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Visão integrada da resposta inflamatória &

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Visão integrada da resposta inflamatória &. Infecções e Mecanismos de evasão Imunológica. Inflamação. Inflamação. Inflamação. A migração leucocitária é facilitada por moléculas de adesão e por quimiotaxia. Inflamação. Fases da reacção Inflamatória

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vis o integrada da resposta inflamat ria

Visão integrada da resposta inflamatória&

Infecções e Mecanismos de evasão Imunológica

slide4

Inflamação

A migração leucocitária é facilitada por moléculas de adesão e por quimiotaxia

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Inflamação

  • Fases da reacção Inflamatória

1- aumento de fluxo sanguíneo à área afectada

2- aumento da permeabilidade capilar local

3- migração de células da via sanguínea para a área afectada

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Migração Transendotelial(no processo inflamatório)

  • Tráfico de linfócitos (4 tipos)

1- migração de percursores para orgão linfóides I

2-migração de linfócitos diferenciados para orgãos linfóides II

3- migração de linfócitos activados para local de inflamação

4- migração entre diferentes orgãos linfóides II

Movimento entre tecidos linfóides

-HEV

-migração selectiva

Movimento entre tecidos não-linfóides

  • (HEV- “High Endothelial venules” consistem em 1 ou 2 camadas de cel. endoteliais dispostas em coluna, presentes na maior parte dos orgãos linfóides II, mas não no baço, medula óssea ou Timo: nos nódulos linfáticos confinam-se á zona paracortical de cél. T )
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Migração Transendotelial(no processo inflamatório)

  • Movimento linfocitário
  • O processo de migração e extravasão linfocitária é semelhante ao dos neutrófilos, contudo o que os distingue é que diferentes “sets” de linfócitos migram para diferentes tecidos- chamado de “trafficking ou homing”
  • ( “homing receptors”)
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Modelo de migração leucocitária (moléculas de adesão)

  • 1- “Slowing and rolling”- rolar dos leucócitos no endotélio venular depende inicialmente apenas de força hemodinâmica e depois sequencialmente na expressão de moléculas de adesão - selectinas
  • 2- “Activation”- rápida activação das integrinas leucocitárias induzida pela interacção com o endotélio- mecanismo que ocorre na presença e com ajuda de factores quimiotácticos
  • 3- “Strong adesion” - forte interacção das integrinas leucocitárias c/ os seus receptores no endotélio,movimentações no citoesqueleto celular em preparação para a passagem endotelial
  • 4- “cross-endothelium”
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Moléculas de adesão(principais pontos)

  • Para os leucócitos recircularem ou entrar em tecidos inflamados necessitam de aderir e extravasar as paredes endoteliais: estas apresentam moléculas de adesão específicas (CAMs)
  • Algumas destas proteínas são expressas constitutivamente outras apenas em resposta a concentrações locais de citoquinas produzidas no processo inflamatório.
  • Para além do papel destas moléculas no processo inflamatório também elas aumentam as interacções funcionais entre as células do SI;
  • algumas contribuem para a interacção entre células Th e APCs e as CTLs e a célula “target”
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Moléculas de Adesão: Ag.Ab

  • Envolve ICAMs 1 e 2 e interacção bidireccional com LFA ( ambas as APC e as Células T podem possuí-las); esta interacção é independente do Cálcio, mas requere magnésio.
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Agentes que reduzem a Migração

