TRANSPLANTASYON IMM NOLOJISI

TRANSPLANTASYON IMM NOLOJISI PowerPoint PPT Presentation


  • 912 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

TARIH

Download Presentation

TRANSPLANTASYON IMM NOLOJISI

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


1. TRANSPLANTASYON IMMÜNOLOJISI Prof.Tbp.Kd.Alb.Ali SENGÜL

2. TARIHÇE MÖ 200: Çin’de Kalp nakilleri denemeleri MÖ 600: otolog deri transplantasyonlari (Hindu cerrah Sushruta- yüz plastik cerrahisi) Modern transplantasyon dönemi ise 18. Yüzyilin sonlarinda deneysel cerrahinin babasi olarak da bilinen Hunter tarafindan baslatilmis olarak kabul edilmektedir. Carrel 1912’de vasküler anastomoz teknigi ile nobel ödülü almis ve teknik olarak basarili nakillerin yolunu açmistir.

3. TARIHÇE (2) Daha sonra biyolojik özelliklerden immün sistem üzerine yogunlasilmis ve gerçek basari ancak immünolojik gelismelerden sonra mümkün olabilmistir. Ilk kan transfüzyonlari 17. yy’da hayvanlar ve insanlar arasinda denenmis ve alinan korkunç sonuçlar nedeniyle bu konu 150 yil boyunca bir daha gündeme gelememistir. 1900 yilinda Landsteiner ve Miller insanlari kanlarindaki aglutininlere göre gruplandirarak transfüzyonlari tekrar gündeme getirirken, doku tiplendirmesinin de yolunu açmislardir.

4. TARIHÇE (3) 1923’de Williamson homolog ve otolog graftlemeyi kiyaslayarak doku tiplendirmesi için çalismalarin baslamasina sebep olmustur. 1930’larda moleküler genetikçi George Snell farelerde histokompatibilite lokusu olan H-2 lokusunu kesfetmistir. 1937’de Gorer insanlarda ilk histokompatibilite antijenini tanimlamis ve self-nonself ayrimini izah etmistir.

5. TARIHÇE (4) 1943’de Medawar tavsanlarda deri grefti çalismalari yapmis ve otograft-homograft ayriminda akraba olanlarla olmayanlarin farkliligini ortaya koymustur. II. Dünya savasinda yanikli haslarin tedavisinde plastik cerrah Gibson ile isbirligi yaparak immün yanitin 3 temel özelligini (tanima, yikim ve hafiza) tanimlamistir. 1952’de Dausset multiple kan transfüzyonu yapilanlarda lökoaglutininler olustugunu gözlemleyerek insanlarda HLA lokuslarinin kesfine giden yolu açmistir. 1964’de Terasaki ve arkadaslari sitotoksik antikorlari kullanarak mikrolenfositotoksisite yöntemi ile antijenlerin serolojik olarak tanimlanmasini saglamislardir

6. TARIHÇE (5) immünosupresyon 1950’lerde John Loutit tarafindan total vücut radyasyonu (TBI) ile farelerde denenmis, 1958’de Murray (Boston) ve Hamburger (Paris) tarafindan ayri ayri insanlara uygulanmistir. 1960’larda AZT gelistirilmis ve transplantasyonda kullanilmis. Ardindan Starzl AZT ile kortikosteroidi kombine ederek basarinin artmasini saglamistir. 1960 ve 1970’lerden itibaren poliklonal antikor teknolojisi, siklosporinin kesfi, 1980’lerde monoklonal antikor teknolojisinin kesfi ile bu konudaki gelismeler hiz kazanmis, daha modern immünosupressif ajanlarin kesfi ile neredeyse doku uyumuna bakilmaksizin transplantasyonlar yapilmaya baslamistir.

7. TANIMLAR Transplantasyon: Donör / verici : Recipient / alici: Ortotopik transplantasyon Heterotopik transplantasyon. Rejeksiyon / red Birincil rejeksiyon ikincil rejeksiyon (Hafiza).

