TRATTAMENTO ACUTO E DI MANTENIMENTO NELL’ADHD

1. TRATTAMENTO ACUTO E DI MANTENIMENTO NELL’ADHD Prof. Giuseppe A. Chiarenza, Dr. Luciano Montaldi UONPIA, Azienda Ospedaliera “G. Salvini”, Ospedale di Rho, Milano – Centro di Riferimento Regionale per l’ADHD 20 marzo 2009 Roma

2. PERCHE’ TRATTAREI SOGGETTI CON ADHD?

3. ADHD PERSISTE IN ADOLESCENZA Evidenza della persistenza dei sintomi ADHD in adolescenza ed età adulta: studi longitudinali di follow-up

4. RISCHI SENZA TERAPIA • Maggiore Rischio di Disturbi Psichiatrici (Barkley): • Disturbo della Condotta (+26% per auto rapporto)*^ • Depressione (27%) ^ (non trovato in altri studi) • Disturbi di Uso/Abuso di Sostanza (10-24%)^ • - Maggiore Uso di Alcool, Tabacco, Marijuana….. • Disturbi della Personalità: • Antisociale 1-21% *^ Aggr. Passiva (18%) * • Istrionico (12%)^ Borderline (14%) * • * = il rischio è maggiore se il bambino presenta rilevanti problemi di condotta • ^ = il rischio è maggiore in presenza di CD (disturbo condotta) in età adulta

5. RISCHI SENZA TERAPIA • 2. Maggiore Rischio nella guida (Barkley): • Guida senza patente • Guida meno sicura ed efficiente • Maggiori sospensioni o revoche della patente (2.2 vs 0.7) • Rischio 2+ di incidenti (con feriti 60% vs 17%) • Rischio 3+ di multe soprattutto per eccesso di velocità) ADHD CON ASSOCIATO ODD O CD HA UN RISCHIO MAGGIORE

6. RISCHI SENZA TERAPIA • 3. Rischi Sessuali-Riproduttivi (Barkley, studio Milwaukee): • Inizio attività sessuale prima dei controlli (15 vs 16 anni) • Maggior numero di partner sessuali (18.6 vs. 6.5) • Meno tempo trascorso con ciascun partner • Minore utilizzo di metodi contraccettivi • Maggiore rischio di gravidanza Adolescenziale (38% vs 4%) • Il 54% non ha la custodia dei bambini

7. RISCHI SENZA TERAPIA • 3. Rischi accademici e lavorativi (Barkley, studio Milwaukee, Biederman 1993, Seidman 1998): • Nonostante analoghi QI o livello educativo, si evidenzia: • Maggior numero di problemi scolastici (sospensioni, espulsioni, minore scolarizzazione, minor passaggio all’università con minor numero di laureati, maggiori bocciature) • Maggior numero di problemi lavorativi (lavori meno specializzati, maggior numero di licenziamenti, minor rendimento, stato sociale inferiore)

8. RISCHI SENZA TERAPIA Attività Antisociali Paragone tra ADHD e controlli (Milwaukee) *=NS

9. TERAPIA Le linee guida della terapia dell’ADHD, (SINPIA 2002, AACAP 2002) suggeriscono un approccio multimodale che combina interventi psicosociali con terapie mediche. • Interventi psico-educativi • Terapia individuale o di gruppo, di tipo cognitivo comportamentale • Parent training • Essi hanno come obbiettivo di modificare l’ambiente fisico e sociale del bambino al fine di modificarne il comportamento. • Terapie farmacologiche • Psicostimolanti (metilfenidato, amfetamine) • SNRI (inibitori selettivi del reuptake di noradrenalina: atomoxetina) • Antidepressivi (desimipramina, nortriptilina) • Altri farmaci (clonidina, guanfacina, bupropione)

10. Perché Trattare con Farmaci ? • Gli stimolanti e l’atomoxetina sono i trattamenti più efficaci disponibili per l’ADHD e con la base di evidenza più grande • La loro sicurezza è molto ben consolidata • Determinano miglioramenti nel 70-90% dei casi clinici, normalizzandone il 50-60% • Sono facili da somministrare, richiedendo uno sforzo minimo rispetto ad altri trattamenti non-medici, specialmente i sistemi ad unica somministrazione giornaliera • Si possono utilizzare per molti anni anche nell'età adulta

