第二十五章

1. 第二十五章 妊娠滋养细胞疾病 Gestational trophoblastic disease 山东大学第二医院 王华丽

2. 妊娠滋养细胞疾病 （gestational trophoblastic disease,GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌（简称绒癌）和少见的胎盘部位滋养细胞肿瘤,上皮样滋养细胞肿瘤。 • 妊娠滋养细胞肿瘤gestational trophoblastic tumor,GTT）系指GTD中除葡萄胎以外的全部病变

3. 第一节 葡萄胎 • 葡萄胎亦称水泡状胎块(hydatidiform mole)，是因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生, 间质高度水肿，形成大小不一的水泡，水泡间相连成串，形如葡萄而得名。 • 分为完全性和部分性两类，大多数为完全性葡萄胎。

4. 病因 • 葡萄胎的真正发病原因不明 • 流行病学：完全性葡萄胎与地域、种族、营养、妊娠年龄等因素有关。缺乏VitA、胡萝卜素及低动物脂肪饮食。部分性葡萄胎发病率低，与妊娠年龄和饮食无关，可能与口服避孕药、月经失调有关 • 染色体及基因研究：完全性葡萄胎—空卵受精学说，染色体核型为二倍体，染色体基因均为父系。部分性葡萄胎，核型一般为三倍体，常见的核型：69XXY或69XXX或69XYY，多余的一套染色体通常来自父方（一个正常单倍体卵子和两个单倍体精子受精，或由一个正常单倍体卵子和一个双倍体精子受精）。多余的父源性基因是造成滋养细胞增生的主要原因。

7. 病理（大体观） • 完全性葡萄胎： 葡萄样水泡大小不一，直径 自数毫米至3cm，水泡壁薄、 透亮、内含粘液性液体，水 泡间空隙充满血液及凝血块。 无胎儿及附属物。

9. 病理（大体观） • 部分性葡萄胎 部分绒毛水泡样，仍保留部分正常绒毛，伴有或不伴有胚胎及胎儿组织，胎儿多已死亡，极少见足月活胎，也常伴发于迟缓或多发畸形

11. 病理（镜下） • 完全性葡萄胎：①滋养细胞增生；②绒毛间质水肿；③间质内无胎源性血管。 滋养细胞增生是重要的病理特征。不少学者据此分级，以预测葡萄胎的预后。 • 部分性葡萄胎：部分绒毛水肿，形态不规则，滋养细胞轻度增生，间质内可见含有有核红细胞的胎源性血管。可见胚胎及胎膜结构。

12. 完全性和部分性葡萄胎形态学和核型比较

13. 病 理 • 卵巢黄素化囊肿：黄素化囊肿（luteinizing cyst）即卵泡膜黄素化囊肿(Thecalutein cyst)。由于滋养细胞显著增生，产生大量绒毛膜促性腺激素(HCG)，刺激卵巢卵泡内膜细胞，使之发生黄素化而形成囊肿，称为黄素化囊肿。

14. 临床表现 • 完全性葡萄胎患者往往具有以下典型症状 • 停经后阴道流血：是最常见的症状 • 子宫异常增大、变软 • 妊娠剧吐 • 子痫前期-子痫征象：多发生于子宫异常增大者，症状重 • 卵巢黄素化囊肿 • 甲状腺功能亢进征象：可能与HCG的类TSH样作用有关，T3、T4亦升高

15. 临床表现 • 部分性葡萄胎 症状多不典型，程度轻于完全性葡萄胎，通常需刮宫后经组织或遗传学确诊。

16. 诊 断 • 根据停经后不规则阴道流血，子宫异常增大、变软，子宫5个月妊娠大小时尚摸不到胎体，听不到胎心、无胎动，应疑诊为葡萄胎。妊娠剧吐、孕28周前的子痫前期、双侧卵巢囊肿及甲亢征象，均支持诊断。若在阴道排出物中查见水泡状组织，葡萄胎的诊断基本可以肯定。 • 绒毛膜促性腺激素（HCG)测定 • 超声检查 • （1）彩色超声检查 • （2）超声多普勒探测胎心 正常妊娠7周后可听到胎心音

17. 正常胎儿超声影像

19. 黄素囊肿

20. 鉴别诊断 • 流产 • 双胎妊娠 • 羊水过多

21. 自然转归 • 完全性葡萄胎有局部浸润和远处转移的危险 • 葡萄胎恶变高危因素： β- HCG>100 000U/L； 子宫体明显大于相应孕周； 卵巢黄素化囊肿直径>6cm； 年龄>40岁； 重复葡萄胎

