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治疗乙肝病毒感染 : 持续缓解机制是免疫调控. Joseph Sung MD , PhD 香港中文大学. CHB 治疗目标. 4. 防止已感染 肝细胞的 再感染. 3. 防止传染 未受感染的 肝细胞. 2. 抑制新病毒 的产生. 1. 清除循环 的病毒. 5. 清除感染细胞 的 cccDNA. 为何乙肝病毒难以清除 ?. 6. 清除肝外贮备. Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129. Type 1 IFN (a-b) 产生. CTL 直接识别被 感染的细胞.

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Presentation Transcript


治疗乙肝病毒感染:

持续缓解机制是免疫调控

Joseph Sung MD , PhD

香港中文大学


CHB治疗目标


4. 防止已感染

肝细胞的

再感染

3. 防止传染

未受感染的

肝细胞

2. 抑制新病毒

的产生

1.清除循环

的病毒

5.清除感染细胞

的cccDNA

为何乙肝病毒难以清除?

6. 清除肝外贮备

Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129


Type 1 IFN (a-b)

产生

CTL

直接识别被

感染的细胞

NK Cell

活化

Th1

T 辅助细胞

免疫应答的扩大

Th2

DC

成熟

Y

B 细胞

与抗原结合

阻滞病毒扩散

Y

Y

Y

自适应反应

内在反应

HBV感染的免疫反应


细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义

  • HBsAg颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别

  • 处理过的抗原被CD4+ 和 CD8+ 细胞识别

  • 病毒特异CD8+ 细胞(在CD4+细胞帮助下) 识别已感染肝细胞上的 MHC class I

  • 直接溶解已感染的肝细胞或IFNg 和TNFa 的relatease

Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129


HBsAg血清转换:乙肝治疗的最终目标

  • HBsAg血清转换:

  • 认为是治疗的最终目的

  • 与积极性的临床转归相关

  • 代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态

  • HBsAg血清转换使CHB最接近治愈

  • 但在较短时间内能实现转换的不常见

Ganem, Prince. N Eng J Med 2004


HBsAg血清转换 :

持续缓解的有效标志物

对309例患者的回顾性研究,平均随访5.7年

存活患者比例

100

80

P<0.001

60

生存概率(%)

40

20

月数

24

48

72

96

120

144

168

获得HBsAg血清转换

未获得HBsAg血清转换

Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998


HBeAg阳性CHB的治疗终点

  • CHB感染过程中,HBeAg的出现与活动性和进展性肝病相关

  • HBeAg转阴/血清转换是HBeAg阳性CHB持续缓解 的最有力的标志

Lok and McMahon. Hepatology 2004


采用IFNα治疗取得HBeAg 血清转换

能够改善临床结局

无并发症患者的比例

病人生存率

1.0

1.0

P=0.004*

P=0.018*

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

84

12

24

36

48

60

72

84

12

24

36

48

60

72

Months

Months

IFN治疗获得HBeAg 转阴

IFN治疗未获得HBeAg转阴

Niederau NEJM 1996

*According to the proportional hazards model


从乙肝到肝硬化

肝硬化

状态

随访

(年)

例数%/年

例数

HBeAg (+)1 509 3 35 2.4

(+)  (+)2134 6.8 3.5

(+)  (-)274 6.8 1.5

HBeAg 血清转换3269 8.6 21 0.9

HBsAg 血清清除4189 5.3 0

1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;

3. Hsu et al. Hepatology 2002; 4. Chen et al. Gastroenterology 2002


HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答

1.0

0.8

HBeAg 应答 *

0.6

0.4

50%

无HBeAg应答

0.2

0

2

4

6

8

10

12

14

治疗开始后的时间 (年)

IFN治疗后的长期转归

HBsAg消失患者的比例

van Zonneveld. Hepatology 2004

* 应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失


+

+

+

干扰素

-

pIFN

慢性HBV治疗选择

左旋咪唑 胸腺肽

免疫刺激剂

+

TH

+

TS

+

-

强的松

CTL

-

NK

免疫抑制剂

-

拉米夫定

核苷类似物

阿德福韦

恩替卡韦

LdT


核苷类似物

PIFN

IFN

Th

APC

CTL

Lymphocyte

B cell

NK

持久应答免疫控制途径

100%

HBV DNA

抑制病毒复制

清除感染肝细胞

诱导阶段

维持阶段

Assay limit

0%

免疫应答

直接抗病毒

核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNA需要14.5年


-4.5*

HBeAg阳性乙肝:派罗欣与拉米夫定比较

HBV DNA 下降

治疗结束

HBeAg 血清学转换

随访24周

12

50

P<0.01

40

32%

10

30

19%

平均HBV DNA (log10 copies/mL)