  • A extravasão leucocitária, como parte integrante do SI pode ser travada com o uso de agentes anti-inflamatórios- os targets podem ser as pps moléculas de adesão e anticorpos dirigidos a estas, ex: anti-ICAM1
  • Outra opção na redução da inflamação passa pelo uso de corticoesteróides- derivados do colesterol que causam uma diminuição de linfócitos circulantes, podem também reduzir a capacidade fagocítica dos macrófagos e PMNs
  • Drogas não-esteróides anti-inflamatórias (NSAIDS) são mais uma opção no tratamento da inflamação aguda e crónica
infec o
Infecção
  • Agentes anti microbianos estão disponíveis à mais de 50 anos, mas as infecções continuam a constituir um problema de saúde:
    • Exposição
    • Desenvolvimento da infecção ( endógena ou exógena)- linfoadenopatia?
    • Consequências clínicas da infecção: agudas ou crónicas – estas (podem levar a anemias)
  • Tratamento: sintomático, antimicrobianos, remoção da infecção
  • Prevenção: evitar contacto, imunização
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Infecções Virais

  • Uma série de mecanismos específicos e mecanismos não específicos são chamados para a eliminação viral ao mesmo tempo que o próprio vírus tenta subverter estes mecanismos para sobreviver: o resultado dependerá do SI do hospedeiro e do esquema ofensivo viral –
    • Regra geral o macrófago é a célula que fagocita e destrói o vírus
    • Em alguns casos é o pp macrófago que permite a sua replicação e efeito citopático, que pode ser letal.
  • Infecções virais comuns no adulto: Herpes zoster, CMV, Epstein-Barr………………..
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Infecções Virais-Defesa Inata

A resposta inata a infecções virais é primáriamente induzida pelos IFN- e IFN- e pela activação das NK.

  • Uma vez os IFNs ligados aos seus receptores, estes induzem as vias de transdução de sinal na síntese de variados genes; a via mais importante capaz de inactivar a síntese proteíca e como tal bloquear a replicação viral nas células infectada é o PKR
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Mecanismos humorais e celulares de defesa viral do SI

  • Humorais bl. “binding”/infec.
    • anticorpos (especial/ IgA) bl re-infecção
    • IgG,IgM e IgA.......................bl fusão env.viral
  • Celulares
    • IFN.......................................actividade antiviral directa
    • CTLs..................................... mata cel. virais
    • NK e macrófagos....................ADCC
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Evasão Viral

  • Latência viral
  • Inibição da APC (formação MHC)
  • Inibição do complemento
  • Inibição de IFN
  • Produção de imunossupressores
  • Variação antigénica
    • “antigenic drift” /”antigenic shift”
          • Influenza
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Infecção Viral

  • Sumário dos mecanismos imunológicos de combate á infecção viral:
  • a) infecção/replicação no epitélio e nódulos : IFN e Igs (espc.IgA)
  • b) virémia: Igs
  • c) replicação no orgão “target”: mecanismos celulares e humorais: complemento,CTL, Igs e IFN
  • d) morte de células virais infectadas (mecanismo beneficiário mas causador de imunopatologias)
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Infecções Bacterianas

  • A parede celular bacteriana muitas vezes providencia o pp mecanismo de escape da bactéria á fagocitose ou á fusão fago-lissossômica: as bactérias Gram- possuem uma camada lipídica á qual as células fagocíticas não aderem facilmente e a clivagem desta camada é também difícil
  • A presença de cápsula é também um factor de escape para a bactéria
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Substâncias Antimicrobianas

  • Substâncias
  • Lissozimas
  • Complemento
  • Proteinas/polipeptidos
  • Lactoferrina/transferrina
  • Peroxidase
  • Fibronectina
  • Interferões
  • Interleuquinas
  • Actividade
  • lise bacteriana
  • lise bacteriana ou celular/inflamação
  • disrupção da membrana plasmática bacteriana
  • inibe crescimento bacteriano
  • oxidação celular letal
  • opsonização
  • resistência a infecções virais
  • febre/activação do SI
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Infecções Bacterianas Extracelulares- desenrolar da...

