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治疗乙肝病毒感染 : 持续缓解机制是免疫调控. Joseph Sung MD , PhD 香港中文大学. CHB 治疗目标. 4. 防止已感染 肝细胞的 再感染. 3. 防止传染 未受感染的 肝细胞. 2. 抑制新病毒 的产生. 1. 清除循环 的病毒. 5. 清除感染细胞 的 cccDNA. 为何乙肝病毒难以清除 ?. 6. 清除肝外贮备. Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129. Type 1 IFN (a-b) 产生. CTL 直接识别被 感染的细胞.

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Presentation Transcript


Joseph sung md phd

治疗乙肝病毒感染:

持续缓解机制是免疫调控

Joseph Sung MD , PhD

香港中文大学


Joseph sung md phd

CHB治疗目标


Joseph sung md phd

4. 防止已感染

肝细胞的

再感染

3. 防止传染

未受感染的

肝细胞

2. 抑制新病毒

的产生

1.清除循环

的病毒

5.清除感染细胞

的cccDNA

为何乙肝病毒难以清除?

6. 清除肝外贮备

Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129


Joseph sung md phd

Type 1 IFN (a-b)

产生

CTL

直接识别被

感染的细胞

NK Cell

活化

Th1

T 辅助细胞

免疫应答的扩大

Th2

DC

成熟

Y

B 细胞

与抗原结合

阻滞病毒扩散

Y

Y

Y

自适应反应

内在反应

HBV感染的免疫反应


Joseph sung md phd

细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义

  • HBsAg颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别

  • 处理过的抗原被CD4+ 和 CD8+ 细胞识别

  • 病毒特异CD8+ 细胞(在CD4+细胞帮助下) 识别已感染肝细胞上的 MHC class I

  • 直接溶解已感染的肝细胞或IFNg 和TNFa 的relatease

Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129


Joseph sung md phd

HBsAg血清转换:乙肝治疗的最终目标

  • HBsAg血清转换:

  • 认为是治疗的最终目的

  • 与积极性的临床转归相关

  • 代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态

  • HBsAg血清转换使CHB最接近治愈

  • 但在较短时间内能实现转换的不常见

Ganem, Prince. N Eng J Med 2004


Joseph sung md phd

HBsAg血清转换 :

持续缓解的有效标志物

对309例患者的回顾性研究,平均随访5.7年

存活患者比例

100

80

P<0.001

60

生存概率(%)

40

20

月数

24

48

72

96

120

144

168

获得HBsAg血清转换

未获得HBsAg血清转换

Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998


Hbeag chb

HBeAg阳性CHB的治疗终点

  • CHB感染过程中,HBeAg的出现与活动性和进展性肝病相关

  • HBeAg转阴/血清转换是HBeAg阳性CHB持续缓解 的最有力的标志

Lok and McMahon. Hepatology 2004


Joseph sung md phd

采用IFNα治疗取得HBeAg 血清转换

能够改善临床结局

无并发症患者的比例

病人生存率

1.0

1.0

P=0.004*

P=0.018*

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

84

12

24

36

48

60

72

84

12

24

36

48

60

72

Months

Months

IFN治疗获得HBeAg 转阴

IFN治疗未获得HBeAg转阴

Niederau NEJM 1996

*According to the proportional hazards model


Joseph sung md phd

从乙肝到肝硬化

肝硬化

状态

随访

(年)

例数%/年

例数

HBeAg (+)1 509 3 35 2.4

(+)  (+)2134 6.8 3.5

(+)  (-)274 6.8 1.5

HBeAg 血清转换3269 8.6 21 0.9

HBsAg 血清清除4189 5.3 0

1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;

3. Hsu et al. Hepatology 2002; 4. Chen et al. Gastroenterology 2002


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HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答

1.0

0.8

HBeAg 应答 *

0.6

0.4

50%

无HBeAg应答

0.2

0

2

4

6

8

10

12

14

治疗开始后的时间 (年)