11. Perché Utilizzare il Trattamento Psicosociale? • II trattamento combinato spesso risulta più efficace di quello a modalità singola • Prepara meglio i genitori e gli insegnanti a gestire il bambino ADHD in caso di sospensione dei farmaci o quando esistono problemi di comportamento non-ADHD • Possono essere trattate le comorbidità, dove l'effetto dei farmaci da soli potrebbe essere poco o nullo • Permette di utilizzare dosi più basse di farmaci raggiungendo la stessa efficacia raggiungibile soltanto con un regime più alto di farmaci utilizzati da soli. • Aumenta l'accettabilità del trattamento tra genitori-insegnanti

12. COME INIZIARE UN TRATTAMENTO ACUTO DELL’ADHD

13. INVENTARIO IN 10 PUNTI PRIMA DI INIZIARE UNA FARMACOTERAPIA • La diagnosi di AHD è accurata? • Il paziente presenta comorbidità? • Storia clinica positiva per tic semplici o Tourette? • Storia clinica positiva per problemi cardiovascolari? • Storia familiare positiva per morte improvvisa, ictus prima dei 40 anni, ipertensione maligna • Abuso domiciliare di sostanze?

14. INVENTARIO IN 10 PUNTI PRIMA DI INIZIARE UNA FARMACOTERAPIA (continua) • Esame Obiettivo Generale e neurologico normale? • Rilievo di peso, altezza, FC e PA? • Quali sono gli obiettivi specifici del trattamento? • La gravità dell’ADHD è moderata o grave?

15. TRATTAMENTO

16. STIMOLANTI: metilfenidato • Dose prova (0.3-0.5 mg/kg) • Normalmente 10-50 mg/die (0.5-1 mg/kg) • Dose media giornaliera 35 mg • Massima dose giornaliera 60 mg • Normalmente 2-3 dosi/die: dose pomeridiana entro le 17 • In pochi casi è sufficiente 1 dose/die • Necessaria titolazione graduale e personalizzata • Breve durata d’azione con ampia elasticità di utilizzo • Possibile utilizzo di formulazioni long-acting (non disponibili in Italia)

17. STIMOLANTI long acting (Ritalin LA, Concerta) • Vantaggio di un’unica dose giornaliera • Durata degli effetti 7–12 ore • Rilascio bifasico nel tempo • Efficacia paragonabile a quella dei farmaci a breve azione somministrati in dosi multiple • Inizio dell’effetto clinico simile a quello degli stimoli a breve durata d’azione

18. STIMOLANTI • Tasso di risposta (%) 75-90 • Metilfenidato 75 • Amfetamina 70 Tasso di normalizzazione (%)50-60 • Miglioramento dei sintomi (%) • Scale comportamentale 30-50 • Effect size • Comportamento 0.9 alto • Attenzione 0.7 medio • test IQ/Prestazioni 0.3 basso

19. Methylphenidate Patch

20. Methylphenidate Patch Dose delivered over 9 hours 20 mg 10 mg 15 mg 30 mg 1.1 mg/hr × 9 hrs 1.6 mg/hr × 9 hrs 2.2 mg/hr × 9 hrs 3.3 mg/hr × 9 hrs Delivery rate

21. STIMOLANTI: effetti collaterali • <5% interrompe per via di eventi sfavorevoli • Tutti risultano proporzionati al dosaggio • Insonnia e Inappetenza (50%+); Mal di Testa e Mal di Stomaco (20-40%); Sensibilità, Propensione al Pianto (<10%); Abitudini Nervose e Manierismi (<10%); Tic nervosi (<3%) e Sindrome di Tourette (Raro); Lieve calo ponderale (media da 0.5 a 2 kg; transitorio); Aumento FC e PA • NO: assuefazione, convulsioni, comportamento aggressivo…..