22. 持续性滋养细胞疾病 • 葡萄胎清理宫腔后HCG的消退规律对预测预后极重要，清宫术后HCG稳定下降。 平均在清宫后9周β-HCG降至正常水平，最长不超过14周。葡萄胎完全排空后12周，HCG仍持续阳性，称为持续性滋养细胞疾病(Persistent trophoblastic disease)或持续性滋养细胞肿瘤（persistent trophoblastic tumor)。

23. 处 理 • 清除宫腔内容物(evacuation) 一般采用吸刮术。使用负压吸引在输液、配血准备下，充分扩张子宫颈管。尽量一次刮尽，可于一周后行第二次刮宫。刮出物送病理检查。 • 子宫切除术(hysterectomy)：有高危因素，年龄>40岁，无生育要求者。但不能预防子宫外转移，不作为常规治疗方法。 • 黄素化囊肿的处理(treatment of theca-lutein cyst)：在葡萄胎排出后2-4月可自行消退，不需处理，发生急性扭转时则行囊肿穿刺，如扭转时间长出现坏死行患侧附件切除。

24. 处 理 • 预防性化疗(prophylactic chemotherapy)： • 目前尚有争议 • 对具有高危因素和随访有困难的完全性葡萄胎患者，在清宫术后可给予预防性化疗 • 常选用MTX、5-FU、放线菌素-D单一药物化疗1疗程。 • 部分性葡萄胎不作预防性化疗

25. 随访 • 葡萄胎清除后每周一次作HCG定量测定，直到降低至正常水平。随后3个月内仍每周复查一次，此后3个月每半月一次，然后每月一次持续半年，第2年起改为每半年一次，共随访2年。 • 随访内容除每次必须监测HCG外，应注意有无异常阴道流血、咳嗽，咯血及其他转移灶症状，并作妇科检查，盆腔超声及胸片检查。

26. 第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT)。

27. 侵蚀性葡萄胎(invasive mole) 指葡萄胎组织侵入子宫肌层引起组织破坏，或并发子宫外转移。侵蚀性葡萄胎继发于葡萄胎，多数在葡萄胎清宫后6个月内发生。具有恶性肿瘤行为，但恶性程度不高，预后较好。

28. 绒毛膜癌（choriocarcinoma） • 绒毛膜癌为一种高度恶性肿瘤，早期就可通过血运转移至全身。破坏组织及器官，引起出血坏死。最常见的转移部位依次为肺、阴道、脑及肝。绒癌50% 继发于葡萄胎（多在胎块清除后1年以上）。发生于流产或足月分娩后各占25%。少数发生于异位妊娠后。

29. 胎盘部位滋养细胞肿瘤 • 胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor ,PSTT）是指来源于胎盘种植部位的一种特殊类型的滋养细胞肿瘤，来源于种植部位中间型滋养细胞。临床少见。多数不发生转移，预后良好。有10%-15%的病例高度恶性，伴广泛转移，预后不良。

30. 上皮样滋养细胞肿瘤 • 上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor ,ETT）是一种独特而罕见的妊娠滋养细胞肿瘤。肿瘤来源于绒毛膜型中间型滋养细胞。 • 较绒癌侵袭力低，更接近PSTT的生物学行为。

31. 病理 侵蚀性葡萄胎 *葡萄胎组织侵入子宫肌层或其他组织。 *巨检可见子宫肌壁内有水泡状组织或血块。病 灶接近子宫浆膜层，子宫表面紫蓝色结节。 *镜检：子宫肌层内查见绒毛结构，滋养细胞增生、分化不良伴出血坏死。

32. 侵蚀性葡萄胎(invasive mole)

33. 绒毛膜癌（choriocarcinoma） • 多数原发于子宫，肿瘤位于子宫肌层内，也可突向宫腔或穿破浆膜。病灶单个或多个，与周围组织界限清楚，质地软而脆，呈海绵状，暗红色，伴出血坏死。 • 镜检：在出血的背景上有片状交替排列的滋养细胞。滋养细胞高度增生，并广泛侵入子宫肌层和破坏血管，造成出血坏死，但不形成绒毛或水泡状结构。据此可与侵蚀性葡萄胎鉴别。

35. 胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT） • 子宫可呈局限性增大，肌层内有大小不一的结节，病灶也可突向宫腔或浆膜层，肿瘤切面呈黄褐色或黄色，呈实质性，有时见局限性出血坏死。 • 镜检：肿瘤由中间型滋养细胞组成，无绒毛结构。肿瘤细胞呈圆形、多角形或梭形，胞质丰富。肿瘤细胞呈索状或片状侵入子宫肌纤维之间，使平滑肌呈束状分开，仅有灶性出血坏死。单个核中间型滋养细胞穿过并代替动脉壁，血管壁出现纤维素样坏死。肿瘤细胞分泌HPL和低水平的HCG.HPL是其敏感的肿瘤标志物。肿瘤生物学行为可为良性、潜在恶性和恶性。

