<0.01 6 44% 43% 29% Mean HBV DNA (log10 copies/mL) 5 PEGASYS 4 派罗欣拉米夫定 -4.1* 3 -4.2* LAM 2 0 12 24 36 48 Marcellin et al. N Eng J Med 2004 *与基线相比下降的 log10

治疗中 随访 10 -2.0 8 -2.6 HBV DNA均数 (log10 copies/mL) -2.4 6 -4.5 -5.8 4 -7.2* 2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的HBeAg血清转换 12 随访结束时的HBeAg血清转换率 P<0.001 32% P=0.023 27% 19% n=271 n=271 n=272 派罗欣 + LAM 派罗欣 LAM 观察周数 Lau et al. N Engl J Med 2005 *all numbers shown are log10 reduction from baseline

疗程增加HBeAg 血清转化率提高 治疗期随访期 32% 27% 27% P<0.001 P=0.023 24% 19% 20% HBeAg 血清转换 (%) 派罗欣 +安慰剂派罗欣 +拉米夫定拉米夫定 Lau et al. N Engl J Med 2005 研究周数

HBeAg血清转化率与基线ALT水平的关系 派罗欣 +安慰剂派罗欣 +拉米夫定拉米夫定 41% 37% HBeAg血清转化患者(%) 30% 29% 28% 27% 20% 20% 16% 19/96 36/121 30/111 20/129 24/58 25/67 13/47 27/92 19/93 2–5 x ULN >5 x ULN 2 x ULN ALT水平 Lau et al. N Engl J Med 2005

P=0.012 P=0.004 P=0.033 P=0.004 随访（第72周）末的HBsAg消失和血清转换* Lau et al. AASLD 2004 *HBsAg消失和抗-HBs出现

抗病毒能力与 HBeAg 血清转换 派罗欣*+拉米夫定 (抑制病毒 + 免疫调控) 派罗欣* (抑制病毒 + 免疫调控) HBeAg 血清转换 (%) 恩替卡韦 (抑制病毒) 拉米夫定*(抑制病毒) 阿德福韦(抑制病毒) HBV DNA 治疗1年从基线水平下降值 (log10) * Study WV16240

慢性乙肝治疗后的良好转归 ALT复常, HBV DNA下降 HBeAg 消失 HBeAg 血清转换 HBsAg消失/血清转换预防 HCC 改善生存率 Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; Fattovich et al. Hepatology 1986; Di Bisceglie et al. Gastroenterology 1987; Niederau et al. NEJM 1996; Chu et al. Gastroenterology 2002; van Zonneveld et al. Hepatology 2004

改善临床结局的治疗策略 生存是 HBeAg 血清转化 • 二线治疗 • 维持治疗 • 如核苷/核苷酸类似物 • 理想的特点 • 耐受性好 • 不诱导变异 • 良好的安全性否* • 一线治疗 • 疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高 • 如聚乙醇化干扰素-2a 或 IFN • 理想的特点 • 持续应答率高 • 明确的治疗期 • 良好耐受性和安全性 *or IFN contraindicated / not tolerated

Joseph Sung MD , PhD 香港中文大学