22. Methylphenidate and information processing in children with ADHD LMJ De Sonneville, Ch Njiokiktjien & H BosJ Clin Exp Neuropsychol 1994, 16: 877-97 N = 100 boys 8 - 11 years Clinical responders 30 Clinical non-responders 35 Controls 35 Double blind randomized placebo-controlled cross-over trial methylphenidate (ritalin) 0.3-0.6 mg/kg/die, 4 weeks treatment

23. Methylphenidate and information processing in children with ADHD placebo MPH

24. Methylphenidate and information processing in children with ADHD

27. Methylphenidate and information processing in children with ADHD

28. Methylphenidate and information processing in children with ADHD Discriminant Analysis: ANT Memory Search Task (Search rate, Search efficiency), Sustained Attention Task (Impulsivity), Focused Attention Task 92% correct group classification PREDICTED non-responders responders ACTUAL non-responders responders

29. PRESCHOOL ADHD TREATMENT STUDY (PATS) Come trattare i bambini con ADHD in età prescolare • L’effect size del MPH in bambini prescolari con sintomi gravi e pervasivi dell’ADHD varia da scarso a moderato. • E’ consigliabile l’uso del MPH in bambini che hanno un alto punteggio degli indici ADHD in due contesti. • Iniziare con la dose più bassa possibile di MPH. • Avvertire i genitori che i bambini prescolari sono più suscettibili a eventi avversi, soprattutto irritabilità e aumento dei capricci. • Utilizzare il Parent Training se i bambini non tollerano il MPH.

31. Fig 1. Assigned (randomized) treatment groups: SNAP-ADHD ratings and change scores MTACooperative Group, Pediatrics 2004;113:762-769 Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics

33. ATOMOXETINA • La sua efficacia è uguale a quella del metilfenidato (benché l’effect-size (dimensioni d'efficacia) possono essere minori 0.6-0.8 contro 0.7-1.0) • Il tasso di risposta positiva è 75% • Può essere somministrato una volta al giorno (la mattina o diviso tra la mattina e il pomeriggio) • Dosaggio iniziale: 0.5 mg/kg, fino a 1.4 mg/kg (talora 1.8) • Si raggiunge il dosaggio terapeutico tra 1.0 e 1.4 mg/kg • Il dosaggio per gli adulti è di 60-160 mg al giorno

34. Adverse Events: Acute Studies (Incidence at least 5% or Significantly More in Atomoxetine) N=Patients who took at least one dose of study drug a Treatment difference, Fisher’s exact test.

35. Serious Idiosyncratic Hepatic events -Atomoxetine No preclinical evidence of liver injury. Clinical trials involved >6000 patients: no evidence of liver injury due to ATX Two casesof severe liver injury in 2004 (one even after rechallenge). The 30 month updated cumulative reviewof spontaneous reporting data for Atomoxetine: • confirms that atomoxetine is associated with liver injury • confirms the very rare, idiosyncratic nature of the liver injury • no obvious trend in time to onset or dose • potentially severe nature of the events. Possible hepatic toxicityby stimulants No difference in hepatic enzymes between placebo- and ATX- treated patients

36. Uncommon adverse effects of AtomoxetineSeizures • At least 4 of the 200 events had no obvious cause other than Atomoxetine: it is not clear whether the drug can cause seizures. • Based on a comprehensive review of clinical trial data, spontaneous adverse event data, and a U.S. health claims database analysis, the evidence does not support an association between use of atomoxetine and an increased risk of seizures in children, adolescents, or adults with ADHD. • The EU Guidelinerecommend caution (for both Stimulants and Atomoxetine): • enquire about seizures before prescribing, • monitor seizure frequency in those with epilepsy, • be alert to the possibility of seizures appearing for the first time.

37. Uncommon adverse effects of AtomoxetineSuicidal ideation Clinical trials Suicidal ideation appears rarely in placebo-clinical trial (0.44% [6 out of 1357]), but it is significantly more frequent than those given placebo (0% [0 out of 851]). Spontaneous reporting data • More than 400 reports of suicidal behavior • Underlying illness or concomitant medication in the majority of reports • Similar data for stimulants are currently lacking: stimulants can potentially cause worsening of underlying depression and suicide attempt.

