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第六章 细胞因子 (Cytokine)

第六章 细胞因子 (Cytokine). 抗原  免疫系统  免疫应答  活化、分化、增殖  （ 细胞免疫、体液免疫） 免疫细胞间相互作用   抗原性异物排除 细胞因子 （可溶性信息分子）. 第一节 细胞因子概述

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第六章 细胞因子 (Cytokine)

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Presentation Transcript

  1. 第六章 细胞因子 (Cytokine)

  2. 抗原  免疫系统  免疫应答  活化、分化、增殖  （细胞免疫、体液免疫）免疫细胞间相互作用   抗原性异物排除细胞因子 （可溶性信息分子）

  3. 第一节 细胞因子概述 细胞因子(cytokine，CK)的概念： 由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。

  4. （一）细胞因子的命名 单核因子（monokine） 淋巴因子（lymphokine） 集落刺激因子（Colonystimulating factor，CSF） 白细胞介素（Interleukin，IL）

  5. 血液循环 （二）细胞因子作用方式及特点 1.细胞因子发挥作用的三种方式 作用于分泌细胞自身 自分泌 autocrine 旁分泌 paracrine 作用于比邻细胞 内分泌 endocrine 远距离作用

  6. 2.细胞因子的特性 • 多效性：一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应 • 重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应　　 • 拮抗性：一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能 • 协同性：一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能

  7. Th细胞 多效性 pleiotropy 活化、增殖、分化 B IL-4 增殖 胸腺细胞 增殖 肥大细胞

  8. 重叠性 redundancy 均有刺激B细胞增殖的功能 IL-2、 IL-4、 IL-5 B 协同性 synergy 更有效地诱导IgE类别转换 B IL-4 + IL-5 B细胞 IL-4 阻断IFN- 诱导类别转化的作用 IL-4 拮抗性antagonism B IFN-

  9. 第二节 细胞因子的分类 根据结构和功能分类：分为六类 　白细胞介素（interleukins，ILs） 干扰素(interferon，IFN) 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 集落刺激因子(colony- stimulating factor，CSF) 趋化因子（chemokines） 生长因子（growth factor，GF）

  10. （一）白细胞介素（interleukins，ILs） 能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。 1.IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子)： 细胞来源：主要由活化的单核－巨噬细胞产生。 存在形式：IL-1α和IL-1β。 主要生物学功能： 局部低浓度－－免疫调节： 协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增 殖和分泌抗体。 大量产生－－内分泌效应： 诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。

  11. 2.IL-2 (又称T细胞生长因子,TCGF)： 细胞来源：主要由T细胞产生。 作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 主要生物学功能： （1）活化T细胞，促进细胞因子产生； （2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体； （4）激活巨噬细胞。

  12. 活化 Th1细胞 巨噬细胞 NK 细胞 IL-3 干细胞 肥大细胞 巨噬细胞 B 细胞 分泌免疫球蛋白 刺激所有干细胞的生长 分化 促进细胞毒性几及其吞噬作用 3.IL-3

  13. 4. IL-4 细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜 碱性粒细胞产生。 主要功能： （1）促Ｂ细胞增殖、分化； （2）诱导IgG1 和IgE产生； （3）促进Th0细胞向Th2细胞分化； （4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。

  14. 4. IL-6： 细胞来源：主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 主要功能： （1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应； （4）促进血细胞发育。

  15. 5. IL-10： 细胞来源： 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 主要功能： （1）抑制前炎症细胞因子产生； （2）抑制MHC -II类分子和B-7分子的表达； （3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子； （4）可促进B细胞分化增殖。

  16. 6. IL-12： 细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 主要功能： （1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生； （2）促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性； （4）可协同IL-2诱生LAK细胞； （5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。

  17. （二） 干扰素(interferon, IFN)： 具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。 1. 分型 --- 根据其来源、结构及生物学性质： I型： IFN-α、IFN-β 细胞来源： IFN-α：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生； IFN-β：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）； 主要诱生剂：病毒，polyI-C (人工合成双股RNA)。 II型: IFN- 主要细胞来源：活化的Th1细胞、 CD8+ CTL和NK 细胞； 主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。

  18. 2. 主要生物学活性： I 型干扰素： （1）抗病毒和抗肿瘤： A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； B. 增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； C. 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （2）免疫调节： 与II型干扰素类似。

  19. II型干扰素： （1）免疫调节作用(主要)： a. 活化巨噬细胞； b. 促进APC(s)表达MHC-II类分子，提高抗原递呈能力； c. 促进MHC-I类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性； d. 促进B细胞分化、增殖； e. 抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。 （2）抗病毒和抗肿瘤作用(与I型干扰素类似)。

  20. （三）肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)： 能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子,包括TNF, TNF (lymphotoxin- α, LT- α） 1．TNF-α 组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。 细胞来源： 单核巨噬细胞（主要）； T细胞、NK细胞和肥大细胞。