9. TANIMLAR (2) Otolog greft / otogreft Oto transplantasyon / otolog transplantasyon Isogreft / syngeneik greft / syngreft Allogeneik greft / allogreft Xenogeneik greft / xenogreft Alloantijen Xenoantijen alloreaktif antikor xenoreaktif antikor

10. ALLOGENEIK TANIMANIN MOLEKÜLER TEMELI Haplotip identik, inbred farelerde yapilan hücre ve doku nakillerinde rejeksiyon olusmamaktadir. Farkli inbred fareler arasinda yapilan transplantasyonlarda hemen daima rejeksiyon olusmaktadir. Farkli iki inbred fareden olan F1 dölünde, anne ve babadan alinan greftlerde rejeksiyon olusmamaktadir. Farkli iki inbred fareden olan F1 dölünden alinan greft, anne ve babaya transplante edildiginde rejeksiyon olusmaktadir.

12. MHC / HLA MHC proteinleri bilinen en polimorfik proteinlerdir Ko-dominant olarak ekspresse edilmektedir. Normalde self MHC moleküllerine bagli yabanci antijenleri spesifik olarak taniyabilen TCR’ler yabanci MHC moleküllerini bunlara bagli yabanci antijenler olmaksizin taniyabilmektedir. Yabanci bir MHC molekülünü taniyabilen T lenfositleri o bireyin toplam T hücre repertuarinin %2’si kadardir.

14. Minör doku uygunluk antijenleri MHC molekülleri disindaki polimorfik alloantijenler daha zayif ve daha yavas bir rejeksiyon reaksiyonu olustururlar. Bunlara Minör doku uygunluk antijenleri (minor histocompatibility antigens) adi verilmektedir. Birçok minör doku uygunluk antijeni self veya greft MHC molekülleri tarafindan islenip T hücrelerine sunulabilen protein yapisindaki moleküllerdir. MHC moleküllerinden farkli olarak bu minör antijenlerin taninabilmesi için islenip MHC molekülleri tarafindan sunulmalari gereklidir.

15. ALLOGENEIK TANIMANIN HÜCRESEL TEMELI Rejeksiyon reaksiyonu, transplante edilen dokularin hem CD4+ ve hem de CD8+ hücreler tarafindan taninmasi sonucunda gelisir. Degisik T hücre popülasyonlarinin alloantijenleri tanimalarini anlamak için mikst lenfosit reaksiyonu (MLR) güzel bir model olarak kullanilmaktadir.

16. MLR ile su sonuçlara ulasilabilir: Eger hücrelerin MHC-sinif I antijenleri arasinda farklilik yoksa CD8+ CTL olusmayacaktir. Uyarici hücrenin MHC-Sinif-I antijenlerine karsi antikorlar kullanilirsa, hücre lizis’den korunacaktir. Eger uyarici ve uyarilan hücreler arasinda MHC Sinif-II antijen farkliligi varsa alloreaktif CD4+ T hücreleri uyarilacak ve prolifere olarak sitokin üretecektir. Uyarici hücre ile ayni MHC sinif-II antijenlere sahip üçüncü grup hücre kültüre eklenirse alloreaktif CD4+ T hücreleri tekrar uyarilacaktir (Ikincil MLR). Uyarici hücrenin MHC sinif–II antijenlerine karsi antikor kullanilirsa, bu antikorlar ikincil MLR’nu önleyecektir.

17. ALLOGRAFT REJEKSIYONUNDA EFFEKTÖR MEKANIZMALAR Alloreaktif CD4+ T hücreleri, makrofajlari da uyararak geç tip asiri duyarlilik yaniti olusturarak greft hasarina yol açabilir. Alloreaktif CD8+ T hücreleri, greft endotel ve parenkimal hücrelerini direkt olarak lizis edebilir. Alloantikorlar kompleman sistemini uyararak grefti besleyen damarlari hasara ugratabilir.

24. Rejeksiyon Rejeksiyonun degisik formlarinin oldugu ve bunlarin her biri için farkli bulgu ve belirtilerden olusan tanimlar oldugu bilinmektedir. Ancak çogu kez bunlari biri birinden kesin olarak ayirt edecek kriterler bulunamaz. Gerçekte ayni greftte akut ve kronik rejeksiyon siklikla birliktelik gösterir. Siniflandirmada, transplantasyonu takibeden sürenin uzunlugundan çok, major siniflandirma kriteri olarak histolojik degisikliklere dikkat etmek gereklidir.

