Protin dorov imunita
Download
1 / 24

PROTINÁDOROVÁ IMUNITA - PowerPoint PPT Presentation


  • 316 Views
  • Uploaded on

PROTINÁDOROVÁ IMUNITA. Úvod Vliv infekce na nádorové bujení Nádorové antigeny Mechanismy protinádorové imunity Mechanismy odolnosti nádorů Terapie nádorů. ÚVOD. Třetí nejčastější příčina smrti Příčina: Vyšší věk Změněné potravní zvyklosti Expozice fyzikálním a chemickým faktorům

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' PROTINÁDOROVÁ IMUNITA' - bjorn


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  • Úvod

  • Vliv infekce na nádorové bujení

  • Nádorové antigeny

  • Mechanismy protinádorové imunity

  • Mechanismy odolnosti nádorů

  • Terapie nádorů


ÚVOD

  • Třetí nejčastější příčina smrti

  • Příčina:

    • Vyšší věk

    • Změněné potravní zvyklosti

    • Expozice fyzikálním a chemickým faktorům

  • Důsledek – toxický účinek na DNA člověka

    • Mutace DNA

    • Poškození enzymů, které zpracovávají informace z DNA


  • Poškození DNA

    • Exogenní faktory

      • Ionizující záření

      • UV světlo

      • Chemické sloučeniny: cigaretový kouř, potraviny, pracovní prostředí

      • Infekce

    • Endogenní faktory

      • Vrozené genetické poruchy

      • Kyslíkové radikály


  • Důsledek poškození DNA – zlomy, inzerce, delece, mutace…mění smysl kodónů

  • Opravné machanismy DNA – žádný není universální…vznik geneticky podmíněných nádorů

  • Charakteristika nádorové buňky

    • Ztráta schopnosti apoptózy

    • Schopnost nekonečného dělení

    • Schopnost invadovat


  • V genomu normální buňky – mutace…mění smysl kodónůprotoonkogeny

    • Bílkoviny pro přenos signálů z povrchu buňky do jádra a cytoplazmy – ragulace růstu a diferenciace buňky

  • Mohou se změnit na - abnormální onkogeny

    • Jejich produkty se podílejí na maligní transformaci buňky


  • Přeměna protoonkogenů na onkogeny = mutace…mění smysl kodónůprvní nutná podmínka pro maligní transformaci buňky

    • Inzerce retrovirů

    • Mutace protoonkogenů

    • Amplifikace protoonkogenů

    • Translokace protoonkogenů


  • Druhá podmínka pro maligní transformaci mutace…mění smysl kodónůbuňky – porucha v tumorsuprimujících genech = antionkogeny

    • Jsou blokovány, inaktivovány, dysfunkční

    • Příklad: gen pro protein p53 – stimuluje apoptózu buněk s příliš poškozeným genomem; jeho funkci negativně ovlivňuje EBV


Vliv infekce na n dorov bujen
VLIV INFEKCE NA NÁDOROVÉ BUJENÍ mutace…mění smysl kodónů

  • Druhá nejčastější příčina (po kouření), 15% všech případů

  • Působení infekce

    • Přímá maligní transformace buňky

    • Chronická zánětlivá reakce

      • kyslíkové radikály

      • Proliferační aktivita buněk – nedostatek času na opravu DNA

    • Imunosupresivní účinky

  • Jednoznačný průkaz…infekce => maligní transformace je obtížný


  • VIROVÉ INFEKCE mutace…mění smysl kodónů

    • EBV : lymfomy, Hodgkinova choroba, nasoferynfeální karcinom, Burkittův lymfom

    • HHV-8 : Kaposhiho sarkom, B-NHL

    • Papilomaviry : karcinom děložního čípku, účast genů E6 a E7…rozklad p53

    • Virus hepatitidy B : hepatocelulární karcinom

    • Retroviry

      • HTLV-1 (Human Thymus-derived-cell Leukemia Virus) :T-leukemie

      • HIV-1


  • BAKTERIÁLNÍ INFEKCE mutace…mění smysl kodónů

    • Helicobacter pylori : chronická gastritida – zánětlivá reakce – aktivita NEU – poškození genomu epitelových buněk žaludku - adenokarcinom


N dorov antigeny
NÁDOROVÉ ANTIGENY mutace…mění smysl kodónů

  • Předpoklad pro rozpoznání nádorové buňky imunitním systémem

  • Dvě kategorie nádorových Ag

    • Ag specifické pro nádory (Tumor Specific Ag, TSA)

    • Ag asociované s nádory (Tumor Associated Ag, TAA)


  • Ag specifické pro nádory (TSA) mutace…mění smysl kodónů

    • Na membránách normálních buněk se nevyskytují, mohou vznikat abnormálním štěpením normálních proteinů

    • Komplex HLA+abnormální fragment proteinubuňky

      • Nádory vyvolané chemikáliemi

      • Filadelfský chromosom- translokace 9.-22. chr…protein Bcr-Abl

    • Komplex HLA+fragment onkogenního viru

    • Abnormální glykoproteiny – sializace

    • TCR, BCR


  • Ag asociované s nádory (TAA) mutace…mění smysl kodónů

    • Vyskytují se i na normálních buňkách – různá síla exprese, různé časové období

    • Diagnostické znaky – markery

    • Onkofetální Ag – normálně na embryonálních buňkách, abnormálně na nádorech GIT

      • α- fetoprotein (AFP) : karcinom jater

      • Karcinoembryonální Ag (CEA) : karcinom tlustého střeva

    • Melanomové Ag : MAGE-1, Melan-A

    • Ag HER2/neu : receptor pro růstový hormon na epiteliích

    • EPCAM : na metastázách

    • Ag leukemických buněk : CALLA (Common Acute Lymfoblastoid Leukemia Ag) = CD10, pre-B-ly