  21. 主要功能： 低浓度 --- 自分泌、旁分泌效应 （1） 诱导炎症反应： a. 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部； b. 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 （2） 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细 胞(如病毒感染细胞)的杀伤。 （3） 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血 坏死。

  22. 高浓度--- 内分泌效应 （1）引起发热； （2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； （3）抑制骨髓造血干细胞的分裂； （4）引起代谢紊乱，导致恶液质； （5）介导内毒素致感染性休克。

  23. 2. TNF-β 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-α的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。 细胞来源：激活的T细胞。 生物学功能： 与TNF-α相似，在局部发挥效应。 与细胞表面LT-β形成复合物，发挥作用。

  24. （四） 集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF)： 概念：能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。 包括： SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、 EPO、TPO、IL-3（multi-CSF)、IL-7等。

  25. 1. 干细胞因子 （stem cell factor， SCF，又称c-Kit配体） 存在形式：跨膜型、分泌型 细胞来源：骨髓基质细胞 生物学功能： A. 刺激多能造血干细胞发育； B. 刺激肥大细胞增殖。 2. Flt3配体（Flt3 ligand，FL） 存在形式：跨膜型、分泌型 细胞来源：基质细胞。 生物学功能： 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。

  26. 3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等。 生物学功能： A. 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； B. 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。 4. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞等。 生物学功能： A. 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； B. 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时 间。

  27. 5. 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF） 细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细 胞、内皮细胞、 上皮细胞等。 生物学功能： A. 刺激单核-巨噬细胞增殖分化； B. 延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。 6. 红细胞生成素（erythropoietin, EPO） 细胞来源：肾小管周围间质细胞。 生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。 7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。 生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。

  28. （五） 趋化性细胞因子（chemokines） 概念： 具有趋化作用的细胞因子, 能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。 按照半胱氨酸的位置、排列方式和数量，分为四个亚家族： CC、CXC、C 和CX3C

  29. 趋化因子结构和分类 绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不同，可以分为CXC（） 、CC（） 、C（） 和CX3C（） 趋化因子。 (C为半胱氨酸；X为任意氨基酸）

  30. 1.CC趋化性细胞因子（β亚族） －－氨基端的两个半胱氨酸相邻。 MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表。 细胞来源：活化的T细胞。 主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。

  31. 2. CXC趋化性细胞因子（α亚族）： －－氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开，即半胱氨酸－其他氨基酸－半胱氨酸。 白细胞介素-８（IL-8）--- 为主要代表。 细胞来源： 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。

  32. 3. C趋化性细胞因子(γ亚族)--- 氨基端只含有一个半胱氨酸。 成员：lymphotactin-α和lymphotactin-β。 主要功能：趋化淋巴细胞。 4. CX3C趋化性细胞因子（δ亚族）---氨基端两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开，即半胱氨酸－３个其他氨基酸－半胱氨酸。 成员：Fractalkine。 主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。

  33. （六） 生长因子（growth factor，GF） • 具有刺激细胞生长作用的细胞因子。 包括： TGF-β(transforming growth factor-β， 转化生长因子-β)； EGF(epithelial growth factor， 表皮生长因子)； FGF(fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子)； NGF(nerve growth factor， 神经生长因子)； PDGF(platelet-derived growth factor， 血小板衍生的生长因子)； VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子)等。

  34. TGF-（TGF-1、 TGF-2和TGF-3）： 细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。 生物学功能（免疫抑制调节剂）： • 抑制T细胞增殖和细胞因子产生； • 抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生； • 抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用； • 抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生； • 抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合； • 某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。

  35. 第三节 细胞因子的受体 　　　细胞因子通过结合细胞表面的细胞因子受体而发挥生物学作用。 　　　细胞因子与其受体结合后启动复杂的细胞内分子间的相互作用，最终引起细胞基因转录的变化，这一过程称为细胞的信号转导。 细胞因子受体为跨膜糖蛋白： 膜外区（细胞因子结合区）； 跨膜区（富含疏水性氨基酸区）； 胞质区（信号转导区）。

  36. 细胞因子受体家族 细胞因子受体根据其结构和信号转导途径，分为： Ⅰ型细胞因子受体家族 Ⅱ型细胞因子受体家族 肿瘤坏死因子受体超家族 趋化因子受体家族

  37. 1.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)：1.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)： 结构特点：膜外区近氨基端有二个保守的半胱氨酸残基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（色氨酸－丝氨酸－任意氨基酸－色氨酸－丝氨酸，WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。 成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。

  38. 2.Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族): 结构特点：膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基。 成员包括： I 型、II型IFN和IL-10的受体 。

  39. 3.肿瘤坏死因子受体超家族 (TNFRF，TNF/NGF受体家族)： 结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。 成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及CD40分子。

  40. I型膜蛋白； 富含半胱氨酸的重复性功能区； 以同源3聚体形式发挥受体功能； 部分成员膜内区含有死亡功能区。

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