26. Hiperakut rejeksiyon (HAR) : Greft damarlarinda hizli trombotik oklüzyon ile karakterize bir tablodur. Anastomozu takiben dakikalar içerisinde baslar. Özellikle IgM tipi antikorlarin endotele baglanarak komplemani aktive etmesi söz konusudur. Endotelden Von Willebrand faktör sekrete edilir. Kompleman aktivasyonu da endotel hücre hasarina yol açarak koagülasyonu baslatir. Subendotelyal bazal membran proteinlerinin de trombositleri aktive etmesi sonucunda tromboz ve vasküler oklüzyon olusarak, organda kalici iskemik hasar meydana gelir.

27. Hiperakut rejeksiyon (HAR) : (2) IgM türü allo antikorlar: Bu tür antikorlara en iyi örnek ABO kan grubu antikorlaridir. Normal barsak florasinda bulunan bazi bakterilerin karbonhidrat antijenlerine karsi gelistigi düsünülen dogal antikorlar. Dogal Xenoantikorlar. IgG izotipinde alloantikorlar: Eski transplantasyonlar veya multiple gebelik durumlarinda olusurlar. Bu antikorlar Lenfosit Cross Match (LCM) ile ortaya çikarilabilir.

28. AKUT REJEKSIYON Transplantasyondan sonra 1 hafta ile 4 ay arasinda ortaya çikar ve ilk yildan sonra da ataklar görülebilir. a) Akut Sivisal Rejeksiyon : Akut sivisal rejeksiyon, greft kan damarlarindaki bazi hücrelerde nekroz ile karakterize bir durumdur. Histolojik olarak hiperakut rejeksiyondaki trombotik oklüzyondan çok bir vaskülit sözkonusudur. Akut sivisal rejeksiyondan endotelyal hücre antijenlerine karsi gelismis IgG izotipinde alloantikorlar sorumludurlar. Bu antikorlar kompleman aktivasyonuna da yol açarak etkili olurlar. Bu olaya lenfositlerin de katilmasi nedeniyle alternatif bir sekilde “akut, vasküler rejeksiyon” olarak da isimlendirilmektedir.

29. b) Akut Hücresel Rejeksiyon : Bu tip rejeksiyon parenkimal hücrelerde nekroz ile karakterize ve genellikle lenfosit ve makrofaj infiltrasyonu ile birliktedir. Bu infiltrasyondaki lökositler greft parenkim hücrelerinin lizis’inden sorumludurlar. Akut hücresel rejeksiyondan birçok farkli effektör mekanizma sorumlu tutulabilir: CTL’e bagli lizis, Aktive makrofajlara bagli lizis (geç tip asiri duyarlilik reaksiyonunda oldugu gibi), Dogal öldürücü (NK: Natural killer) hücre lizisi.

30. KRONIK REJEKSIYON : Normal organ yapisinin kayboldugu, fibrozis ile karakterize bir durumdur. Patogenezi akut rejeksiyona oranla daha az anlasilmistir. Fibrozis, akut rejeksiyondaki hücre nekrozunun iyilesme sürecinde gelisiyor olabilir. Kronik geç tip asiri duyarlilik reaksiyonunda oldugu gibi aktive makrofajlarin, trombosit kaynakli büyüme faktörü gibi mezansimal hücre büyüme faktörü salgilamasi ile ya da kan damarlarindaki hasarlara bagli olarak ortaya çikan kronik iskemiye bir yanit seklinde gelismesi ihtimali de vardir.

31. KRONIK REJEKSIYON (2) Kronik rejeksiyonun bir baska formu, musküler arterlerde intimal düz kas proliferasyonu ile karakterize olan formdur. Bu düz kas proliferasyonu da geç tip asiri duyarlilik reaksiyonunun bir sonucu olarak gelisebilmektedir. Greftteki damar duvarlarinda bulunan alloatijenlerle uyarilan lenfositlerin makrofajlari uyararak, düz kas hücresi büyüme faktörü salgilanmasina yol açtiklari düsünülmektedir Bu form özellikle renal ve kardiyak transplantasyonlarda görülmüstür. Bu sekilde gelisen bir arterioskleroz geç tip greft kayiplarindaki en önemli sebeplerden biridir. Birçok olguda arteriel hasardan önce herhangi bir histolojik bulgu tespit edilmemistir.