Mechanismy protin dorov imunity
MECHANISMY PROTINÁDOROVÉ IMUNITY mutace…mění smysl kodónů

  • Imunitní reakce – poslední bariéra

  • Genetická porucha – opravné mechanismy

  • Vyšší věk – akumulace genetických chyb

  • Maligní buňka odvozena od normální – nastavena imunologická toleranace

  • Imunitní dozor – hypotéza: nádory vznikají z malého počtu buněk, které unikly imunitnímu dozoru a nebyly odstraněny T-ly (tzn. Ag specifickou imunitní raekcí)

  • NESPRÁVNÁ: lidé s poruchou funkce T-ly jsou stejně často postiženi nádorem, jako lidé bez poruchy T-ly


  • Současná představa: za únik nádoru z imunitního dozoru je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na dendritických buňkách T-lymfocytům (tzn. Ag nespecifickouimunitní reakcí)

  • K účinné prezentaci Ag je třeba, aby DC byla aktivována

    • Nádorová tkáň – hypoxie – nekróza – zánět - aktivace

    • Abnormální Ag rozpoznávány jako „nebezpečné vzory“ – zánět –aktivace

  • Cooley : těžká bakteriální infekce vedla k remisi nádorového onemocnění

  • (devitalizace)


  • Další složky nespecifické imunitní odpovědi je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na

    • NK buňky : cytolýza po převládnutí aktivačních signálů

      • Chybění molekul HLA I.tř.

    • Interferonový systém : antiproliferativní, cytotoxický vliv na nádorové buňky

      • INFγ – vyzrávání DC


Mecanismy odolnosti n dor v i imunitn mu syst mu
MECANISMY ODOLNOSTI NÁDORŮ VŮČI IMUNITNÍMU SYSTÉMU je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na

  • Často analogické jako únikové mechanismy mikroorganismů

    • Ztráta nádorových Ag

    • Nízká exprese nádorových Ag

    • Zamaskování nádorových Ag

    • Nádorové buňky nejsou profesionální APC – nemají CD80, CD86 – navozují útlum Tc, Th1

    • Protinádorové Ab podporují růst nádoru

    • Produkce faktorů, které inaktivují T-ly a DC

    • Nádorové buňky expromují FasL – indukce apoptózy protinádorových T-ly


Terapie n dor
TERAPIE NÁDORŮ je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na

  • Základ: chirurgické odstranění, chemoterapie, radioterapie

  • Imunoterapie

    • Indukce protinádorové imunity

    • Cílené směřování léčiva

    • Odstranění minimální reziduální choroby


  • Imunoterapie pomocí protilátek je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na – Ab slouží jako nosič léčiva, nebo se využívá jejich fyziologických funkcí (opsonizace, indukce ADCC, aktivace komplementu)

    • Monoklonální Ab proti nádorovým Ag : monoAb proti nádorovému Ag+toxin…do místa nádoru; komplikace-poškozovány zdravé buňky; Hercepin, Rituximab(anti-CD20)

    • Bispecifické Ab -dvě vazebná místa: proti nádorovému Ag + proti CD2, CD3, CD16

    • Čištění buněk KD pro autologní transplantaci


  • Imunoterapie založená na buněčných mechanismech je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na – slouží k aktivaci buněk imunitního systému

    • Nespecifická stimulace zánětu – mykobakteriální vakcina

    • Stimulace buněk LAK a TIL

      • LAK(Lymfokine Activated Killers): stimulace T-ly a NK působením IL-12, někdy potlačí růst nádoru

      • TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes)- ly z nádoru + cytokiny, účinější než LAK


  • Zlepšení Ag prezentující funkce nádorových buněk je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na – in vitro úprava genomu tak, aby exprimovaly kostimulační molekuly + cytostatika…návrat pacientovi

  • Nádorové vakciny – stimulace Tc nebo Th1 působením TAA…autoimunita

  • Imunoterapie dendritickými buňkami – z PK monocyty + IL-4….DC + nádorové Ag…návrat pacientovi


N dorov kmenov bu ky
Nádorové „kmenové buňky“ je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na

  • Původní model vzniku nádoru – akumulace mutací v jedné buňce – maligní transformace – nádorové buňky

    • klon buňky původní

    • všechny by měly být schopny vyvolat nádor

  • Experimentální model – pouze některé buňky vyvolají leukemii, většina buněk po několika děleních hyne


  • „nádorové kmenové buňky“ je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na

    • Zdroj nepřetržitě vznikajících buněk nádoru

    • Většinou v klidovém stavu – odolnější k léčbě

    • Lépe opravují DNA

    • Dávají vznik agresivnější formě nádoru, která se objevuje po prvotním vyléčení

    • Specifické povrchové molekuly:

      • CD133 – tvorba panožek

      • Receptory pro chemokiny

      • CD44 – prostup do zdravých tkání

        ____________________________________________________

        Hermann (2007) – odstranění kmenových buněk rakoviny slinivky

        břišní – potlačení tvorby metastáz