  • A) ligação á cel. hospedeira
  • B) proliferação
  • C) invasão do tecido hospedeiro
  • D) danos induzidos ao hospedeiro por toxinas
  • A ligação á célula hospedeira pode ser bloqueada pela presença de IgAs e IgMs; a proliferação bacteriana pode ser evitada de 2 maneiras- pela fagocitose e morte destas bactérias e pela acção directa do complemento - lise local
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Infecções Bacterianas Extracelulares

  • A bactéria escapa á fagocitose; activa pobremente o complemento ou desvia-o e resiste ao MAC; assim como os vírus pode apresentar também variação antigénica
  • O hospedeito contra-ataca
    • neutralização de toxinas
    • opsonização Ab.independente
    • aumento de anticorpos
    • defesa das mucosas-IgA
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Infecções Bacterianas Extracelulares(defesa do Hospedeiro)

  • Processo de infecção Defesa
  • Aderência bl. por IgAs
  • Proliferação fagocitose e
  • Complemento
  • Invasão de tecido aglutinação
  • Danos por toxinas neutralização
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Infecções Bacterianas Intracelulares

  • Algumas bactérias como o bacilo da Tuberculose e da Lepra, Listeria.... escapam ao SI e possuem uma vida intracelular na própria célula, ex: macrófago; a entrada da bactéria opsonizada é facilitada por receptores Fc e C3b, mas uma vez dentro da célula o mecanismo de morte é subvertido:
    • inibição fago-lissossômica
    • radicais de O2 tóxicos para a célula
    • escape para o citoplasma
    • inibição da resposta oxidativa
  • A defesa contra bactérias intracelulares é mediada por células T ( CMI) e macrófagos activados
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Infecções Bacterianas Intracelulares(outras)

  • Diphtheria
  • Secreta exotoxina para o SI extremamente potente-1 molécula mata 1 célula;Pode haver imunização, mas combinada para aumentar a sua antigenicidade
  • M.tuberculosis
  • Capacidade de sobrevivência acrescida pela inibição da fusão fago-lissossomica no macrófago; a resposta imune celular -essencialmenteTCD4+, pode ser subvertida pela latência do organismo e formação de granulomas.
  • Borreliose de Lyme
  • Infecção cada vez mais corrente transmitida por carraça, afecta articulações e SNC; parede celular bacteriana rica em LPS que exacerba a acção de citoquinas como IL-1
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Infecções por Parasitas(Protozoários)

  • Regra geral desenvolve-se uma resposta humoral se o parasita invade a via sanguínea (Malária e Tripanossoma) enquanto que a resposta celular é despoletada se este cresce nos tecidos (ex:Leishmaniose cutânea)
    • T.brucei ( livre no sangue)-I. humoral
    • Plasmodium (dentro de eritrócitos)-I. celular e humoral
    • Leishmania (dentro de macrófagos)-I. celular
  • Evasão do protozoário:
    • iludir o macrófago
    • formas do parasita
    • mimica molecular
    • imunossupressão
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Infecções por Parasitas(Helmintas)

  • A expulsão de helmintas do hospedeiro passa primeiro por danos metabólicos e depois pela expulsão do mesmo. Numa resposta inflamatória as células B vão produzir essencialmente IgE e IgG e as células T produzir citoquinas que estimulam a proliferação celular, desgranulação de mastócitos e o processo de ADCC.
infec es por fungos
Infecções por Fungos
  • Os fungos no hospedeiro imunocompetente causam apenas pequenos disturbios, sendo poucos aqueles considerados como endémicos.
    • Candida (caracter invasivo a partir de colonização endogena) – SI combativo através de neutrófilos e CMI
    • Aspergillus(adquirido por inalação)
    • Cryptococcus neoformans (individuos normais e imunocomprometidos)
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Outras Infecções emergentes

  • Patogéneos emergentes e re-emergentes têm auumentado nos últimos anos devido principalmente ás deslocações constantes populacionais e sobre-população em pequenos ambiente urbanos
    • HIV
    • M.tuberculosis resistente
    • Legionella pneumophilia
    • Ébola/Marburg
    • SARS
    • Varíola (?)
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