IFN治疗后的长期转归

HBsAg消失患者的比例

van Zonneveld. Hepatology 2004

* 应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失


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+

+

+

干扰素

-

pIFN

慢性HBV治疗选择

左旋咪唑 胸腺肽

免疫刺激剂

+

TH

+

TS

+

-

强的松

CTL

-

NK

免疫抑制剂

-

拉米夫定

核苷类似物

阿德福韦

恩替卡韦

LdT


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核苷类似物

PIFN

IFN

Th

APC

CTL

Lymphocyte

B cell

NK

持久应答免疫控制途径

100%

HBV DNA

抑制病毒复制

清除感染肝细胞

诱导阶段

维持阶段

Assay limit

0%

免疫应答

直接抗病毒

核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNA需要14.5年


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-4.5*

HBeAg阳性乙肝:派罗欣与拉米夫定比较

HBV DNA 下降

治疗结束

HBeAg 血清学转换

随访24周

12

50

P<0.01

40

32%

10

30

19%

平均HBV DNA (log10 copies/mL)

8

20

派罗欣

10

6

0

派罗欣

拉米夫定

拉米夫定

4

-5.8*

*与基线相比下降的 log10

2

0

6

12

18

24

30

36

42

48

Fried et al EASL 2005


Joseph sung md phd

HBeAg阴性乙肝:派罗欣 vs 拉米夫定尽管拉米夫定病毒载量下降的速度更快,派罗欣在第72周持续应答率更高

治疗中的HBVDNA下降

持久病毒学和生化学应答率

8

ALT 复常

HBV DNA <20,000 cp/mL

7

59%

P<0.01

6

44%

43%

29%

Mean HBV DNA (log10 copies/mL)

5

PEGASYS

4

派罗欣

拉米夫定

-4.1*

3

-4.2*

LAM

2

0

12

24

36

48

Marcellin et al. N Eng J Med 2004

*与基线相比下降的 log10


Hbv dna hb eag

治疗中

随访

10

-2.0

8

-2.6

HBV DNA均数 (log10 copies/mL)

-2.4

6

-4.5

-5.8

4

-7.2*

2

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

72

HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的HBeAg血清转换

12

随访结束时的HBeAg血清转换率

P<0.001

32%

P=0.023

27%

19%

n=271

n=271

n=272

派罗欣

+ LAM

派罗欣

LAM

观察周数

Lau et al. N Engl J Med 2005

*all numbers shown are log10 reduction from baseline


Hbeag

疗程增加HBeAg 血清转化率提高

治疗期

随访期

32%

27%

27%

P<0.001

P=0.023

24%

19%

20%

HBeAg 血清转换 (%)

派罗欣

+安慰剂

派罗欣

+拉米夫定

拉米夫定

Lau et al. N Engl J Med 2005

研究周数


Hbeag alt

HBeAg血清转化率与基线ALT水平的关系

派罗欣 +安慰剂

派罗欣 +拉米夫定

拉米夫定

41%

37%

HBeAg血清转化患者(%)

30%

29%

28%

27%

20%

20%

16%

19/96

36/121

30/111

20/129

24/58

25/67

13/47

27/92

19/93

2–5 x ULN

>5 x ULN

2 x ULN

ALT水平

Lau et al. N Engl J Med 2005


72 hbsag

P=0.012

P=0.004

P=0.033

P=0.004

随访(第72周)末的HBsAg消失和血清转换*

Lau et al. AASLD 2004

*HBsAg消失和抗-HBs出现


Hbeag1

抗病毒能力与 HBeAg 血清转换

派罗欣*+拉米夫定

(抑制病毒 + 免疫调控)

派罗欣*

(抑制病毒 + 免疫调控)

HBeAg 血清转换 (%)

恩替卡韦

(抑制病毒)

拉米夫定*(抑制病毒)

阿德福韦(抑制病毒)

HBV DNA 治疗1年从基线水平下降值 (log10)

* Study WV16240


Joseph sung md phd

慢性乙肝治疗后的良好转归

ALT复常, HBV DNA下降

HBeAg 消失

HBeAg 血清转换

HBsAg消失/血清转换

预防 HCC

改善生存率

Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; Fattovich et al. Hepatology 1986; Di Bisceglie et al. Gastroenterology 1987; Niederau et al. NEJM 1996; Chu et al. Gastroenterology 2002; van Zonneveld et al. Hepatology 2004


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改善临床结局的治疗策略

生存

HBeAg 血清转化

  • 二线治疗

  • 维持治疗

  • 如核苷/核苷酸类似物

  • 理想的特点

  • 耐受性好

  • 不诱导变异

  • 良好的安全性

否*

  • 一线治疗

  • 疗程明确,持续应答(长期缓解)机会高

  • 如聚乙醇化干扰素-2a 或 IFN

  • 理想的特点

  • 持续应答率高

  • 明确的治疗期

  • 良好耐受性和安全性

*or IFN contraindicated / not tolerated


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