36. PSTT

37. 上皮样滋养细胞肿瘤（ETT) • 表现为孤立的出血性、实性或囊性病灶。位于宫底或子宫下部或子宫内。 • 镜检：肿瘤由形态相对一致的、成巢和实性片状的绒毛膜型中间型滋养细胞组成。典型病变为滋养细胞岛由广泛坏死包绕，并有透明变性基质，形成特征性地图样形态。

38. 临床分期 高危因素：HCG>=1x105IU/ml;病程>=6月

39. 预后因素评分表

40. 诊断 • 1.病史 葡萄胎清宫后或流产、分娩、异位妊娠后出现阴道流血、转移灶及其相应症状及体征，考虑此病可能。继发于葡萄胎1年以上发病者一般为绒癌，半年以内发病者多为侵蚀性葡萄胎。间隔时间越长，绒癌可能性越大。继发于流产、分娩、异位妊娠者为绒癌。 • 2.临床表现 • 3.辅助检查

41. 临床表现 • 无转移性妊娠滋养细胞肿瘤 • 转移性妊娠滋养细胞肿瘤 • PSTT • ETT

42. 无转移性妊娠滋养细胞肿瘤 大多数为继发于葡萄胎后的侵蚀性葡萄胎或绒癌，仅少数为继发于流产、早产或足月产后的绒癌。 • 阴道流血 葡萄胎清宫、流产或分娩后，不规则的阴道流血 • 子宫复旧不全或不均匀增大 • 卵巢黄素化囊肿 • 腹痛 一般无腹痛，如病灶穿破子宫浆膜层、子宫病灶坏死继发感染、黄素化囊肿发生扭转或破裂 • 假孕症状

43. 转移性妊娠滋养细胞肿瘤 大多数为绒癌，尤其是继发于非葡萄胎妊娠后的绒癌。主要经血行播散。最常见的转移部位是肺，其次是阴道、盆腔、肝和脑。由于滋养细胞的生长特点之一是侵蚀血管，所以各转移灶表现的共同特点是局部出血。 可同时出现原发灶和转移灶症状，也有患者原发灶消失，仅表现为转移灶症状。

44. 转移灶表现 • 肺转移 胸痛、咳嗽、咯血及呼吸困难 • 阴道转移 转移灶位于阴道前壁，呈紫蓝色结节，破溃时引起不规则阴道流血 • 肝转移 不良预后因素 上腹部或肝区疼痛 • 脑转移 预后凶险，为死亡的主要原因 • 其他转移 脾、肾、膀胱、消化道、骨

45. PSTT • 多见于生育年龄妇女，继发于足月产、流产和葡萄胎后，或与妊娠同时存在。 • 表现为停经后不规则阴道流血或月经过多，子宫呈均匀或不规则增大。 • 少数病例发生子宫外转移 • 多数预后良好，少数易转移，预后不良。

46. ETT • 多见于生育年龄的妇女 • 多伴有流产、足月妊娠、葡萄胎及绒癌病史。 • 常有阴道不规则流血，部分患者伴有下腹部疼痛，少数病例以转移表现为首发症状。

47. 辅助检查 • 血β-HCG测定 PSTT或ETT患者血HCG测定多为阴性或仅轻度升高 • 超声检查 局限性或弥漫性肌层改变，内部不规则低回声或无回声区。彩超示低阻力型血流信号。 • 胸部X线检查 肺转移典型表现为棉球状或团块状阴影。 • CT和MRI CT对诊断肺部较小病灶和脑、肝等部位的转移灶有较高的价值。MRI用于脑和盆腔转移灶的诊断。

48. 组织学诊断 • 妊娠滋养细胞肿瘤的确诊依靠组织学检查，可通过刮宫标本进行组织学诊断，但确切诊断需要根据手术切除的子宫标本。 • 在子宫肌层内或转移灶中查见绒毛或退化的绒毛阴影，诊断侵蚀性葡萄胎 • 仅见成片的滋养细胞浸润及出血坏死而未见绒毛结构，为绒癌。 • PSTT和ETT组织学均为中间型滋养细胞。但ETT细胞比PSTT细胞小，而比细胞滋养层细胞大。PSTT和大部分ETTHPL免疫组化阳性，ETT上皮细胞性标志免疫组化阳性。

49. 鉴别诊断表 25-4 侵蚀性葡萄胎、绒癌与其他疾病的鉴别

50. 处 理 • 侵蚀性葡萄胎和绒癌治疗原则以化疗为主，手术和放疗为辅。