32. ALLOGRAFT REJEKSIYONDAN KORUNMA VE TEDAVI: Immün sistemi tam olarak fonksiyonel bir aliciya aktarilan bir allograft eninde sonunda mutlaka rejeksiyonun bir sekli ile karsilasacaktir23,24. Rejeksiyondan korunmak ya da rejeksiyonu geciktirmek için gerek klinik çalismalarda, gerekse deneysel modellerde iki yöntem gelistirilmeye çalisilmistir: Greftin immünojenitesini azaltmak Alicinin immün sistemini baskilamak

33. Dokularin immünojenitesi Kemik iligi Deri Gastrointestinal kanal Langerhans adaciklari Kalp Böbrek Karaciger

34. Greftin immünojenitesini azaltmak: Insanlardaki transplantasyonlarda graft immünojenitesini azaltmak için takip edilen ana strateji, donör ve alici arasindaki alloantijenik farkliliklari minimalize edecek bir seçim uygulamaktir. HAR’dan korunmak için donör ve alicinin ABO kan grubu antijenlerinin daima uyumlu olmasina dikkat edilmektedir. MHC moleküllerinin allelik farkliliklarinin hem sinif-I ve hem de sinif-II lokuslari bakimindan mümkün oldugu kadar az olmasina ya da tamamen uygun olmasina dikkat edilmekte, bu amaçla donör ve alicinin HLA antijenlerini belirleyen test yöntemleri, moleküler düzeyde analiz yöntemleri ile gelistirilmektedir.

35. Greftin immünojenitesini azaltmak (2) Kan grubu ve HLA tiplemeleri yaninda mevcut bir immünizasyon varsa bunun tespiti de çok önemlidir. Bu amaçla hücresel immünizasyonun arastirilmasi için mikst lenfosit reaksiyonu (MLR) testi yapilmaktadir. Sivisal bir immünizasyon için ise dolasan antikorlarin varliginin arastirilmasi önemlidir. Lenfosit Cross Match (LCM) Panel reaktif Ab (PRA)

36. Alicinin immün sistemini baskilamak: Greft dokularina karsi reaktif antikorlarin varliklarini belirlemek ve plazmaferez gibi yöntemlerle bu antikorlari azaltmak. Transplantasyondan önce alloantijenler vererek allografta tolerans olusturmak: Immünosupressif tedavilerle T hücrelerini baskilamak veya lizise ugratmak:

37. IMMÜNOSUPRESYON Kortikosteroidler, Metabolik toksinler (azathioprine, cyclophosphamide v.b.), lenfoid dokularin irradiasyonu, spesifik immünosupressif ilaçlar (Cyclosporine, FK506 v.b.), T hücre yüzey moleküllerine spesifik antikorlar kullanilmaktadir.

40. Graft Versus Host Hastaligi (GVHD) Immünosupressif alicida yerlesme firsati bulan donör kaynakli lenfositlerin alici dokularina karsi reaksiyon vermesiyle ortaya çikar. Immünosupressif kisilere iatrojenik olarak verilmis immünopotent hücrelerle de ortaya çikabilir. (Kan transfüzyonu, solid organ transplantasyonlari v.b.) Allogenik kemik iligi transplantasyonunun önündeki en büyük engeldir.

41. GVHD Deri, Gastro-intestinal sistem, karaciger, akciger baslica hedef organlardir. Akut reaksiyonlar post-transplant 7-80 günlerde, Kronik formlar ise 3. Aydan sonra ortaya çikar. Solid organ transplantasyonlari sonrasinda olusan GVHD’da transplante organ self kabul edildiginden o organa karsi reaksiyon olusmaz. Ortaya çikan patolojilerin GVHD’na ait olup olmadigini destekleyecek en önemli bulgu periferik kanda kimerizm arastirarak elde edilebilir. Bunun yaninda daha invaziv bir yöntem olan Biyopsi de çok degerli bilgiler verebilir.

  • Login