8

20

派罗欣

10

6

0

派罗欣

拉米夫定

拉米夫定

4

-5.8*

*与基线相比下降的 log10

2

0

6

12

18

24

30

36

42

48

Fried et al EASL 2005


HBeAg阴性乙肝:派罗欣 vs 拉米夫定尽管拉米夫定病毒载量下降的速度更快,派罗欣在第72周持续应答率更高

治疗中的HBVDNA下降

持久病毒学和生化学应答率

8

ALT 复常

HBV DNA <20,000 cp/mL

7

59%

P<0.01

6

44%

43%

29%

Mean HBV DNA (log10 copies/mL)

5

PEGASYS

4

派罗欣

拉米夫定

-4.1*

3

-4.2*

LAM

2

0

12

24

36

48

Marcellin et al. N Eng J Med 2004

*与基线相比下降的 log10


治疗中

随访

10

-2.0

8

-2.6

HBV DNA均数 (log10 copies/mL)

-2.4

6

-4.5

-5.8

4

-7.2*

2

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

72

HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的HBeAg血清转换

12

随访结束时的HBeAg血清转换率

P<0.001

32%

P=0.023

27%

19%

n=271

n=271

n=272

派罗欣

+ LAM

派罗欣

LAM

观察周数

Lau et al. N Engl J Med 2005

*all numbers shown are log10 reduction from baseline


疗程增加HBeAg 血清转化率提高

治疗期

随访期

32%

27%

27%

P<0.001

P=0.023

24%

19%

20%

HBeAg 血清转换 (%)

派罗欣

+安慰剂

派罗欣

+拉米夫定

拉米夫定

Lau et al. N Engl J Med 2005

研究周数


HBeAg血清转化率与基线ALT水平的关系

派罗欣 +安慰剂

派罗欣 +拉米夫定

拉米夫定

41%

37%

HBeAg血清转化患者(%)

30%

29%

28%

27%

20%

20%

16%

19/96

36/121

30/111

20/129

24/58

25/67

13/47

27/92

19/93

2–5 x ULN

>5 x ULN

2 x ULN

ALT水平

Lau et al. N Engl J Med 2005


P=0.012

P=0.004

P=0.033

P=0.004

随访(第72周)末的HBsAg消失和血清转换*

Lau et al. AASLD 2004

*HBsAg消失和抗-HBs出现


抗病毒能力与 HBeAg 血清转换

派罗欣*+拉米夫定

(抑制病毒 + 免疫调控)

派罗欣*

(抑制病毒 + 免疫调控)

HBeAg 血清转换 (%)

恩替卡韦

(抑制病毒)

拉米夫定*(抑制病毒)

阿德福韦(抑制病毒)

HBV DNA 治疗1年从基线水平下降值 (log10)

* Study WV16240


慢性乙肝治疗后的良好转归

ALT复常, HBV DNA下降

HBeAg 消失

HBeAg 血清转换

HBsAg消失/血清转换

预防 HCC

改善生存率

Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; Fattovich et al. Hepatology 1986; Di Bisceglie et al. Gastroenterology 1987; Niederau et al. NEJM 1996; Chu et al. Gastroenterology 2002; van Zonneveld et al. Hepatology 2004


改善临床结局的治疗策略

生存

HBeAg 血清转化

  • 二线治疗

  • 维持治疗

  • 如核苷/核苷酸类似物

  • 理想的特点

  • 耐受性好

  • 不诱导变异

  • 良好的安全性

否*

  • 一线治疗

  • 疗程明确,持续应答(长期缓解)机会高

  • 如聚乙醇化干扰素-2a 或 IFN

  • 理想的特点

  • 持续应答率高

  • 明确的治疗期

  • 良好耐受性和安全性

*or IFN contraindicated / not tolerated


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