38. ATOMOXETINA • La sua efficacia è uguale a quella del metilfenidato (benché l’effect-sizes (dimensioni d'efficacia) possono essere minori 0.6-0.8 contro 0.7-1.0) • Il tasso di risposta positiva è 75% • Può essere somministrato una volta al giorno (la mattina o diviso tra la mattina e il pomeriggio) • Dosaggio iniziale: 0.5 mg/kg, fino a 1.4 mg/kg (talora 1.8) • Si raggiunge il dosaggio terapeutico tra 1.0 e 1.4 mg/kg • Il dosaggio per gli adulti è di 60-160 mg al giorno

39. Atomoxetina: Efficacia nei 6 studi registrativi in acuto ADHD RS Total Score Improvement Study I Study II Study III Study IV Study V Study VI Spencer TJ, et al. J Clin Psychiatry 2002;63:1140-1147; Michelson D, et al. Pediatrics 2001;108:e83; Michelson D, et al. Am J Psychiatry 2002;159:1896-1901; Weiss M, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005;44:647-655; Kelsey D, et al. Pediatrics 2004;114:e1-e8.

40. ADHD RS Total Score Improvement P=.427 *P=.015 P=.658 P=.155 Study Summary of Pediatric Comparator Studies:ADHD Symptom Reduction Study I Kratochvil CJ, et al. Atomoxetine and methylphenidate treatment in children with ADHD: a prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad Child Adoles Psychiatry. 2002;41:776-84. Study II Sangal RB, et al. Effects of atomoxetine and methylphenidate on sleep in children with ADHD. Sleep. 2006;29(12):1573-1585. Study III Wang Y, et al. Atomoxetine versus methylphenidate in pediatric outpatients with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, double-blind comparison trial. Aust N Z J Psychiatry. 2007;41(3):222-230. Study IV Michelson D. Results from a double-blind study of atomoxetine, OROS methylphenidate, and placebo. Paper presented at the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, October 21, 2004, Washington, DC. (Scientific Proceedings of the 51st Annual Meeting of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2004:49.

41. Long-term Maintenance of Effect Period III Double-blind Relapse Prevention Period I Screening & Evaluation Period II Acute Treatment ATX (n = 81) ATX (n = 292) ATX (n = 604) PBO (n = 82) PBO (n = 124) 1 Week 10 Weeks 2 Weeks 58 Weeks Michelson D, et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):896-904. Buitelaar JK, et al, Eur Child Adolesc Psychiatry. 2004;13(4):249-257.

42. Relapse During 9 Months of Double-Blind Treatment Michelson D, et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):896-904.

43. EFFETTO DELL’ATOMOXETINA SULL’ATTENZIONE IL CAMPIONE N° 61 soggetti ADHD Età compresa tra i 7 e i 16 anni (età media 11.85) Valutazione della sintomatologia e dell’attenzione all’inizio (V1) e dopo 3 mesi (V10) di terapia Periodo di reclutamento: 16 mesi

44. Variazione del PROFILO DI DISATTENZIONE Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1 % SOGGETTI Invariato Peggioramento: 18 % Miglioramento: 74 % RANGE VARIAZIONE Z-SCORE

45. Variazione del PROFILO DIIPERATTIVITA’ / IMPULSIVITA’ Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1 % SOGGETTI Invariato Peggioramento: 12 % Miglioramento: 86 % RANGE VARIAZIONE Z-SCORE

46. Variazione del PROFILO COMBINATO Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1 % SOGGETTI Invariato Peggioramento: 10 % Miglioramento: 84 % RANGE VARIAZIONE Z-SCORE

47. ATTENZIONE SOSTENUTA Tempi di reazione Accuratezza

48. ATTENZIONE FOCALIZZATA Tempi di reazione Accuratezza

49. PREDITTIVITA’ DELL’EEG QUANTIFICATO • L’EEG quantificato prima del trattamento ha mostrato una sensibilità del 92,9% e una specificità dell’90.8% nel distinguere i soggetti ADHD da quelli sani. • Utilizzando funzioni discriminanti, i responders erano correttamente identificati l’81% delle volte e i non-responders l’83%. • I soggetti responders al metilfenidato presentavano una deviazione evolutiva all’EEG quantificato, mentre i non-responders presentavano caratteristiche EEG di ritardo maturativo.

50. qEEG Chabot et al.2001(N=380 ADHD)